Пост-гострий синдром COVID‑19 і захворювання нирок: що ми знаємо?

Ураження нирок у гострій фазі COVID‑19

Високі показникигостре ураження нирок(AKI), підвищенийрівні креатиніну в сироватці крові, аномалії електролітів і підвищення рівня сечовини в сироватці крові повідомлялося про гостру фазу COVID-19, навіть незважаючи на те, що ураження нирок не є найпоширенішою причиною смертності чи захворюваності у пацієнтів з COVID- 19 [28–30 ]. Частота ГПН коливається від 5 до 43% серед інфікованих пацієнтів через різні патофізіологічні механізми, включаючи гостре пошкодження канальців, пошкодження ендотелію, тромботичну мікроангіопатію, преренальну азотемію, гіпоксичне пошкодження та колапсну гломерулопатію (рис. 2а) [6, 30]. Нещодавній мета-аналіз, який включав 30 839 пацієнтів, оцінив поширеність ГПН у 28% з них і потребу в діалізі у 9% госпіталізованих пацієнтів; однак частота як ГПН, так і потреби в діалізі були значно вищими у пацієнтів, які потрапили до відділень інтенсивної терапії (рис. 2b) [31]. Крім того, частота ГПН і потреба в діалізі були набагато вищими під час COVID-19 порівняно з респіраторними інфекціями грипу, як продемонстрували масштабні порівняльні дослідження [32, 33]. Було запропоновано багато механізмів ураження нирок у гострій фазі COVID-19: системні фактори, включаючи гемодинамічну нестабільність у відповідь на сепсис або поліорганну недостатність (найчастіше зустрічається при так званому преренальному ГПН), цитокіни -опосередковане пошкодження та пряме вірусне вторгнення, як описано в попередньому розділі. Основні причини преренального ГПН у гострій фазі COVID-19 включають артеріальну гіпотензію, поліорганну недостатність, погану ниркову перфузію внаслідок впливу неінвазивної або інвазивної механічної вентиляції, рабдоміоліз, гіповолемію внаслідок поганого перорального споживання або збільшення втрат через різні механізми, включаючи невідчутне потовиділення або блювоту [34, 35].

Рис. 2 Ураження нирок при COVID-19: клінічні ознаки під час гострої фази COVID-19; б) ураження нирок як під час гострої, так і після гострої фази COVID-19; в. Патофізіологічні механізми ураження нирок у постгострому періоді COVID-19

НАТУРАЛЬНА РОСЛИНА ДЛЯГОСТРЕ ПОРАЖЕННЯ НИРОК

Високий рівень протеїнурії та втрати електролітів через пошкодження проксимальних канальців було показано в бельгійському дослідженні, проведеному на 49 госпіталізованих пацієнтах [36]. Деякі дослідження показали протеїнурію [36, 37]. У більшості випадків рівень протеїну був низьким, тоді як випадки алопатії клубочків, що спадають, демонстрували важку протеїнурію. Крім того, було встановлено, що ступінь протеїнурії пов’язаний із тяжкістю COVID-19 у дослідженні, проведеному за участю 45 суб’єктів [38]. Дослідження, що аналізують наявність гематурії, обмежені: гематурія була присутня у 26,7% із 701 суб’єкта, включеного до дослідження [39]. Як гематурія, так і протеїнурія позитивно корелювали зі смертями в лікарнях у пацієнтів з COVID-19 [39]. На додаток до ГПН або гострого хронічного захворювання нирок, що діє через різні механізми, пацієнти з поганою початковою функцією нирок, як показано низькою оцінюваною швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR) або підвищеним рівнем креатиніну сироватки або азоту сечовини крові, мали поганий прогноз щодо госпіталізації та смертності під час COVID-19 [30, 39, 40]. Таким чином, погана функція нирок є поганим прогностичним фактором на додаток до ускладнення COVID-19 (рис. 2).

Ураження нирок у постгострому періоді COVID‑19

ГПН і потреба в замісній нирковій терапії (ЗНТ) були відносно поширеними ознаками тяжкого перебігу COVID{{0}}, особливо у пацієнтів, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії, з частотою до 25%; крім того, обидва були важливими предикторами виживання [41, 42]. Приблизно 28% госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 також страждали від ГПН, і 9% з них потребували КРТ [31]. Тим не менш, кількість досліджень, які вивчають функцію нирок під час постгострого періоду COVID-19, обмежена за кількістю та тривалістю спостереження. Дослідження, проведене за участю 56 пацієнтів на гемодіалізі, інфікованих SARS-CoV-2 із періодом спостереження тривалістю 12 місяців, продемонструвало вищий рівень смертності порівняно зі 154 пацієнтами на гемодіалізі без COVID-19 (коефіцієнт ризику 3,0, P<0.01), with 30% of mortality occurring during the initial hospitalization [43]. Another important finding of that study was the rapid decline in anti-SARS-CoV-2 IgG levels in the hemodialysis patients at the 12-month follow-up [43]. A Chinese study showed that 35% of the 1733 subjects recovering from COVID-19 and with a baseline eGFR>90 мл/хв/1,73 м2 спостерігалося статистично значуще зниження eGFR під час шестимісячного спостереження, включаючи 13%, у яких не було жодних ознак ГПН протягом початкового періоду госпіталізації [44]. Подібні результати були отримані в дослідженні, проведеному за участю ветеранів США, у якому ризик зниження функції нирок та інфекцій сечовивідних шляхів корелював із тяжкістю початкової інфекції COVID-19 [45]. Більшість пацієнтів продемонстрували різний ступінь відновлення функції нирок і зниження потреби в КРТ у дослідженні, проведеному за участю 74 госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 із ГПН, які потребували КРТ під час постгострого COVID-19 (середній період спостереження 151 день) [46]. Подібні висновки були отримані в багатьох інших ретроспективних когортах або обсерваційних дослідженнях, у яких лише наявність ХХН на початковому етапі виявилася фактором ризику для підвищення частоти потреб у КРТ [47, 48]. Крім того, у тих, хто пережив COVID протягом 30-денних днів-19, спостерігалися вищі показники ГПН, значне зниження ШКФ, серйозні побічні реакції з боку нирок і термінальна стадія захворювання нирок порівняно з неінфікованою контрольною групою у дослідженні, яке включало 89 216 інфікованих пацієнтів і 1 637 457 контрольних пацієнтів [49].

Пацієнти з пересадженою ниркою — це популяція, яка є дуже вразливою до COVID-19 через використання імуносупресивних препаратів, низький рівень і скорочену стійкість титрів антитіл після вакцинації чи активної інфекції, прокоагулянтний стан, спричинений статусом ХХН і ліками , і більша потреба в госпіталізації та медичній допомозі. Пацієнти після трансплантації нирки більш схильні до розвитку ознак ураження нирки протягом початкового періоду госпіталізації, на додаток до вищих показників захворюваності та смертності порівняно із загальною популяцією [50]. Крім того, у майже 90% пацієнтів із трансплантацією нирки, які перенесли COVID-19, розвинулися загальні симптоми постгострого синдрому COVID-19, такі як втома, нездужання та біль у суглобах. Найпоширеніші лабораторні результати включали вкорочений частковий активований тромбопластиновий час і підвищені рівні фібриногену та D-димеру, що відповідає стану прокоагулянту [51]. Рівень симптомів і лабораторних відхилень, пов’язаних із постгострим синдромом COVID-19, був статистично значно вищим у пацієнтів із трансплантацією нирки [51, 52]. Незважаючи на такі висновки, у відносно широкомасштабних дослідженнях протягом постгострого періоду COVID-19 повідомлялося про високі показники виживання трансплантата [53]. Однак одними з основних обмежень цих досліджень були короткий період спостереження, відсутність гістопатологічних змін, підтверджених біопсією, і відсутність чіткого причинно-наслідкового зв’язку. Крім того, немає єдиної думки щодо терапевтичних альтернатив для пацієнтів із ураженням нирок у постгострий період, незважаючи на наявність певних рекомендацій щодо інших систем органів, таких як серцево-судинна, дихальна та нервово-психічна.

Патофізіологічні механізми ураження нирок у період COVID‑19

COVID{0}} може впливати на нирки кількома способами, і вплив цих факторів може змінюватися з часом. Багато прямих і непрямих ефектів SARS-CoV-2 можуть зберігатися під час одужання після виписки з лікарні та можуть призвести до повторних епізодів сепсису, рецидиву ГПН і підвищеного ризику ХХН. Крім того, зв’язок між COVID-19 і ХХН, ймовірно, буде двостороннім. Легка ХХН може підвищити ризик COVID-19 та пов’язаного з ним ГПН, тоді як підвищена тяжкість ГПН може бути пов’язана зі стійкою дисфункцією нирок, затримкою одужання та/або потребою в тривалому діалізі.

Різні патофізіологічні механізми, включаючи пошкодження канальців, пошкодження ендотелію, медіатори запалення, активацію комплементу, мікро- або макросудинне пошкодження та пошкодження подоцитів, були запропоновані для пояснення ниркових особливостей, про які повідомлялося в період після гострого COVID-19 (рис. 2c).

Трубна травма

На додаток до потенційної прямої вірусної токсичності, місцеві дитячі процеси, включаючи вивільнення цитокінів і активацію комплементу, медикаментозне ушкодження канальців, рабдоміоліз, гіповолемія, спричинена втратою рідини через лихоманку або діарею, гіпотензія або септичний шок, прокоагулянтний статус і активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи є потенційними факторами пошкодження канальців (рис. 2c) [6, 54, 55]. Ця гіпотеза була підтверджена численними дослідженнями аутопсії, які виявили високу частоту гострого тубулярного некрозу; одне дослідження біопсії, проведене на 240 суб’єктах, продемонструвало нефропатію міоглобінової пов’язки у 3,3% пацієнтів [52]; крім того, було зареєстровано два випадки підтвердженої біопсією оксалатної нефропатії, пов’язаної з вітаміном С [56]. Відсутність тривалих періодів спостереження, залежність від одного параметра, здебільшого креатиніну сироватки для оцінки функції нирок, відсутність аналізу сечі та відносно невелика досліджувана популяція є основними обмеженнями цих досліджень. Тим не менш, ми не можемо недооцінювати можливість невирішеного ушкодження канальців, яке не відображається в клінічних або лабораторних характеристиках.

Ендотеліальна активація та мікросудинне пошкодження

Підвищення рівня лактатдегідрогенази, подовження протромбінового та часткового тромбопластинового часу, тромбоцитопенія та виникнення тромбозу глибоких вен або легеневої емболії, які зазвичай зустрічаються під час COVID-19, є ознаками прокоагулянтного стану та/або дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) (рис. 2в) [57]. Вважається, що активація тромбоцитів є основним механізмом ДВЗ-синдрому при COVID-19, оскільки SARS-CoV-2 може зв’язуватися з тромбоцитами через рецептори ACE2 і активувати певні сигнальні шляхи [58]. Крім того, активація шляхів запалення та комплементу через вивільнення молекул, пов’язаних із збудником (PAMP) і молекулярних структур, пов’язаних з пошкодженням (DAMP), може призвести до вивільнення прокоагулянтів і тканинних факторів, залучених у зовнішній шлях згортання крові. [59]. Недавні дослідження продемонстрували роль надмірного утворення позаклітинних пасток нейтрофілів у явищі, яке називають імунотромбозом у важких випадках COVID-19 [60]. Крім того, ознаки тромботичної мікроангіопатії були продемонстровані у 3,3% із 240 пацієнтів [52]. Докази щодо біотичних ускладнень включають рідкісні випадки тромбозу ниркової артерії або ниркової вени, що призводить до інфаркту нирки [61].

Пошкодження подоцитів

Колапсуюча гломерулопатія є захворюванням клубочків, про яке найчастіше повідомляють у пацієнтів із COVID-19: воно пов’язане з поліморфізмом гена APOL1, особливо у пацієнтів африканського походження (рис. 2c) [62]. Підвищена регуляція гена APOL1 через вірусну інфекцію призводить до активації інтерферону та toll-подібних рецепторів, що призводить до дисрегуляції подоцитів і клубочків [63, 64]. Багато інших вірусних інфекцій, пов’язаних із виділенням інтерферону, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус Епштейна-Барра (EBV), цитомегаловірус і парвовірус B19, були пов’язані з колапсною гломерулопатією [65–67]. Крім того, повідомлялося про рідкісні випадки хвороби мінімальних змін і фокального сегментарного гломерулосклерозу у пацієнтів з COVID-19.

Інші гломерулопатії

Повідомлялося про рідкісні випадки васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (ANCA), захворювання антигломерулярної базальної мембрани (GBM) та васкуліту імуноглобуліну А без нефропатії у пацієнтів з COVID-19 [68, 69].

Майбутні перспективи

Навантаження COVID-19 на нирки ще належить визначити. Пандемія COVID-19, ймовірно, матиме довгостроковий вплив навіть на пацієнтів, які не були інфіковані вірусом, через затримки в лікуванні хронічних захворювань, таких як ХХН, діабет і гіпертонія. Ця сфера зрозуміла, але вона може мати найбільший вплив на рівні населення та може непропорційно вплинути на вразливих осіб, особливо на тих, хто має низький соціально-економічний статус і поганий доступ до медичної допомоги. Терміново необхідні дослідження, щоб вивчити цю сферу та підтвердити важливість заходів для надолуження профілактичної допомоги особам із груп ризику [67]. Щоб краще зрозуміти вплив COVID-19 на нирки, великі інтегровані системи охорони здоров’я та співробітництво, які дозволяють швидко збирати та аналізувати клінічні, лабораторні та діагностичні дані, повинні продовжувати надавати доступ до своїх баз даних дослідникам, які досліджують віддалені наслідки COVID-19. Трансляційні дослідження, під час яких пацієнти з COVID-19 проходять збір даних і біозразків під час госпіталізації та одужання, є ключовими для розуміння клінічних і біологічних результатів і механізмів дослідження [67]. Потрібні майбутні проспективні широкомасштабні дослідження з тривалими періодами спостереження, щоб оцінити функцію нирок за допомогою багатьох параметрів, таких як біопсія, аналіз сечі, вимірювання креатиніну сироватки та цистатину С, безпосередньо виміряна ШКФ та оцінка канальцевої функції за допомогою сечі {{12} }вимірювання мікроглобулінів. Кілька поточних клінічних випробувань досліджують це питання (табл. 1). Тим часом слід проводити ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів із COVID-19, приділяючи першочергову увагу тим, хто має ГПН або уражену ХХН.

Подяка Мехмет Канбай висловлює вдячність за користування послугами та можливостями Дослідницького центру трансляційної медицини Університету Коч (KUTTAM), який фінансується Президентом Туреччини, Головним управлінням стратегії та бюджету. Зміст є виключною відповідальністю авторів і не обов’язково відображає офіційну точку зору Президентства зі стратегії та бюджету.

Інформована згода Для цього дослідження не була потрібна усна чи письмова інформована згода

Список літератури

323(11):1061–1069

3. Соуса Г, Гарсес Т, Сестарі В, Флоренсіо Р, Морейра Т, Перейра М (2020) Смертність і виживаність від COVID-19. Epidemiol Infect 148:e123

8. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, Fotiou D, Migkou M, Tzanninis IG, et al (2021) Нові стратегії лікування

9. очі на інфекцію COVID-19. Clin Exp Med 21(2):167–179 Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharm P, Misra S, et al (2021) Швидкий огляд підозрюваних побічних реакцій через