ЧАСТИНА ДРУГА Полісахарид Cistanche Deserticola індукує меланогенез у меланоцитах і зменшує окислювальний стрес
Mar 07, 2022
НАТИСНІТЬ ТУТ ПОВЕРНУТИСЯ ДО ПЕРШОЇ ЧАСТИНИ
Контакти:joanna.jia@wecistanche.com
4|ОБГОВОРЕННЯ ТА ВИСНОВКИ
У цьому дослідженні ми досліджували роль CDP у HEM і клітинах B16F10. Вперше ми знайшлиЦистанхещо CDP може сприяти меланогенезу в меланоцитах і сприяти пігментації у рибок даніо. Подальший експеримент показав, що сигнальний шлях MAPK активувався під час лікування CDP. Ми далі досліджували його роль в окислювальному стресі та виявили, що CDP може послабити індуковану H2O{1}} цитотоксичність і апоптоз у меланоцитах; тим часом, CDP може активувати антиоксидантний шлях NRF2/HO-1 і очищати внутрішньоклітинні АФК в умовах окисного стресу.
Мітоген-активована протеїнкіназа є життєво важливим шляхом, що бере участь уЦистанхеу регуляції MITF, ключового фактора транскрипції, який сприяє експресії генів, пов’язаних з меланогенезом, і згодом впливає на синтез і транспорт меланіну.26,27 У нашому дослідженні активація ERK, JNK і p38 у меланоцитах була значно збільшена після лікування ХДП; тим часом, експресія MITF/p-MITF і керованих MITF TYR, TRP1, TRP2 і RAB27A відповідно регулювалися. Таким чином, ми припускаємо, що CDP може сприяти меланогенезу через активацію шляху MAPK, але те, як CDP активує MAPK, залишаєтьсяЦистанхеневідомий. Згідно з останніми дослідженнями, Toll-подібний рецептор 4 (TLR4) сильно експресується в меланоцитах і бере участь у меланогенезі.28,29 TLR4 є важливим трансмембранним білком, який може специфічно зв’язувати ліпополісахарид (LPS)30; Дослідження показали, що LPS може індукувати меланогенез.29 Цікаво, що деякі полісахариди, витягнуті з рослин або грибів, як повідомляється, активують TLR і низхідні сигнальні шляхи, такі як MAPK і ядерний фактор каппа бета (NF-κB).31,32 Таким чином, ми підозрюємо, що CDP може бути розпізнається та зв’язується TLR, а потім активує шлях передачі сигналу MAPK і сприяє меланогенезу. Крім того, відомо, що доменоподібні рецептори олігомеризації, що зв’язує нуклеотиди (NLR), розпізнають внутрішньоклітинні ліганди та активують сигнальні шляхи MAPK і NF-κB.33,34 Як повідомлялося, полісахариди, витягнуті з Ganoderma lucidum і астрагалу, можуть проникати в клітини і впливають на NLR.35,36 Таким чином, можливо, що CDP може проникати в меланоцити та регулювати сигнальний шлях MAPK через NLR. Однак для підтвердження цієї гіпотези необхідні подальші дослідження.
У деяких дослідженнях на сьогодні повідомлялося про застосування рослинних полісахаридів у меланогенезі для пригнічення вироблення меланіну.37,38 Однак у цьому дослідженні CDP сприяв меланогенезу в
меланоцитів, і цей ефект був додатково підтверджений після порівняння з -MSH. CDP також є різновидом полісахариду, видобутого з трав, ми підозрюємо, що протилежний ефект CDP може бути пов’язаний зі структурними відмінностями між CDP та іншими полісахаридами. Полісахариди утворюються шляхом полімеризації моносахаридів, але відрізняються типом моносахариду, моносахаридним складом, глікозидним зв’язком, структурою бічного ланцюга та молекулярною масою39,40; Вважається, що ці фактори визначають їхні біологічні функції.41 Існуючі дослідження запропонували структуру CDP і припустили, що структура CDP згодом впливає на його функцію.42 Таким чином, необхідні додаткові докази, щоб повністю зрозуміти CDP і підтвердити нашу гіпотезу.
Меланогенез є важливим захисним механізмом резистентностіЦистанхепошкодження ультрафіолетом і підтримання гомеостазу організму43; у той же час меланоцити легко піддаються впливу несприятливих середовищ, таких як перевантаження АФК.11 Відомо, що АФК беруть участь у сприянні меланогенезу, одним із механізмів є активація MAPK.44 Але дослідження також показали, що цей ефект існує лише в межах певних АФК. рівень АФК, тоді як перевантаження АФК значно погіршує меланогенез.45 Зв’язок між АФК, MAPK і меланогенезом є змінним за різних умов, таким чином, баланс між про- та антиоксидантними системами, очевидно, важливий. При захворюваннях депігментації, таких як вітіліго, незбалансована антиоксидантна система та неконтрольоване перевантаження АФК призводять до пошкодження меланоцитів і зниження життєздатності клітин.11,46 У цьому дослідженні ми використовували різні концентрації H2O2 для моделювання перевантаження АФК у клітинах, і HEM показали гіршу толерантність до H2O2, ніж клітини B16F10. Коли меланоцити піддавалися обробці H2O2, їх життєздатність і швидкість апоптозу погіршувалися, але
Фенілетаноїд Глікозидиin cistanche canпротизапальні ліки
Попередня обробка CDP може частково змінити тенденцію. У той же час АФК було видалено. Як повідомлялося, активація шляху антиоксиданту NRF2/ARE є основним методом поглинання АФК у клітинах шкіри.14 У наших експериментах рівні білка NRF2 і HO-1 в меланоцитах були підвищені після обробки H2O2 без CDP; це означає, що окислювальний стрес, викликаний H2O2-, може активувати шлях NRF2/HO-1, але цього недостатньо для підтримки окисно-відновного балансу та захисту клітини від пошкоджень. Однак попередня обробка CDP посилила шлях антиоксидантного захисту NRF2/HO-1 і відновила баланс. Таким чином, ми припускаємо, що CDP може захищати меланоцити від ушкодження, викликаного окислювальним стресом, шляхом активації шляху антиоксиданту NRF2/HO-1 і видалення АФК.
Ми виявили, що лише лікування CDP не впливає на ROS або NRF2/HO-1 в меланоцитах. Цей результат свідчить про те, що CDP може впливати на окисно-відновний баланс під час окисного стресу, але не в нормальних умовах. Крім того, повідомляється, що антиоксидантний шлях NRF2/HO-1 регулюється сигнальними шляхами PI3K, NF-κB і MAPK.47,48 У нашому дослідженні CDP вдалося активувати сигнальний шлях MAPK. Цілком можливо, що CDP може активувати шлях NRF2/HO-1 за допомогою посилюючої регуляції MAPK. Як повідомив Сломінскі, меланоцити є датчиками стресу, задіяними в регуляторній мережі, і їхні функції можуть швидко змінюватися у відповідь на навколишнє середовище.49 Ми припускаємо, що роль CDP залежить від статусу меланоцитів, він може сприяти меланогенезу, не впливаючи на антиоксиданти системи за нормальних умов, але відновлюють окисно-відновний баланс за умов окисного стресу. Таким чином, функція та виживання меланоцитів можуть підтримуватися двома різними способами за допомогою CDP. CDP допомагає меланоцитам підтримувати гомеостаз, що також є важливою функцією меланогенезу.50,51
На закінчення, CDP може сприяти меланогенезу меланоцитів
через активацію сигнального шляху MAPK. CDP може покращити виживаність меланоцитів шляхом активації антиоксидантного шляху NRF2/HO-1 і очищення внутрішньоклітинних АФК в умовах окисного стресу. Наші висновки є значущими, оскільки вони демонструють, що CDP може як сприяти меланогенезу, так і захищати меланоцити від окислювального стресу, який, можливо, є причиною дисфункції та втрати меланоцитів. Результати цього дослідження показують, що CDP може бути новим препаратом для лікування захворювань депігментації.
цистанчевідбілюючий ефект на шкіру доантиокислення
ПОДЯКА
Ця робота була підтримана Національним фондом природничих наук Китаю (№ 81703101), Проектами нових талантів Сянья Третьої лікарні Сянья Центрального південного університету (№ JY201623 і № 20170301), Фондом природничих наук провінції Хунань ( № 2018JJ3788 і № 2018JJ3793) і Проект комісії з охорони здоров’я Хунані (№ C2019173). Доктор Ібо Ху виконав основну частину дослідження та написав рукопис; Професор Цзін Чен і Цінхай Цзен розробили дослідження та керували написанням рукопису; Професор Jinhua Huang, Lihua Huang і Hong Xiang надали технічну підтримку та проаналізували дані; Доктор Ісяо Лі, Лін Цзян, Юйцзе Оуян, Юмен Лі, Лун Ян і Сяоцзяо Чжао брали участь у проведенні експериментів.
КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ
Автори підтверджують відсутність конфлікту інтересів.
ЗАЯВА ПРО НАЯВНІСТЬ ДАНИХ
Дані, які підтверджують висновки цього дослідження, доступні у відповідного автора за розумним запитом.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Bleuel R, Eberlein B. Терапевтичне лікування вітіліго. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16:1309-1313.
2. Taieb A, Meurant JM. Чи слід віддавати пріоритет психологічним втручанням у лікуванні вітіліго? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32:2053-2054.
3. Picardo M, Dell'Anna ML, Ezzedine K та ін. Вітіліго. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15011.
4. Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Пігментація меланіну в шкірі ссавців та її гормональна регуляція. Physiol Rev. 2004; 84: 1155-1228.
5. Slominski A, Zmijewski MA, Pawelek J. L-тирозин і L-дигідроксифенілаланін як гормоноподібні регулятори функцій меланоцитів. Пігментно-клітинна меланома Res. 2012;25:14-27.
6. Шприц Р.А. Спільні генетичні відносини, що лежать в основі генералізованого вітіліго та аутоімунного захворювання щитовидної залози. Щитоподібна залоза. 2010;20:745-754.
7. Лінь Х, Тан Л.Й., Фу В.В., Кан К.Ф. Дитяче вітіліго в Китаї: клінічні профілі та імунологічні дані у 620 випадках. Am J Clin Dermatol. 2011;12:277-281.
8. Бенке В.Х., Брембілла Н.К. Аутореактивні Т-лімфоцити при запальних захворюваннях шкіри. Передній імунол. 2019;10:1198.
9. Iannella G, Greco A, Didona D та ін. Вітіліго: патогенез, клінічні варіанти та підходи до лікування. Autoimmun Rev. 2016; 15: 335-343.
10. Forrester SJ, Kikuchi DS, Hernandes MS, et al. Активні форми кисню в метаболічних і запальних сигналах. Circ Res. 2018;122:877-902.
11. Denat L, Kadekaro AL, Marrot L та ін. Меланоцити як збудники та жертви окисного стресу. J Invest Dermatol. 2014;134:1512-1518.
12. Qiu L, Song Z, Setaluri V. Окислювальний стрес і вітіліго: сигнальний зв’язок Nrf2-ARE. J Invest Dermatol. 2014;134:2074-2076.
13. Хейс Дж.Д., Дінкова-Костова А.Т. Регуляторна мережа Nrf2 забезпечує інтерфейс між окисно-відновним і проміжним метаболізмом. Trends Biochem Sci. 2014;39:199-218.
14. Марро Л., Джонс К., Перес П., Меньє Дж.Р. Значення шляху Nrf2 у відповіді на (фото)оксидативний стрес у меланоцитах і кератиноцитах епідермісу людини. Пігментно-клітинна меланома Res. 2008;21:79-88.
15. van Geel N, Speeckaert R, Mollet I та ін. Модель індукції та терапії вітіліго in vivo: подвійне сліпе рандомізоване клінічне дослідження. Пігментно-клітинна меланома Res. 2012;25:57-65.
16. Ніколаїду Е., Антоніу С., Стратігос А., Кацамбас А.Д. Вузькосмугова ультрафіолетова B фототерапія та 308-nm ексимерний лазер у лікуванні вітіліго: огляд. J Am Acad Dermatol. 2009;60:470-477.
17. Новак З., Боніс Б., Балтас Е. та ін. Ксенон-хлоридний ультрафіолетовий лазер B є більш ефективним у лікуванні псоріазу та індукції апоптозу Т-клітин, ніж вузькосмуговий ультрафіолетовий B. J Photochem Photobiol B Biol. 2002;67:32-38.
18. Xu P, Su S, Tan C та ін. Вплив водних екстрактів Eclipse herba, препарату кореня Polygoni multiflora та препарату кореня Rehmanniae на меланогенез та міграцію меланоцитів людини. J Етнофармакол. 2017;195:89-95.
19. Ван Т, Чжан Ікс, Се В.Cistanche deserticolaYC Ma, «Женьшень пустелі»: рецензія. Am J Chin Med. 2012;40:1123-1141.
20. Guo Y, Cao L, Zhao Q та ін. Попередня характеристика антиоксидантної та гепатопротекторної активності полісахариду сCistanche deserticola. Int J Biol Macromol. 2016;93:678-685.
21. Cai RL, Yang MH, Shi Y та ін. Антивтомна активність екстракту, багатого на фенілетаноїдиCistanche deserticola. Phytother Res. 2010;24:313-315.
22. Zhang H, Xiang Z, Duan X та ін. Протипухлинну та протизапальну дію олігосахаридів зCistanche deserticolaвитяг про травму спинного мозку. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.
23. Liu Y, Wang H, Yang M та ін.Cistanche deserticolaполісахариди захищають клітини PC12 від пошкоджень, спричинених OGD/RP. Біомед Фармакотер. 2018;99:671-680.
24. Song D, Cao Z, Liu Z та ін.Cistanche deserticolaполісахарид послаблює остеокластогенез і резорбцію кісток шляхом інгібування передачі сигналів RANKL і виробництва активних форм кисню. J Cell Physiol. 2018;233:9674-9684.
25. Fu C, Chen J, Lu J та ін. Пониження регуляції TUG1 сприяє меланогенезу та меланогенезу, індукованому UVB. Exp Dermatol. 2019;28:730-733.
26. Johannessen CM, Johnson LA, Piccioni F, et al. Програма формування лінії меланоцитів надає стійкість до інгібування шляху MAP-кінази. природа 2013; 504: 138-142.
27. Vachtenheim J, Borovansky J. «Фізіологія транскрипції» утворення пігменту в меланоцитах: центральна роль MITF. Exp Dermatol. 2010;19:617-627.
28. Yu N, Zhang S, Zuo F та ін. Культивовані меланоцити людини експресують функціональні толл-подібні рецептори 2–4, 7 і 9. J Dermatol Sci. 2009;56:113-120.
29. Ан Дж. Х., Парк Т. Дж., Джин Ш., Кан Х. Й. Меланоцити людини експресують функціональний Toll-подібний рецептор 4. Exp Dermatol. 2008;17:412-417.
30. Рід С. Г., Картер Д., Каспер К. та ін. Кореляти активності ад'ювантів родини GLA. Семін Імунол. 2018;39:22-29.
31. Guo MZ, Meng M, Feng CC та ін. Новий полісахарид, отриманий із Craterellus cornucopioides, підсилює імуномодулюючу активність у імуносупресивних моделях мишей шляхом регуляції шляху TLR4-NF-kappaB. Харчова функція. 2019;10(8):4792-4801.
32. Wei W, Xiao HT, Bao WR та ін. TLR-4 може опосередковувати сигнальні шляхи експресії цитокінів клітин RAW264.7, індукованої RAP полісахаридом астрагалу. J Етнофармакол. 2016;179:243-252.
33. Chen H, Yang D, Han F та ін. Бактеріальний ефектор T6SS EvpP запобігає активації запалення NLRP3 шляхом інгібування Ca(2+)-залежного шляху MAPK-Jnk. Клітина-господар мікроб. 2017;21:47-58.
34. Леві М., Шапіро Х., Таїсс К.А., Елінав Е. NLRP6: багатогранний імунний датчик In-Nate. Trends Immunol. 2017;38:248-260.
35. Chen YS, Chen QZ, Wang ZJ, Hua C. Протизапальні та гепатопротекторні ефекти полісахаридів Ganoderma lucidum проти ураження печінки, спричиненого тетрахлоридом вуглецю, у мишей Kunming. Фармакологія. 2019;103:143-150.
36. Tian Z, Liu Y, Yang B та ін. Полісахарид астрагалу послаблює мишачий коліт шляхом інгібування запалення NLRP3. Планта Мед. 2017;83:70-77.
37. Jiang L, Huang J, Lu J та ін. Полісахарид Ganoderma lucidum зменшує меланогенез шляхом інгібування паракринних ефектів кератиноцитів і фібробластів через шлях IL-6/STAT3/FGF2. J Cell Physiol. 2019;234:22799-22808.
38. Cai ZN, Li W, Mehmood S та ін. Вплив полісахариду FMP-1 з Morchella esculenta на меланогенез у клітинах B16F10 і рибок даніо. Харчова функція. 2018;9:5007-5015.
39. Zhang C, Li Z, Zhang CY та ін. Молекулярні характеристики та біоактивність полісахаридів люцерни (Medicago sativa L.). Поживні речовини. 2019;11:1181.
40. Coconi Linares N, Di Falco M, Benoit-Gelber I, et al. Наявність мікрокомпонентів значно розширює молекулярну реакцію Aspergillus niger на гуарову камедь. Нова біотехнологія. 2019;51:57-66.
41. Ma H, Zhang K, Jiang Q та ін. Характеристика рослинних полісахаридів з Dendrobium officinale кількома хроматографічними та мас-спектрометричними методами. J Chromatogr A. 2018; 1547: 29-36.
42 Dong Q, Yao J, Fang JN, Ding K. Структурна характеристика та імунологічна активність двох екстрагованих холодною водою полісахаридів зCistanche deserticolaYC Ma. Carbohydr Res. 2007;342:1343-1349.
43. Сломінський А.Т., Змієвський М.А., Пльонка П.М., та ін. Як ультрафіолетове світло впливає на мозок і ендокринну систему через шкіру і чому. Ендокринологія. 2018;159:1992-2007.
44. Шальке С. Нові дані про розлади гіперпігментації. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(Додаток 5):18-21.
45. Glassman SJ. Вітіліго, активні форми кисню та Т-клітини. Clin Sci. 2011;120:99-120.
46. Ristow M. Розкриття правди про антиоксиданти: мітогормезис пояснює переваги для здоров’я, спричинені АФК. Nat Med. 2014;20:709-711.
47. Balogun E, Hoque M, Gong P та ін. Куркумін активує ген гемоксигенази-1 за допомогою регуляції Nrf2 і антиоксидантного реактивного елемента. Biochem J. 2003; 371: 887-895.
48. Paine A, Eiz-Vesper B, Blasczyk R, Immenschuh S. Передача сигналів до гемоксигенази-1 та її протизапальний терапевтичний потенціал. Biochem Pharmacol. 2010;80:1895-1903.
49. Slominski A, Paus R, Schadendorf D. Меланоцити як «сенсорні» та регуляторні клітини в епідермісі. J Theor Biol. 1993;164:103-120.
50. Сломінський Р.М., Змієвський М.А., Сломінський А.Т. Роль пігменту меланіну в меланомі. Exp Dermatol. 2015;24:258-259.
51. Сломінський А., Кім Т.К., Брозина А.А., та ін. Роль меланогенезу в регуляції поведінки меланоми: меланогенез призводить до стимуляції експресії HIF-1альфа та HIF-залежних супутніх шляхів. Arch Biochem Biophys. 2014; 563: 79-93.
