Частина третя. Роль сірководню в фізіології та захворюваннях нирок

1. Роль H2S у діабетичній нефропатії

ЦД – широко поширене захворювання, яке серйозно загрожує здоров’ю людини. ЦД може вражати важливі органи та створює величезний медичний тягар для сімей і суспільства [83]. Діабетична нефропатія (ДН) є одним із найважчих мікросудинних ускладнень ЦД. Основними патологічними ознаками ДН є гломерулярний склероз та інтерстиціальний фіброз [84], і вважається, що механізм включає індукцію OS [85], накопичення прогресуючих кінцевих продуктів глікозилювання (AGEs) [86], активацію сигнальних шляхів запалення та фіброзу [87], аномальної ниркової гемодинаміки та аномальної активації РААС, вторинної хронічної гіперглікемії [88].

Сучасні дані свідчать про те, що дефіцит H2S сприяє розвитку ДН. Рівні H2S у плазмі нижчі у пацієнтів із ЦД 2 типу (ЦД 2), ніж у нормальних людей, і ті самі результати були виявлені у щурів з діабетом [89]. Високі рівні сульфату в сечі пов’язані з високою концентрацією H2S у плазмі крові, а високий рівень сульфату в сечі може зменшити ризик прогресування захворювання нирок у пацієнтів із ЦД 2 типу [90].

Крім того, вміст H2S у плазмі пацієнтів із ЦД, які перебувають на діалізі, нижчий, ніж у нормальної популяції, а у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, нижчий рівень H2S пов’язаний із вищою схильністю до уремічного атеросклерозу [91]. Нещодавні дослідження показали, що добавки H2S можуть уповільнити розвиток ДН. Лікування NaHS зменшує ураження нирок при ЦД 2 шляхом збільшення поглинання глюкози в міотубах і адипоцитах [92]. Добавка H2S або ендогенного попередника H2S (L-цистеїну) у культуральному середовищі запобігає вивільненню прозапальних цитокінів, таких як IL-8 і моноцитарний хемотаксичний білок-1, у моноцитах людини U937, оброблених високим вмістом глюкози [89]. Ми підсумовуємо роль H2S у DN у таблиці 2 [93–100].

1.1. H2S полегшує діабетичну нефропатію, зменшуючи окислювальний стрес

ОС розвивається внаслідок дисбалансу між рівнями АФК у клітинах і антиоксидантною системою [101]. Підвищення рівня глюкози в крові призводить до активації шляху протеїнкінази С у клітинах нирок. Протеїнкіназа С активує NADPH II у мітохондріях, а потім підвищує OS, що призводить до розширення клубочкової мезангіальної області, потовщення базальної мембрани, порушення функції ендотеліальних клітин і протеїнурії [102]. Продукція АФК також призводить до накопичення позаклітинного матриксу, активації факторів фіброзу та пошкодження подоцитів [103]. Глюкоза може утворювати AGE з різними білками в неферментативних умовах, а AGE можуть індукувати реакцію OS і підвищувати активність протеїнкінази C, таким чином індукуючи підвищене виробництво запальних хемокінів [104].

Загалом високий рівень глюкози індукує OS у клітинах нирок, і H2S може брати участь у цьому процесі. Марва та ін. [105] виявили, що пошкодження нирок, спричинене гіперглікемією через ОС, може протистояти NaHS. H2S може захищати функції нирок у щурів із цукровим діабетом 1 типу, пов’язаним із пригніченням ОС через підвищення активності супероксиддисмутази [106].

У фізіологічних умовах Keap1 убіквітує та розщеплює Nrf2. Однак в умовах антиоксидантної дії, напруги зсуву або впливу електрофільного агента Nrf2 дисоціює від Keap1 і переміщується в ядро, де сприяє експресії наступних генів антиоксидантів [107]. Експерименти на тваринах показали, що активація ниркового сигнального шляху Nrf2 полегшує ушкодження OS і протеїнурію та збільшує потовщення позаклітинного матриксу та базальної мембрани [108]. В ендотеліальних клітинах, оброблених високим вмістом глюкози, H2S індукує дисоціацію Nrf2 від Keap1 шляхом посилення S-сульфгідратації Keap1, посилення транслокації Nrf2 до ядра та індукування експресії антиоксидантного гена нижче, тим самим знижуючи OS і рівні молекули адгезії [109]. Попередні дослідження показали, що H2S активує Nrf2 і збільшує експресію білка гемоксигенази-1, таким чином покращуючи резистентність нирок до ОС у щурів із ЦД [110].

Нещодавні дослідження показали, що високий рівень глюкози може індукувати експресію NADPH-оксидази 4 (NOX4) і синтез позаклітинного матриксу шляхом зниження регуляції протеїнкінази, активованої аденозинмонофосфаткіназою (AMPK) у клітинах нирок [111]. NOX4 входить до групи НАДФН-оксидаз родини NOX і є основним джерелом АФК у нирках [112]. H2S рекрутує iNOS для генерації NO для інгібування індукованої високою концентрацією глюкози експресії NOX4, OS і накопичення матричного білка [111].

Високий рівень глюкози рекрутує мішені комплексу рапаміцину 1 у ссавців, щоб посилити гіпертрофію та збільшити синтез білка в епітеліальних і мезангіальних клітинах нирок. У DN сигналізація фосфатидилінозитол 3 кінази/протеїнкінази B/мішень рапаміцинового комплексу 1 у ссавців активується через пригнічення активності AMPK [6,113]. Лікування NaHS скасовує зниження фосфорилювання AMPK, спричинене високим вмістом глюкози, що зменшує пошкодження нирок [114].

Натисніть тут, щоб отриматипереваги Cistanche

Аутофагія складається з кількох складних етапів, насамперед з утворення фагоцитарних везикул, синтезу аутофаголізосом, утворення аутофаголізосом після злиття аутофаголізосом і лізосом і поступової деградації аутофаголізосом. Аутофагія може очищати відходи в клітинах для досягнення клітинного гомеостазу та оновлення органел [115]. У хворих на цукровий діабет концентрація АФК зростає, оскільки гіперглікемія зберігається, що може призвести до надмірної аутофагії або порушення аутофагії, яка може пошкодити ендотеліальні клітини [116]. В ендотеліальних клітинах пошкодження мітохондрій, спричинене високим вмістом глюкози/пальмітату, пов’язане з OS. Пошкодження мітохондрій зменшує виробництво АТФ і викликає постійну надмірну активацію сигнального шляху AMPK, що призводить до надмірної аутофагії та подальшого пошкодження ендотеліальних клітин. Лікування H2S може пригнічувати OS і послаблювати надмірну аутофагію [117].

Останніми роками все більше досліджень виявили, що H2S може полегшити OS і пригнічувати надмірну аутофагію, спричинену OS, що може надати нові шляхи лікування ДН.

1.2. Запалення та H2S при діабетичній нефропатії

Аномальна імунна система та хронічне запалення відіграють важливу роль у патологічному прогресуванні ДН [102]. NF–jB є центральною ланкою та загальним шляхом, що регулює транскрипцію багатьох факторів запалення та ключовим фактором запального пошкодження ендотелію [118]. Коли шлях NF–jB клітин нирок активується, клітини виділяють фактори адгезії, такі як молекула міжклітинної адгезії–1 і білок адгезії судинних клітин–1, а також хемокіни, такі як хемотаксичний білок моноцитів–1 та IL–1. Ці молекули адгезії та хемокіни приваблюють моноцити, макрофаги та Т-лімфоцити в нирки, тим самим активуючи TNF-сигналізацію та призводячи до збільшення ниркової патології та фіброзу [119,120]. У щурів із індукованим стрептозотоцином (STZ) цукровим діабетом NaHS має протизапальну дію, пригнічуючи передачу сигналів NF–jB у клубочкових мезангіальних клітинах [110].

MMP–9, цинк-залежна ендопептидаза, є запальним цитокіном, який призводить до деградації позаклітинного матриксу та ремоделювання ниркових судин [121]. Кунду та ін. [122] показали, що MMP-9 знижує експресію CBS і CSE і знижує вміст H2S у мишей DM, і що лікування H2S повертає MMP-9-індуковане ремоделювання нирок DM.

1.3. H2S покращує діабетичну нефропатію шляхом послаблення активності РААС

Класичний RAAS включає кілька етапів. Коротко кажучи, нирки виділяють ренін, який активує ангіотензиноген, що виробляється в печінці, для виробництва Ang I. Ang I потім перетворюється на Ang II у легеневому кровообігу. Ang II, головний ефектор РААС, діє на рецептори Ang II типу I, викликаючи скорочення гладкої мускулатури артеріол і стимулюючи секрецію альдостерону в сфероїд кори надниркових залоз [123]. Гіперглікемія активує ниркову РААС, підвищує гідростатичний тиск у клубочках і викликає протеїнурію, гломерулосклероз та інтерстиціальний фіброз [124]. Показано, що блокада РААС затримує прогресування ДН [125]. Як згадувалося раніше, ренін секретується юкстагломерулярними клітинами, а H2S може регулювати вивільнення реніну шляхом зниження регуляції цАМФ. У мишачій моделі серцевої недостатності, викликаної поперечним звуженням аорти, лікування H2S зменшувало патологічну активацію ниркової РААС і захищало серце, нирки та кровоносні судини [126]. При ДН H2S може відігравати профілактичну роль, регулюючи вивільнення та активність реніну [22].

Цистанхе добавка

H2S також може пригнічувати систему RAAS, регулюючи інші ланки. Порівняно з нормальними клітинами, стимульованими глюкозою, клітини, стимульовані високим вмістом глюкози, демонструють значне підвищення рівня мРНК ангіотензиногену, ангіотензинперетворювального ферменту та рецепторів Ang II типу I, але це підвищення рівня можна скасувати лікуванням H2S [127]. Одне дослідження виявило, що рівні експресії білка ангіотензинперетворюючого ферменту, рецепторів рецепторів Ang II типу I та Ang II значно підвищуються при ДН. Ці білки знижуються після обробки NaHS [110].

Таким чином, H2S може послабити OS і запальну відповідь і пригнічувати патологічну активацію RAAS. На ранній стадії ДН H2S може полегшити потовщення базальної мембрани клубочка та гіперплазію мезангіального матриксу. На пізній стадії H2S може затримувати фіброз нирок і покращувати ремоделювання нирок. Таким чином, H2S бере участь у різних стадіях DN (рис. 2).

Рисунок 2. Механізми, що лежать в основі захисної дії H2S в DN. (A) H2S стимулює утворення NO, що знижує рівень NOX4; H2S активує AMPK, тим самим пригнічуючи передачу сигналів mTOR; і H2S активує шлях Nrf2. (B) H2S діє як протизапальний фактор, блокуючи передачу сигналів NF–jB у нирковій системі. (C) Ренін перетворює AGT в Ang I. Під дією АПФ Ang I далі перетворюється на Ang II, а Ang II зв’язується з AT–1, що посилює DN. Активація RAAS при DN покращується лікуванням H2S шляхом інгібування рецепторів AGT, реніну, АПФ, Ang II та AT–1. ОС (Окислювальний стрес); AMPK (AMP-активована протеїнкіназа); NO (оксид азоту); mTOR (механічна мішень рапаміцину); Nrf (ядерний фактор–еритроїдний 2–пов’язаний фактор 2); NOX4 (НАДФН-оксидаза 4). TNF–a (фактор некрозу пухлини-a); IL–1b (інтерлейкін–1b); VCAM–1 (молекула адгезії клітин судин–1); ICAM–1 (молекула міжклітинної адгезії–1); MCP–1 (моноцитарний хемотаксичний білок–1); MMP–9 (матрична металопротеїназа–9). АГТ (ангіотензиноген); АПФ (ангіотензинперетворювальний фермент); AngI (ангіотензин I); AngII (ангіотензин II); AT–1 (рецептор Ang II типу I1).

2. Роль H2S у гіпертонічній нефропатії

Гіпертонічна нефропатія є другою за значимістю причиною термінальної ниркової недостатності після ЦД [128]. У більшості пацієнтів з артеріальною гіпертензією розвивається легкий або помірний гіпертонічний нефросклероз, і лише у відносно небагатьох пацієнтів настає термінальна стадія ниркової недостатності. Тим не менш, частота термінальної стадії ниркової недостатності різко зростає, коли значення АТ не контролюються протягом тривалого часу або коли захворювання нирок є попереднім станом [129,130]. Поганий контроль тривалої гіпертензії посилює пошкодження нирок. Пошкодження нирок ще більше підвищує рівень АТ. Таким чином, довготривала гіпертензія та ураження нирок утворюють порочне коло, що призводить до ураження багатьох органів [131].

Herba Cistanche

Хоча конкретний механізм неясний, дослідження показали, що миші без CSE демонструють значну гіпертензію та знижену ендотелій-залежну вазорелаксацію [132]. У щурів АТ також може підвищуватися через інгібування ферментів, що продукують H2S (CBS і CSE) [133]. Як зазначалося вище, H2S підвищує оцінену ШКФ (eGFR) і екскрецію натрію з сечею. Крім того, H2S контролює АТ, безпосередньо регулюючи напругу судин. H2S визнано гіперполяризуючим фактором, отриманим з ендотелію, який діє шляхом сульфгідратації залишків цистеїну K–ATP-каналів [15]. Крім того, H2S може активувати сигнальний шлях цАМФ/протеїнкінази А, вивільняти кальцій і регулювати розслаблення судин [134].

PPAR є класом ліганд-активованих ядерних факторів транскрипції, які належать до надродини рецепторів. Було виявлено три підтипи PPAR: PPAR–a, PPAR–b/d і PPAR–c. Кожен підтип PPAR може полегшити метаболічні аномалії під дією агоністів; однак їх механізми дії різні. Наприклад, активація PPAR–b/d може значно покращити АТ за рахунок збільшення NO та служити новою терапевтичною мішенню для гіпертензії [135,136]. Недавні дослідження показали, що роль H2S у регуляції АТ може бути пов’язана з активацією PPARb/d. Вважається, що H2S взаємодіє з NO, регулюючи тонус судин. Специфічний молекулярний механізм може включати H2S-опосередковану регуляцію експресії PPAR-d, підвищення фосфорилювання протеїнкінази B або AMPK і посилення фосфорилювання eNOS з подальшим збільшенням продукції NO [137,138]. У щурів використання інгібіторів NOS, таких як метиловий ефір Nx–nitro–l–arginine, може спричинити гіпертензію, яку можна скасувати лікуванням NaHS [139]. Однак у кільцях аорти щурів низькі концентрації NaHS (10–100 мкМ) можуть знижувати вироблення NO і, як наслідок, викликати звуження судин. Навпаки, повідомлялося, що введення високих доз NaHS безпосередньо розслаблює кільця аорти [140]. Ці результати свідчать про роль перехресних перешкод H2S/NO у регуляції АТ. Антигіпертензивний ефект H2S також є дозозалежним, але конкретний механізм потребує подальшого вивчення [6].

Ang II може скорочувати цілі артеріоли. Крім того, він може сприяти секреції альдостерону в корі надниркових залоз. Альдостерон діє на ниркові канальці і збільшує об'єм крові. Крім того, Ang II індукує ОС шляхом зв’язування з рецептором ангіотензину 1 для опосередкування надмірного накопичення АФК, що призводить до пошкодження ендотелію. У нирках Ang II посилює запалення цільових органів шляхом збільшення утворення супероксиду та вивільнення хемокінів [141,142]. На додаток до інгібування H2S вивільнення реніну, іншим можливим механізмом є те, що екзогенний H2S інгібує зв’язування Ang II з рецептором Ang II типу I, знижує опосередковану Ang II передачу сигналів і пригнічує патологічне прогресування у мишей. У мишей з гіпертензією, спричиненою Ang II, H2S також може пригнічувати виробництво АФК у кровоносних судинах і видаляти АФК, покращуючи антиоксидантну здатність [143].

Таким чином, H2S відіграє незамінну роль у регулюванні АТ, зменшенні протеїнурії та затримці ниркової дисфункції та структурного погіршення шляхом інгібування Ang II та збільшення продукції NO [143]. Таким чином, H2S може перетворитися на унікальну мішень для лікування гіпертонічної нефропатії.

Екстракт цистанхи

3. Роль H2S при обструктивній хворобі нирок

Обструктивна нефропатія — поширене урологічне захворювання, яке включає сечокам’яну хворобу, полікістоз нирок і стеноз ниркової артерії. Обструкція сечоводу прискорює фіброз нирок, що пов’язано з виникненням і розвитком обструктивної нефропатії [144]. Фіброз нирок також є ключовою патологічною ознакою ХХН [145]. У моделі миші з односторонньою обструкцією сечоводу (UUO) було підтверджено, що рівні активності H2S і ферментів, що продукують H2S, включаючи CBS і CSE, значно знижуються. Після введення NaHS підвищується рівень H2S і зменшується нирковий фіброз, причому ці зміни супроводжуються підвищенням концентрації H2S [146]. Пошкодження нирок, спричинене UUO, тісно пов’язане із запаленням і фіброзом нирок. Попередні дослідження показали, що H2S бере участь у цьому патологічному стані [147]. Додавання екзогенного H2S зменшує пошкодження нирок, спричинене UUO. Крім того, нещодавні дослідження показали, що на щурячій моделі обструктивної нефропатії GYY4137 зменшує запальне пошкодження та тубулоінтерстиціальний фіброз [148,149], як і NaHS [150,151]. Ми підсумовуємо роль H2S в обструктивному захворюванні нирок у таблиці 3 [145–152].

3.1. H2S полегшує обструктивну хворобу нирок, зменшуючи окислювальний стрес і запалення

Запалення, OS, судинний натяг і внутрішньоклітинні сигнальні шляхи беруть участь у прогресуванні фіброзу нирок. Індукція фіброзу посилюється окислювальним стресом, оскільки повідомлялося, що АФК збільшують експресію Ang II і TGF-b1 [153,154]. H2S може підвищувати активність антиоксидантних ферментів, таких як глутатіон і супероксиддисмутаза, щоб протистояти OS. Nrf2 є фактором транскрипції, який регулює адаптивну відповідь на ОС. Показано, що H2S індукує експресію генів антиоксидантних ферментів і активацію Nrf2 [107,146]. Надмірна аутофагія, викликана збільшенням OS, може призвести до дисфункції ендотелію судин. Лікування NaHS значно полегшує пошкодження нирок у мишей UUO, можливо, шляхом інгібування шляху ROS–AMPK [152].

UUO викликає запалення в нирках. Дослідження виявили, що екзогенний H2S пригнічує активацію NF–jB, призводить до зниження запальної відповіді та контролює продукцію прозапальних цитокінів, таких як IL–1b і TNF–a, які також містяться в серцевих клітинах H9C2 [146,155]. Характерні сигнальні механізми фіброзу нирок включають шляхи TGF–b1–Smad і MAPK. H2S послаблює фосфорилювання Smad3 і блокує активацію MAPK-кінази. Крім того, введення NaHS зменшує експресію пов’язаних з проліферацією генів, таких як ядерний антиген проліферуючих клітин і c–Myc, щоб пригнічувати проліферацію фібробластів і фенотиповий перехід до міофібробластів [147].

3.2. H2S і макрофаги при обструктивній хворобі нирок

Чжоу та ін. [145] виявили, що в обструкції нирок UUO мишей знижене виробництво H2S пов’язане з підвищеною інфільтрацією макрофагів. Макрофаги - це імунні клітини, розташовані в тканинах, які походять від моноцитів і мають широкі функції. Макрофаги переважно індукують iNOS або аргіназу і класифікуються як макрофаги M1 або M2 [156]. Активовані макрофаги M1 спричиняють пошкодження тканин і запалення шляхом підвищення рівня прозапальних цитокінів, NO та ROS. Проте макрофаги M2 сприяють відновленню тканин і виробленню колагену та пригнічують імунну активність. У попередніх дослідженнях макрофаги M1 і M2 беруть участь у патогенезі фіброзу нирок. Під час фіброзу нирок активується шлях NF–jB, який може активувати та модулювати макрофаги M1. Інтерфероновий регуляторний фактор/перетворювач сигналу та сигнальний шлях активатора транскрипції (IRF/STAT, через STAT6), активований IL-4 та IL-13, може трансформувати макрофаги до фенотипу M2 [157–159]. H2S може значно зменшити інфільтрацію макрофагів M1 і M2 шляхом інгібування NF–jB та IL–4/STAT6. Крім того, активація шляху NF–jB та IL–4/STAT6 у мишей, індукованих UUO, супроводжується активацією запалення NLRP3. Донори H2S пригнічують активацію запалення NLRP3, що може сприяти протизапальній та антифіброзній дії H2S [145].

Враховуючи позитивну роль H2S при обструктивній хворобі нирок, H2S може бути новим потенційним засобом лікування ниркових ушкоджень, викликаних обструкцією сечовипускання [160].

Порошок цистанчі

Висновки

У цьому огляді ми всебічно обговорили роль H2S у захворюваннях нирок, особливо ДН, і дослідили відповідні молекулярні механізми. ДН є одним із найсерйозніших ускладнень ЦД, і для лікування доступні численні класи препаратів, але їхня ефективність залишається обмеженою. H2S може регулювати аутофагію, апоптоз, OS і запалення за допомогою багатьох сигнальних шляхів, створюючи нові мішені для лікування. Однак порівняно з інгібіторами котранспортера 2 натрію й глюкози, які становлять новий клас препаратів для зниження рівня глюкози в крові, які блокують реабсорбцію глюкози в нирках і мають захисну дію на нирки, H2S може мати помірну ефективність у зниженні рівня глюкози [172]. Крім того, роль H2S у ГПН, наприклад, ГПН, пов’язаному з сепсисом, та ГПН, спричиненому ліками, неясна. Дослідження на такі теми сприятимуть і критично розширять наше розуміння терапевтичного потенціалу H2S при захворюваннях нирок.

Список літератури

[83] Мігдаліс І, Леслі Д, Маврогіаннакі А та ін. Цукровий діабет 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Стенвінкель П. Хронічна хвороба нирок: пріоритет громадської охорони здоров'я та провісник передчасних серцево-судинних захворювань. J Intern Med. 2010; 268 (5): 456–467.

[85] Стентон RC. Окислювальний стрес і діабетична хвороба нирок. Curr Diab Rep. 2011; 11 (4): 330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Останні відомості про діабетичне ураження нирок на основі мишачої моделі db/db діабетичної нефропатії 2 типу. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 рік; 300(2):F301–10.

[87] Лім А.К., Теш Г.Х. Запалення при діабетичній нефропатії. Медіатори запалення. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Ангіотензиноген сечі як новий ранній біомаркер внутрішньониркової активації ренін-ангіотензинової системи при експериментальному діабеті 1 типу. J Pharmacol Sci. 2012; 119 (4): 314–323.

[89] Джейн С.К., Булл Р., Рейнс Дж.Л. та ін. Низький рівень сірководню в крові хворих на цукровий діабет і щурів, які отримували стрептозотоцин, викликає запалення судин. Антиоксидно-відновний сигнал. 2010;12(11):1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ та ін. Висока концентрація сульфату в сечі пов’язана зі зниженим ризиком прогресування захворювання нирок при діабеті 2 типу. Оксид азоту. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ та ін. Кореляція нижчих концентрацій сірководню з атеросклерозом у хворих на хронічний гемодіаліз з діабетичною нефропатією. Очищення крові. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP та ін. Лікування сірководнем сприяє засвоєнню глюкози шляхом підвищення чутливості рецепторів до інсуліну та полегшує ураження нирок при діабеті 2 типу. Антиоксидно-відновний сигнал. 2013;19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X та ін. Сульфгідратація SIRT1, опосередкована полісульфідом, запобігає діабетичній нефропатії шляхом пригнічення фосфорилювання та ацетилювання p65 NF-jB і STAT3. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z та ін. Індуковане глюкозою зниження цистатіонін b-синтази опосередковує пошкодження нирок. Faseb J. 2021; 35 (5): e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K та ін. Роль окислювального стресу та відновленого ендогенного сірководню в діабетичній нефропатії. Drug Des Devel Ther. 2021; 15: 1031-1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 регулює оборот позаклітинного матриксу в діабетичній нирці шляхом модулювання сигналізації рецептора ретиноїду X. Біомолекули. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. Роль активації K(ffTP) каналів на індукований сірководнем ренопротекторний ефект при діабетичній нефропатії. J Cell Physiol. 2020; 235 (6): 5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F та ін. Нова сполука, що вивільняє сірководень, S-пропаргіл-цистеїн, запобігає діабетичній нефропатії, спричиненій STZ. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931–938.

[99] Ахмед Х.Х., Таха Ф.М., Омар Х.С. та ін. Сірководень модулює SIRT1 і пригнічує окислювальний стрес при діабетичній нефропатії. Mol Cell Biochem. 2019 рік; 457(1–2):1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O та ін. H(2)S покращує нирковий фіброз у діабетичних щурів, індукованих STZ, шляхом покращення експресії TGF-b1. Рен Фейл. 2017;39(1):265–272.

[101] Кумават М, Шарма Т.К., Сінгх І та ін. Антиоксидантні ферменти та перекисне окислення ліпідів у хворих на цукровий діабет 2 типу з нефропатією та без неї. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Міма А. Запалення та окислювальний стрес при діабетичній нефропатії: нове уявлення про його інгібування як нові терапевтичні цілі. J Diabetes Res. 2013;2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM та ін. Механізми пошкодження подоцитів при діабеті: роль цитохрому Р450 і НАДФН-оксидаз. Цукровий діабет. 2009; 58 (5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM та ін. Антиоксидантна та протизапальна активність пеоніфлорину та оксипеоніфлори на AGEs-індуковане пошкодження мезангіальних клітин. Планта Мед. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Сафар М.М., Абдельсалам Р.М. Донори H2S послаблюють діабетичну нефропатію у щурів: модуляція окисного статусу та поліолового шляху. Pharmacol Rep. 2015; 67 (1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF та ін. Захисна дія сірководню на нирки діабетичних щурів 1 типу. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016 рік; 32(2):181–184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulappa RK та ін. Nrf2 діє автономно на клітини в ендотелії, щоб регулювати формування верхівкових клітин і розгалуження судин. Proc Natl Acad Sci США. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W та ін. Терапевтичний потенціал активаторів Nrf2 при діабетичній нефропатії, індукованій стрептозотоцином. Цукровий діабет. 2011; 60 (11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M та ін. Сірководень індукує S-сульфгідратацію Keap1 і пригнічує атеросклероз, прискорений діабетом, через активацію Nrf2. Цукровий діабет. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z та ін. Сірководень полегшує діабетичну нефропатію в індукованій стрептозотоцином моделі діабетичного щура. J Biol Chem. 2014 рік; 289(42):28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM та ін. Сірководень пригнічує високу індуковану глюкозою експресію НАДФН-оксидази 4 і збільшення матриці шляхом рекрутування індуцибельної синтази оксиду азоту в епітеліальних клітинах проксимальних канальців нирок. J Biol Chem. 2017; 292 (14): 5665–5675.

[112] Горін Ю., Блок К. Nox4 і діабетична нефропатія: кому потрібні вороги з таким другом? Free Radic Biol Med. 2013;61:130-142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM та ін. Роль АМФ-активованої протеїнкінази в гіпертрофії нирок, спричиненій діабетом. Am J Physiol Renal Physiol. 2007 рік; 292(2):F617–27.

[114] Лі Х. Дж., Маріаппан М. М., Фелієрс Д. та ін. Сірководень пригнічує високий рівень індукованого глюкозою синтезу матричного білка шляхом активації АМФ-активованої протеїнкінази в епітеліальних клітинах нирок. J Biol Chem. 2012; 287 (7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Аутофагія в патогенезі захворювання. Стільниковий. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y та ін. АФК і аутофагія: взаємодія та молекулярні регуляторні механізми. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A та ін. Сірководень зменшує аутофагію, спричинену високим вмістом глюкози/пальмітату, в ендотеліальних клітинах за допомогою сигнального шляху Nrf2-ROS-AMPK. Cell Biosci. 2016; 6 (1): 33.

[118] Фернандес-Санчес А, Мадригал-Сантіллан Е, Баутіста М та ін. Запалення, окислювальний стрес і ожиріння. Int J Mol Sci. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Запалення та патогенез діабетичної нефропатії. Clin Sci (Лонд). 2013 рік; 124(3):139–152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y та ін. Роль сіртуїну-1 в діабетичній нефропатії. J Mol Med. 2019;97(3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Роль матриксних металопротеїназ у патогенезі цукрового діабету та прогресуванні діабетичної ретинопатії. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:442-450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A та ін. Дефіцит сірководню та діабетичне ремоделювання нирок: роль матриксної металопротеїнази-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Патель С, Рауф А, Хан Х та ін. Ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС): повсюдна система гомеостазу та патологій. Біомед Фармакотер. 2017;94:317-325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K та ін. Діабетична хвороба нирок. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E та ін. Блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у хворих на пізню стадію цукрового діабету. Нефрологія. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J та ін. Сірководень послаблює патологічну передачу сигналів ренін-ангіотензин і альдостерон для збереження функції нирок і покращення переносимості фізичних навантажень при серцевій недостатності. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J та ін. H(2)S інгібує спричинену гіперглікемією внутрішньониркову активацію ренін-ангіотензинової системи шляхом ослаблення генерації активних форм кисню. PLoS One. 2013; 8 (9): e74366.

[128] Харт П.Д., Бакріс Г.Л. Гіпертонічна нефропатія: рекомендації щодо профілактики та лікування. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Удані С., Лазіч І., Бакріс Г.Л. Епідеміологія гіпертонічної хвороби нирок. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal або LA. Гіпертонічна нефропатія. Перехід від класичних до нових патогенетичних механізмів. J Гіпертонія. 2017;35(2):205–212.

[131] Бідані А.К., Гріффін К.А. Патофізіологія гіпертонічного ураження нирок: значення для терапії. Гіпертонія. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B та ін. H2S як фізіологічний вазорелаксант: гіпертонія у мишей з делецією цистатіонін-гамма-ліази. Наука. 2008; 322 (5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT та ін. Взаємозалежність цистатіонін-с-ліази та цистатіонін-b-синтази в індукованій сірководнем регуляції артеріального тиску у щурів. Am J Hypertens. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S-індукована вазорелаксація та базові клітинні та молекулярні механізми. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283 (2): H474–80.

[135] Гросс Б., Павляк М., Лефевр П. та ін. PPAR при цукровому діабеті 2 типу, дисліпідемії та НАЖХП, викликаному ожирінням. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Торал М., Ромеро М., Перес-Віскаїно Ф. та ін. Антигіпертензивні ефекти активації рецептора b/d, що активується проліфератором пероксисом. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017; 312 (2): H189–H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Сірководень збільшує виробництво оксиду азоту ендотеліальними клітинами за допомогою акт-залежного механізму. Фронт фізіол. 2011; 2: 104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X та ін. Сірководень покращує ендотеліальну дисфункцію при гіпертензії шляхом активації рецептора дельта, що активується проліфератором пероксисом/ендотеліальної синтази оксиду азоту. J Гіпертонія. 2018;36(3):651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J та ін. Сірководень захищає від серцево-судинного ризику гіпертензії, спричиненої Nw-нітро-L-аргінінметиловим ефіром, у щурів за допомогою оксиду азоту/ендотеліальної синтази оксиду азоту. Chin Med J. 2014; 127 (21): 3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY та ін. Регуляція судинного оксиду азоту in vitro та in vivo; нова роль ендогенного сірководню? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–634.

[141] Руїс-Ортега М., Естебан В., Руперез М. та ін. Запалення, спричинене нирковою та судинною гіпертензією: роль ангіотензину II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH та ін. Роль запалення в розвитку пошкодження та дисфункції нирок при гіпертензії, спричиненій ангіотензином II. Гіпертонія. 2008;52(2):256–263.

[143] Аль-Маґабле М.Р., Кемп-Харпер Б.К., Харт Дж.Л. Лікування сірководнем знижує артеріальний тиск і окислювальний стрес у індукованих ангіотензином II гіпертензивних мишей. Hypertens Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Стівенс С. Обструктивна хвороба нирок. Nurs Clin North Am. 2018;53(4):569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X та ін. H(2)S полегшує пошкодження нирок і фіброз у відповідь на односторонню обструкцію сечоводу шляхом регулювання інфільтрації макрофагів шляхом інгібування передачі сигналу NLRP3. Exp Cell Res. 2020 рік; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI та ін. Участь шляху транссульфурації сірководню та гомоцистеїну в прогресуванні фіброзу нирок після обструкції сечоводу. Biochim Biophys Acta. 2013 рік; 1832 (12): 1989–1997.

[147] Сонг К., Ван Ф., Лі К. та ін. Сірководень пригнічує фіброз нирок при обструктивній нефропатії. Kidney Int. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W та ін. GYY4137, повільно вивільняючий донор сірководню, полегшує пошкодження нирок, пов’язане з хронічною обструктивною уропатією. J Urol. 2016; 196 (6): 1778–1787.

[149] Лінь С., Ліан Д., Лю В. та ін. Щоденна терапія донором GYY4137, що повільно вивільняє H(2)S, забезпечує раннє функціональне відновлення та полегшує ураження нирок, пов’язане з обструкцією сечовипускання. Оксид азоту. 2018;76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M та ін. Екзогенний сірководень запобігає пошкодженню нирок після односторонньої обструкції сечоводу. Нейроурол Уродин. 2014 рік; 33(5):538–543.

[151] Дурсун М., Отунктемур А., Озбек Е. та ін. Захисна дія сірководню на пошкодження нирок при експериментальній односторонній обструкції сечоводу. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K та ін. Екзогенний H2S пригнічує аутофагію в клітинах ниркових канальців миші з односторонньою обструкцією сечоводу, регулюючи сигнальний шлях ROS-AMPK. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 (6): 2200–2213.

[153] Сонг К, Лі Кю, Інь XY та ін. Сірководень: терапевтичний кандидат на фіброзну хворобу? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Дуні А, Ліакопулос В, Румеліотіс С та ін. Окислювальний стрес у патогенезі та еволюції хронічної хвороби нирок: розплутування нитки Аріадни. Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J та ін. Екзогенний H2S захищає серцеві клітини H9c2 від ушкодження та запалення, спричинених високим вмістом глюкози, шляхом пригнічення активації шляхів NF-jB та IL-1b. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB та ін. Поляризація макрофагів: різні сигнатури генів у M1(LPSþ) порівняно з Classically та M2(LPS-) проти Front Immunol. 2019;10:1084.

[157] Вінн Т.А., Ванелла К.М. Макрофаги у відновленні, регенерації та фіброзі тканин. Імунітет. 2016;44(3): 450–462.

[158] Чакаров С., Лім Г.Й., Тан Л. та ін. Дві окремі популяції інтерстиціальних макрофагів співіснують у тканинах у специфічних субтканинних нішах. Наука. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Мартінес Ф.О., Хелмінг Л., Гордон С. Альтернативна активація макрофагів: імунологічна функціональна перспектива. Annu Rev Immunol. 2009;27:451-483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Чи є сірководень потенційною новою терапією для запобігання пошкодженню нирок під час обструкції сечоводу? Оксид азоту. 2018;73: 15–21.

Цзянань Фен, Сянсю Лу, Хань Лі та Шисян Ван

Відділення нефрології Пекінської лікарні Чао-Янг Столичного медичного університету, Пекін, Китай