Частина Ⅰ: Патологія біосинтезу альдостерону та його дія
Apr 14, 2023
Анотація
Альдостерон відіграє ключову роль у системі ренін-ангіотензин-альдостерон для підтримки об’єму рідини та гомеостазу електролітного обміну. Дія альдостерону опосередковується мінералокортикоїдним рецептором і 11 -гідроксистероїддегідрогеназою типу 2 (11 -HSD2). Його надмірна дія може спричинити пошкодження тканин в органах-мішенях, наприклад, фіброз міокарда та судин, а також безпосередньо хронічну хворобу нирок. Також повідомляється, що надмірна дія альдостерону пов’язана з дисбалансом метаболізму електролітів при запальних захворюваннях кишечника та розвитком захворювань легенів. Альдостеронізм спочатку класифікується як первинний і вторинний. Первинний альдостеронізм є більш поширеним і, як відомо, призводить до вторинної гіпертензії та подальшого серцево-судинного ураження. Первинний альдостеронізм також поділяється на різні підтипи, причому аденоми, що продукують альдостерон, є найпоширенішими та спричиняють більшість однобічного первинного альдостеронізму. При двосторонньому альдостеронізмі переважають дифузна гіперплазія, що продукує альдостерон, і невеликі вузлики, що продукують альдостерон, як основні підтипи. Повідомлялося, що всі ці ураження, що продукують альдостерон, мають соматичні мутації, включаючи KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 і ATP2B3, усі з яких пов’язані з надмірним виробництвом альдостерону. Серед наведених вище мутацій соматичні мутації в KCNJ5 найчастіше зустрічаються в аденомах, що продукують альдостерон, і в основному складаються з прозорих клітин із великою експресією альдостеронсинтази. Навпаки, мутації cacna1d у вузликах, що продукують альдостерон, або вузликах, що продукують альдостерон, часто виявляються не лише у пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом, але й у клубочковій ділянці нормальних надниркових залоз, що зрештою може призвести до автономного вироблення альдостерону, що призводить до нормального або уявного первинного гіперальдостеронізм, але деталі якого залишаються неясними.
Ключові слова
альдостерон; 11 -гідроксистероїддегідрогеназа; мінералокортикоїдний рецептор; патології; первинний альдостеронізм;Екстракт цистанхи.
Натисніть тут, щоб купитиЦистанхе добавки
вступ
Альдостерон є ключовим компонентом ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), який підтримує гомеостаз об’єму рідини та метаболізм електролітів (Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017), і виробляється в надниркових залозах. клубочкова зона (ЗГ) кори. Альдостерон може зв’язуватися з мінералокортикоїдним рецептором (MR) і регулювати реабсорбцію води, натрію та калію (Booth та ін. 2002; Nakamura та ін. 2016; Seccia та ін. 2018). Проте МР може активуватися не лише мінералокортикоїдами, такими як альдостерон, але й глюкокортикоїдами, включаючи кортизол і кортикостерон, оскільки вони мають схожу афінність зв’язування з МР (Krozowski і Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 1987). Таким чином, 11 -гідроксистероїддегідрогеназа типу 2 (11 -HSD2) відіграє ключову роль у наданні мінералокортикоїдної специфічності шляхом розпаду кортизолу in situ або перетворення кортизолу на кортизон, і цей фермент має незначну спорідненість до МР та , як повідомляє наша група, локалізується разом із МР майже в усіх тканинах людини (Edwards та ін. 1988; Funder та ін. 1988; Hirasawa та ін. 1997, 1999, 2000; Stewart та ін. 1987; Suzuki та ін. 1998; Такахаші та ін., 1998). Крім того, повідомлялося, що альдостерон впливає на функцію багатьох інших органів, крім нирок, включаючи серцеву тканину, гладку мускулатуру судин, товсту кишку, слізні залози, потові залози та бронхіальний епітелій, а також має шкідливий або компенсаторний вплив на вищезгадані органи. .
Автономне надлишкове вироблення альдостерону або первинний альдостеронізм (PA) зазвичай пов’язаний із соматичними мутаціями в генах, включаючи підродину J калієвого каналу внутрішнього випрямляча (KCNJ5), субодиницю кальцієвого потенціалзалежного каналу 1D (CACNA1D), транспортну субодиницю АТФази Na plus /K plus 1 (ATP1A1) і АТФ-аза плазматичної мембрани Ca2 плюс транспорт 3 (ATP2B3) пов’язані між собою (Zennaro et al., 2017). Крім того, ці соматичні мутації часто виявляються в односторонніх або двосторонніх альдостеронпродукуючих аденомах (АПА), альдостеронпродукуючих мікросферах (АПМ) і альдостеронпродукуючих вузликах (АПН), усі вони можуть призвести до нормального артеріального тиску або клінічно значущого ПА. , хоча їхні подробиці залишаються невідомими. Тому на даному етапі важливо виділити наступні моменти; 1. альдостерон діє в різноманітних тканинах і відіграє ключову роль у їх патології; 2. ПА є поширеним станом, який необхідно виявляти та лікувати на ранній клінічній стадії, щоб уникнути негайного та непокірного ураження органів. Тому ця стаття містить огляд патофізіології біосинтезу альдостерону та його ролі, а також патології ПА.
Фізіологічна роль альдостерону в ренін-ангіотензин-альдостероновій системі (РААС)
РААС відіграє ключову роль у регуляції позаклітинного об’єму, натрій-калієвого балансу та тонусу судинної системи у фізіологічному стані людини. Першим етапом РААС є синтез ангіотензиногену в печінці. Ангіотензиноген згодом перетворюється на ангіотензин (Ang) I шляхом активації реніну, який регулюється нирковими рецепторами тиску та транспортом хлориду натрію (NaCl) у клубочковому парацелюлярному апараті до щільної макули. Таким чином, зміни артеріального тиску та електролітного балансу можуть призвести до підвищеного вироблення реніну, додатково каталізуючи перетворення ангіотензиногену в Ang I як етап, що обмежує швидкість у системі. Згодом Ang I перетворюється на Ang II за допомогою ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), і АПФ широко вивільняється з ендотеліальних клітин або інших клітин. Повідомлялося, що ACE-2 перетворює Ang II в іншу ізоформу пептиду RAAS Ang-(1- 7), який послаблює Ang II і вважається продуктом деградації Ang II. Ang II зв’язується з рецептором ангіотензину II типу 1 (AT1R) у адренокортикальному ZG, що згодом призводить до полегшення біосинтезу альдостерону. Вважається, що AT2R є іншою ізоформою, яка протидіє AT1R для зниження артеріального тиску. Таким чином, AT1R-стимульоване підвищення альдостерону є основним домінуючим фактором РААС, що сприяє системній регуляції об’єму натрію та рідини, а також екскреції калію нирками. Альдостерон також зв’язується з мінералокортикоїдним рецептором (MR) і підвищує активність тубулоінтерстиціальних Na plus каналів (ENaC), тубулоінтерстиціальних K plus каналів і плазматичної мембрани Na plus /K plus -АТФази. Крім того, вода слідує за міжклітинним рухом Na plus і підтримує баланс об’єму рідини в організмі.
Herba Cistanche
Біосинтез альдостерону в адренокортикальних ЗГ
У адренокортикальному ZG зв’язування Ang II з AT1R супроводжується продукуванням інозитол-1,4,5-трифосфату (IP3) і діацилгліцерину (DAG) після інозитол-специфічної активації фосфоліпази C (PLC). Активований IP3 призводить до тимчасового підвищення внутрішньоклітинних рівнів кальцію, що, у свою чергу, активує кальцій/кальмодулін-залежну протеїнкіназу (CaMK) і в кінцевому підсумку сприяє експресії біосинтезу альдостерону в нормальному ZG надниркових залоз шляхом активації зв’язування елемента відповіді cAMP (CREB). Обидва ці фактори збільшують цитоплазматичну Ca та DAG активацію протеїнкінази C (PKC), яка діє на протеїнкіназу D (PKD), щоб активувати CREB для стимуляції транскрипції стероїдогенного гострого регуляторного білка (StAR), що, у свою чергу, підвищує рівні експресії CYP11B2 (рис. 1).
Як і інші кортикостероїди, холестерин є попередником альдостерону і згодом перетворюється на прегненолон (CYP11A1) після активації шляхом розщеплення бічного ланцюга цитохрому Р450. Потім прегненолон перетворюється на прогестерон 3 -гідроксистероїддегідрогеназою (3 - HSD). 21-гідроксилаза (CYP21A2) каталізує перетворення прогестерону в дезоксикортикостерон, а альдостеронсинтаза (CYP11B2) зрештою каталізує його перетворення в альдостерон. З іншого боку, кортизол виробляється в пучковій зоні (ZF) через каскад різних гормоноутворюючих ферментів, стимульованих адренокортикотропним гормоном (АКТГ). Ферменти, які беруть участь у перетворенні холестерину на 11-дезоксикортизол, включають CYP11A1, 17- -гідроксилазу/17,20-ліазу (CYP17A1) і HSD3B. Кортизол остаточно біосинтезується під час активації 11 -гідроксилази (CYP11B1) (рис. 1).
Нормальні ураження надниркових залоз, що виробляють альдостерон
Нещодавно ми продемонстрували, що у більшості нормальних надниркових залоз людини альдостерон не обов’язково виробляється дифузно, а скоріше в ЗГ у формі мікровузликів, що продукують альдостерон (APM), раніше відомих як кластери клітин, що продукують альдостерон (APCC). визначаються як CYP11B2-позитивні клітини ZG під оболонкою надниркових залоз, які зазвичай мають максимальний діаметр менше 10 мм і можуть бути ідентифіковані лише за імунореактивністю ні CYP11B1, ні CYP17A1, присутньої в цих APM. На відміну від CYP11B2, описаного вище, ключові стероїдні ферменти, включаючи CYP17A1 і CYP11B1, широко експресуються в нормальній пучковій зоні (ZF). Крім того, нещодавно ми повідомили, що кількість APM у нормальному ZG збільшується з віком. Однак із збільшенням кількості АПМ загальна кількість CYP11B2-позитивних ділянок у АПМ також показала значну негативну кореляцію з віком. Взяті разом, ці результати свідчать про те, що незалежні від РААС АПМ з більш автономним і менш фізіологічним виробленням альдостерону, як вважають, пов’язані зі старінням, тоді як вогнищеве або локалізоване вузлове вироблення альдостерону в ЗГ також може вважатися ознакою старіння в корі надниркових залоз. Ми обговоримо ці питання пізніше в цій статті.
Стандартизований Cistanche
11 -Гідроксистероїддегідрогеназа типу 2 (11 -HSD2)
11 -HSD опосередкована дія альдостерону в тканинах людини
Як згадувалося вище, альдостерон діє шляхом зв’язування з МР у нирках, товстій кишці, слинних залозах та інших органах. Однак результати ранніх досліджень in vitro свідчать про те, що МР також має таку ж спорідненість з глюкокортикоїдами (наприклад, кортизолом і кортикостероном). Таким чином, є спокуса припустити, що за фізіологічних умов, коли рівень кортизолу в сироватці крові значно вищий, ніж альдостерон, МР може бути постійно зайнятий кортизолом, а специфічні для альдостерону ефекти навряд чи виникнуть у людей. Однак отримані згодом результати показують, що МР вибірково активується пікомолярними рівнями альдостерону в дистальному відділі нирки in vivo, але не вищими наномолярними рівнями кортизолу. Таким чином, відмінності в спорідненості зв’язування альдостерону та кортизолу для досліджень МР in vivo та in vitro дають цікаві, але загадкові питання щодо механізму дії альдостерону. Історично було висунуто ряд цікавих гіпотез, щоб пояснити велику розбіжність між вищезазначеними результатами in vitro та in vivo. Наприклад, було запропоновано, що альдостерон проникає через клітинні мембрани більш специфічним чином, ніж кортизол, або може існувати якийсь невідомий механізм, який змінює внутрішньоклітинні концентрації обох гормонів (альдостерону та кортизолу). Цю досить загадкову невідповідність нарешті вдалося вирішити детальними клінічними дослідженнями рідкісних захворювань. У клінічній літературі повідомлялося про відсутність перетворення кортизолу на кортизон. Про це рідкісне генетичне захворювання, також відоме як синдром очевидного надлишку мінералокортикоїдів, повідомлялося у дітей, які демонстрували виражену гіпертензію, затримку натрію, втрату калію та пригнічення активності реніну в плазмі, незважаючи на невизначуваний рівень мінералокортикоїдів. Подальший аналіз виявив, що сам кортизол діє як мінералокортикоїд у цих пацієнтів. Згодом повідомлялося, що інгібування ендогенного кортизолу дексаметазоном усуває різні симптоми, спричинені передозуванням мінералокортикоїдів, і ці симптоми відновлюються навіть після припинення лікування дексаметазоном. таємничий механізм цього рідкісного, але унікального генетичного захворювання було остаточно з’ясовано наприкінці 1980-х шляхом вивчення активності 11 -гідроксистероїддегідрогенази (11 -HSD) і статусу цього ферменту, незв’язаної афінності MR у різних альдостеронах тканини-мішені визначає специфічність альдостерону in vivo. У нирках 11 -HSD каталізує кортизол і кортикостерон до кортизону та 11 -дегідрокортизону відповідно, обидва з яких не мають здатності зв’язуватися з МР. Тільки альдостерон, який не каталізується 11 -HSD, може зв’язувати MR і зрештою виробляти специфічність гормону в тканинах-мішенях in vivo.
Ізофермент 11 -HSD: тип 1 і тип 2
Однак у зв’язку з відкриттям потенційної ролі ферменту 11 -HSD у дії мінералокортикоїдів також повідомлялося про деякі суперечливі чи непослідовні результати. Наприклад, 11 -HSD зазвичай експресується в печінці, але сама печінка не має MR в жодному типі клітин. крім того, 11 -ГСД не обов’язково локалізується разом із МР у дистальному відділі нирки. Наведені вище результати свідчать про те, що 11 -HSD може існувати як ізофермент. Подальші дослідження також виявили існування нового ізоферменту або ізоформи під назвою 11 hsd типу 2 (11 - HSD2) на додаток до оригінальної форми 11 hsd типу 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 може метаболізувати кортизол до кортизону та ніколи не може конкурувати з Mr., зв’язуючись із альдостероном і вище 11 - HSD1 може інактивувати перетворення кортизолу в активний кортизол. 11 - HSD1 широко поширений у тканинах людини, таких як печінка, судинна система, жирова тканина, яєчники, яєчка та мозок. Згодом ми використали подвійний імуногістохімічний та/або імуногістохімічний аналіз із застосуванням серії дзеркальних зрізів тканини, щоб продемонструвати, що 11 -HSD2 специфічно локалізується разом із МР майже в усіх тканинах-мішенях альдостерону, включаючи нирки, серцеву тканину, гладкі м’язи судин, товста кишка, слізна залоза, потова залоза, бронхіальний епітелій та інші тканини. Згодом ми продемонстрували, що 11 -HSD2 відіграє ключову роль не лише у фізіологічних і патофізіологічних діях альдостерону в цих органах людини. У наступних розділах ми далі обговоримо патофізіологічну роль цієї дуже цікавої місцевої регуляції альдостерону.
наслідки переваг Cistanche
Патологія дії альдостерону
Дія альдостерону при запальних захворюваннях кишечника
Альдостерон може регулювати реабсорбцію Na плюс шляхом зв’язування з MR в епітеліальних клітинах товстої кишки. Крім того, повідомлялося, що запальне захворювання кишечника (IBD), включаючи виразковий коліт або хворобу Крона, супроводжується порушенням епітеліального всмоктування натрію. Виразковий коліт характеризується запальним захворюванням поверхневої слизової оболонки від прямої кишки до товстої кишки, хоча повідомлялося про багато винятків у постійній формі. З іншого боку, хвороба Крона визначається як трансмуральне запалення, яке може вражати будь-яку частину шлунково-кишкового тракту від рота до заднього проходу, не обов’язково безперервно). Наведені вище дані свідчать про те, що альдостерон може бути залучений до ЗЗК, особливо у зв’язку з клінічно важкою діареєю, враховуючи важливість альдостерону в регуляції функції шлунково-кишкового тракту. Ми підтвердили експресію 11 -HSD2 у нормальній слизовій оболонці товстої кишки, при виразковому коліті та хворобі Крона. У нормальній слизовій оболонці товстої кишки був виявлений чіткий градієнт експресії 11 -HSD2 в епітелії товстої кишки та крипті товстої кишки, тобто більш виражена дифузія на поверхню слизової оболонки. Однак 11 -HSD2 був знижений або навіть був відсутній у поверхневих епітеліальних клітинах, що оточують важкі виразкові ураження при виразковому коліті. Крім того, рівень протеїну та мРНК 11 -HSD2 не експресувався або був знижений при виразковому коліті порівняно з епітеліальними клітинами товстої кишки, прилеглими до незапаленої слизової оболонки. Особливо важливо, що також не було істотної різниці в експресії 11 -HSD2 між пацієнтами з виразковим колітом, які отримували передопераційні кортикостероїди, і тими, хто не отримував. Це цікаве відкриття свідчить про те, що лікування глюкокортикоїдами пацієнтів з виразковим колітом мало впливає на експресію 11 -HSD2 в епітеліальних клітинах товстої кишки. Згідно з дослідженнями in vitro та дослідженнями in vitro, зниження експресії 11 -HSD2 при виразковому коліті також опосередковується прозапальними цитокінами, включаючи фактор некрозу пухлини (TNF) та інтерлейкін (IL)-1. моделі мишок. Таким чином, запальні клітини виразкового коліту можуть опосередковувати експресію 11 -HSD2 через транскрипційні та трансляційні шляхи, що призводить до аномального поглинання води та натрію у пацієнтів, що призводить до клінічно значущої діареї. Наведені вище висновки проливають нове світло на патофізіологію пацієнтів з виразковим колітом.