Частина Ⅱ: Інфекція COVID-19 у реципієнтів трансплантованої нирки

Контакт: emily.li@wecistanche.com

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ РОЗДІЛИТИСЯⅠ

Пацієнт 4.У 65--річного чоловіка, прикутого до інвалідного візка, з історією гіпертонічного нефросклерозу та повторних тромбоемболічних ускладнень у 2014 році розвинулася термінальна стадія ниркової недостатності, і він отримав померлого донорапересадка ниркиу серпні 2018 року. Через сімнадцять місяців після трансплантації нирки він звернувся до лікарні із задишкою та болем у грудях і був госпіталізований до ITU. 15 березня йому діагностували інфекцію COVID{1}}. MMF було припинено, і зараз він продовжує прийом такролімусу та преднізолону. Його виписали з ITU, і зараз він госпіталізований у медичну палату, де все ще потрібне 4–6 оксигену для підтримки сатурації.Функція нирокзалишався стабільним.

Цистанхея запобігає захворюванням нирок

Пацієнт 5.69--річна жінка з тривалим діабетом, гіпертонією татермінальна стадія захворювання нирокперебував на перитонеальному діалізі з 2012 року та на гемодіалізі з 2014 року; 29 лютого вона отримала трансплантацію нирки від померлого донора та була виписана 9 березня. Її імуносупресивне лікування включало такролімус, ММФ та преднізолон. Інші препарати включали інсулін, амлодипін 10 мг, езетиміб 10 мг, левотироксин 150 мкг, ко-тримоксазол 480 мг, а також доксазозин 4 мг BD і клоназепам 1 мг за потреби. 13 березня у неї з’явилися задишка, лихоманка (39 градусів), діарея та блювота. 13 березня на рентгені грудної клітки було виявлено затінення лівої основи, яке погіршилося 19 березня (додатковий малюнок S2A та B). 14 березня 2020 року у неї був позитивний результат тесту на РНК SARS-CoV-2. Вона була погана, насичення крові киснем становило 82 відсотки, а кров’яний тиск — 166/52 мм рт. Насичення киснем покращилося до 97 відсотків з 4 л кисню через носову канюлю. Гемоглобін 74 г/л, N-кінцевий прогормон мозкового натрійуретичного пептиду 5186 нг/л, фібриноген 4,2 г/л. Кількість лімфоцитів знизилася на 3-й день госпіталізації до 0,3×10/л і залишається низькою. Такролімус було продовжено, а MMF було припинено з 14 березня. Її спочатку лікували доксицикліном, піперациліном-тазобактамом, парацетамолом, фуросемідом і переливанням крові. 15 березня її перевели до ITU для респіраторної підтримки, але не потребували більше 5 л/хв кисню, і її перевели назад у палату 17 березня. 20 березня її креатинін у сироватці крові становив 138 мкмоль/л. Вона залишається на стаціонарному лікуванні і перебуває в загальній палаті.

Пацієнт 6.54--річний чоловік із уратною нефропатією та спадковою гемолітичною анемією в минулому отримавпересадка нирки7 років тому. 10 березня він звернувся з кашлем і лихоманкою (38,5 градуса), а 13 березня дав позитивний результат тесту на РНК SARS-CoV-2. Він отримував належну гідратацію, і його життєві показники були стабільними. Він отримував парацетамол і продовжував приймати звичайні ліки, включаючи Advagraf (Astellas Pharma Europe, Лейдердорп, Нідерланди) 3,5 мг 1 раз на добу, MMF 500 мг 1 раз в день, ніфедипін 30 мг 1 раз на 1 день, аторвастатин 30 мг на ніч, бісопролол 10 мг 1 раз на 1 раз, раміприл 10 мг 1 раз на добу, доксазозин 8 мг сут., альфакальцидол 1 мкг 1 раз на добу та пеніцилін 250 мг 1 раз на добу. У нього розвинувся ГПН з підвищенням креатиніну від 145 мкмоль/л до 187 мкмоль/л. Гемоглобін 141 г/л. Кількість клітин крові наведено в таблиці 2. 21 березня він залишався симптоматичним з кашлем і легкою лихоманкою. Оскільки симптоми не зникали, MMF припинили, і йому вдалося залишитися вдома.

Пацієнт 7.45--річний чоловік із недоліком, другийпересадка нирки from September 2017 presented with fever, flu-like symptoms, cough for 7 days, and shortness of breath for 1 day. He had arterial hypertension with no other comorbidities. He was a sensitized recipient with panel reactive antibodies at 90% and therefore, was maintained on long-term triple immunosuppression: tacrolimus, azathioprine (switched in late 2018 from MMF due to gastrointestinal side effects), and prednisolone 10 mg OD. On admission on March 17, he was tachypneic and hypoxic with oxygen saturation of 90% on room air, which was corrected to >95% on 4 l/min oxygen through a nasal cannula. Nasal and throat swabs were positive for SARS-CoV-2 RNA. He developed AKI with serum creatinine 967 μmol/l and eGFR 5 ml/min per 1.73 m²（baseline creatinine∶ 400-450; baseline eGFR: 12-16). He was lymphopenic with a lymphocyte count of 0.3 ×10°/(baseline:1-1.2 × 10%/) with normal hemoglobin and white cell count. Liver function tests were normal on admission, but alanine aminotransferase went up to 138 U/l on day 4. Chest bilateral infiltrates X-ray revealed [: yr(Supplementary Figure S3). Azathioprine was stopped on admission, tacrolimus reduced, and prednisolone increased to 15 mg OD.So far, he needed 1 hemodialysis session. He is recovering from a respiratory point of view and as of March 23, 2020, the oxygen saturations are >95 відсотків на 2 л/хв. Він залишається гемодинамічно стабільним.

Цистанхою лікують ниркову недостатність

Обговорення

У цьому звіті ми обговорюємо наші перші 7 випадків зараження COVID-19 упересадка ниркиодержувачі з південного Лондона, Великобританія. Середній вік реципієнтів трансплантації становив 54 роки (діапазон, 45-69 років), включаючи 4 чоловіків і 3 жінки. Із 7 пацієнтів 2 лікувались амбулаторно та залишалися вдома, решта 5 (71 відсоток) потребували госпіталізації. Четверо з останніх потребували госпіталізації в МСЕ, а 1 знаходиться на лікуванні в нирковому відділенні. З 4 пацієнтів, направлених до ITU, 2 потребували інтубації та вентиляції; двом іншим надавали кисень через маску та лише неінвазивну вентиляцію. У цій невеликій серії з 7 пацієнтів була 1 смерть (смертність 14 відсотків). Усі 3 пацієнти з тяжким перебігом захворювання були жінками, а також мали діабет. Двоє пацієнтів звернулися протягом 3 місяців після трансплантації нирки (1 протягом 2 тижнів), тоді як у решті 5 випадків термін трансплантації нирки становив 12 місяців або більше. Пацієнти лікувались у 3 центрах, і загальна кількість пацієнтів із трансплантацією в цих центрах становила 2082, причому 32 пацієнти були трансплантовані з 15 грудня 2019 року по 15 березня 2020 року під час пандемії, що розвивається.

Пацієнти після трансплантації мають вищий ризик через імуносупресію, що лежить в основі хронічної хворобихвороба печінкита інші супутні захворювання, зокрема діабет і гіпертонія, які зараз визнаються важливими факторами, що впливають на результати у пацієнтів з інфекцією COVID-19. Троє наших пацієнтів малихронічні захворювання нирокстадії 4-5, з яких 1 одужує вдома, а 1 потребує госпіталізації, але одужує без госпіталізації ITU. Решта 4 хворих малихронічна хвороба нирок 3 стадії,з яких 2 мали тяжке захворювання, що потребувало інтубації та вентиляції, і 1 з них помер. Обидва пацієнти з важкою формою COVID-19, включно з померлим, мали цукровий діабет.

Управління імуносупресією у цих пацієнтів є складним завданням і має враховувати вік, тяжкість інфекції COVID-19, супутні захворювання та час після трансплантації. У пацієнтів після трансплантації з інфекціями легкого та середнього ступеня тяжкості звичайною практикою є продовження або зменшення дози імуносупресивних препаратів, але такий підхід може сприяти високій смертності пацієнтів, госпіталізованих із інфекцією COVID-19. Хоча ми визнаємо, що чіткі рекомендації неможливі на основі невеликого розміру вибірки цього дослідження, ми пропонуємо припинити прийом антипроліферативних препаратів (ММФ та азатіоприн) під час надходження до лікарні, а доза преднізолону повинна бути або незмінною, або збільшити, а дозу такролімусу слід зменшити. При тяжких інфекціях (що вимагають інтубації та вентиляції легенів) можна аргументувати повне припинення прийому інгібіторів кальциневрину при збереженні терапії кортикостероїдами. Роль цитокінового шторму та запалення внаслідок противірусної імунної відповіді як рушійної сили важкого респіраторного захворювання та гострого респіраторного дистрес-синдрому обговорюється після спалаху цього захворювання в грудні 2019 року, що спонукало до випробувань моноклонального антитіла проти інтерлейкіну 6 тоцилізумабу та доцільність продовження прийому стероїдів у інфікованих пацієнтів. Подібний аргумент можна навести на користь продовження низьких доз такролімусу, але для того, щоб зробити тверді висновки, потрібні додаткові докази. Очевидним занепокоєнням є ризик відторгнення при зниженні імуносупресії, але, враховуючи високий рівень смертності від інфекції COVID-19 серед госпіталізованих пацієнтів, лікарі повинні зосередитися на підтримці життя своїх пацієнтів, ретельно оцінюючи ризики в кожному конкретному випадку порівняно з перевагами тривалої імуносупресії. Що стосується індукційного лікування, ймовірно, що антитіла, що виснажують лімфоцити, збільшують ризик; тому багато центрів у Сполученому Королівстві припинили проведення трансплантацій, які вимагали індукції або антитимоцитарним глобуліном, або алемтузумабом. Усі пацієнти в цій серії отримували індукційну терапію базиліксимабом під час трансплантації". П’ять із 7 представлених тут пацієнтів отримували потрійну імуносупресію. Двоє пацієнтів із легким перебігом хвороби, які не потребували госпіталізації та повністю одужали вдома, отримували подвійну імуносупресію. (1 на азатіоприн плюс преднізолон і 1 на такролімус плюс ММФ).

Ехінакозид може лікувати захворювання нирок

Що стосується супутньої терапії інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту/блокаторами рецепторів ангіотензину, то відповідно до поточних рекомендацій Британської ниркової асоціації та Європейського товариства кардіологів ці терапії не припинялися. Один з наших 7 пацієнтів помер, що становить 14 відсотків смертності, хоча зараз занадто рано коментувати ймовірні показники смертності в цій групі пацієнтів. Двоє наших пацієнтів звернулися протягом 3 місяців після трансплантації, а один – протягом 2 тижнів. Донорство та трансплантація органів Національної служби охорони здоров’я Великобританії з того часу розробило рекомендації щодо скринінгу померлих донорів на COVID-19, а підрозділи трансплантації ризикують розділити донорів і реципієнтів перед розглядомтрансплантація нирки. Трансплантація є процедурою високого ризику під час цієї пандемії через ризик передачі інфекції COVID-19 від донора до реципієнта, а також ризик розвитку важкої хвороби у реципієнта за вищих рівнів імуносупресії в перші 3 місяці після трансплантації. Ми припускаємо, що окрім ретельного відбору пар донор-реципієнт, трансплантація не є доцільною під час цієї пандемії, особливо для літніх реципієнтів із супутніми захворюваннями, зокрема діабетом. Ми припинили трансплантацію від живих донорів і обговорюємо призупинення програми донорства від померлих. Окрім значних побоювань щодо впливу COVID-19 на пацієнтів із імунодепресією, зростає занепокоєння щодо доступу до ITU найближчими тижнями та перерозподілу персоналу до реанімаційних відділень для надання підтримки зростаючій кількості COVID{{6} } пацієнтів, цілком імовірно, що програму донорства померлих людей незабаром буде призупинено в більшості центрів Великобританії.

ГПН описано при інфекціях COVID-19 у 15 відсотків пацієнтів, а також повідомлялося про появу протеїнурії або гематурії. У нашій серії спостереження, що 4 із 7 пацієнтів мали ГПН (57 відсотків), може бути раннім сигналом того, що пацієнти після трансплантації мають вищий ризик ГПН з інфекцією COVID-19 порівняно з 29 відсотками ГПН у критично хворих пацієнтів населення міста Ухань, Китай. Ангіотензинперетворюючий фермент 2 і дипептидилпептидаза, які експресуються в клітинах проксимальних канальців, були ідентифіковані як рецептори для SARS-CoV і MERS-CoV. Поглинання вірусу SARS-CoV-2 проксимальним епітелієм канальців є можливим поясненням ГПН.

Що стосується прогностичних аналізів крові, включаючи кількість лімфоцитів і рівень D-димеру в сироватці крові, феритин і тропонін, ймовірно, будуть цінними. Чотири з 5 пацієнтів, які потребували госпіталізації, мали лімфопенію, тоді як у двох, які не потребували госпіталізації, кількість лімфоцитів була нормальною. Оскільки багато пацієнтів, які перебувають на імуносупресії, ймовірно, мають вихідну лімфопенію, подальше зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, матиме прогностичне значення. У нашої пацієнтки, яка померла, рівні D-димеру та тропоніну були підвищені на 3-й день після госпіталізації з подальшим помітним підвищенням (зокрема D-димеру) пізніше під час хвороби. За відсутності будь-яких очевидних тромбоемболічних явищ це свідчить про мікросудинний тромбоз або дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові з можливою ішемією кишечника. Дуже високі рівні феритину та димеру D також були відзначені у випадку пацієнта 7 нашої серії. Ми пропонуємо вимірювати D-димер, феритин і тропонін у всіх пацієнтів із тяжкою інфекцією COVID-19 під час госпіталізації та згодом у тих, у кого не спостерігається клінічного покращення.

У 2 наших пацієнтів легеневі інфільтрати продемонстрували значне покращення без будь-якого специфічного противірусного лікування через 7–9 днів після госпіталізації. Серед них і пацієнт, який помер, і стан дихальної системи покращувався. Вона померла від абдомінального ускладнення, і клінічний діагноз був можливий інфаркт кишечника або внутрішньочеревний сепсис. Виходячи з цього спостереження, ми хотіли б підкреслити, що смертність пацієнтів у критичному стані з інфекцією COVID-19 може бути спричинена позалегеневими ускладненнями, такими як міокардит або ураження кишечника. Що стосується специфічної противірусної терапії, хоча нещодавнє дослідження не показало користі від лопінавіру-ритонавіру у госпіталізованих пацієнтів із тяжкою формою COVID-19, залишається ймовірним, що лікування цими препаратами, а також гідроксихлорохіном буде розглянуто пацієнтам із COVID-19 {8}} пневмонія.4 Вибір інгібітора кальциневрину також може зіграти певну роль. Так, наприклад, було показано, що циклоспорин А має пригнічувальну дію на проліферацію коронавірусів і вірусу гепатиту С in vitro, тоді як це не стосується такролімусу. Вважається, що циклоспорин А пригнічує реплікацію різноманітних коронавірусів через вплив на циклофілін А та В.15,16 Хоча це потребує подальшого вивчення, ми не вважаємо, що на даному етапі можна рекомендувати перехід на циклоспорин А з такролімусу для трансплантації. пацієнтів з інфекцією COVID-19.

Актеозидом лікують захворювання нирок

Підсумовуючи, у цій першій серії з 7 пацієнтів із трансплантацією нирки, інфікованих SARS-CoV-2, 1 реципієнт помер (14 відсотків) і спостерігалося значне ГПН. Лімфопенія, дуже високі рівні феритину та димеру D, а також підвищені рівні тропоніну спостерігаються при тяжкому захворюванні та можуть мати прогностичне значення. Ці тести повинні бути частиною рутинного тестування впересадка ниркипацієнтів, які потребують госпіталізації через інфекцію COVID{0}}. Пропонуємо призупинитиниркатрансплантація під час пандемії COVID-19, особливо для літніх реципієнтів із супутніми захворюваннями групи високого ризику. Суворе дотримання рекомендованих процедур ізоляції щодо гігієни рук і регулярне обстеження — віртуальне та/або телефонне — пацієнтів після трансплантації допоможе знизити захворюваність і полегшить лікування випадків легкого та середнього ступеня тяжкості в суспільстві, як ми могли це зробити у 2 з наших 7 пацієнтів описано.

Реєстр COVID-19 UK був створений Реєстром трансплантологів Великобританії, який ведеться Органом донорства та трансплантації, щоб реєструвати всі випадки пацієнтів із трансплантацією нирки, які мають COVID-19 інфекцію, а аналіз даних реєстру допоможе клініцистам обґрунтовані рішення щодо ведення цих складних пацієнтів у ці невизначені та швидко змінювані часи.

РОЗКРИТТЯ:Усі автори заявили про відсутність конкуруючих інтересів.

Список літератури

11. Yang X Yu Y, Xu J та ін. Клінічний перебіг і результати критично хворих пацієнтів із пневмонією SARS-CoV-2 в Ухані, Китай: одноцентрове, ретроспективне, обсерваційне дослідження [електронна публікація перед друком].Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213 2600(20)30079-5. Переглянуто 27 березня 2020 р.

12. Li W, Moore MJ, Vasilieva N та ін. Ангіотензинперетворюючий фермент 2 є функціональним рецептором для коронавірусу SARS. Nature.2003;426:450-454.

13. Raj VS, Mou H, Smits SL та ін. Дипептидилпептидаза 4 є функціональним рецептором для нового коронавірусу людини-EMC. Nature.2013;495:251-254.

14. Cao B, Wang Y, Wen D та ін. Випробування лопінавіру-ритонавіру у дорослих, госпіталізованих із важким типом коїду-19 [електронна публікація перед друком]. N Engl J Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2001282. Доступ 27 березня 2020 р. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, 15. et al. Циклоспорин А пригнічує реплікацію різноманітних коронавірусів. J Gen Virol.2011;92:2542-2548.

16. Танака Y, Сато Y, Сасакі Т. Пригнічення реплікації коронавірусу інгібіторами циклофіліну. Віруси. 2013; 5: 1250-1260.