Нейтрофіли в Mycobacterium Tuberculosis

Анотація:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) продовжує залишатися основною причиною смертності в країнах, що розвиваються. Вакцина БЦЖ для підвищення імунітету проти M. tb широко використовується в країнах, що розвиваються, і лише за певних обставин у Сполучених Штатах. Проте в сучасній літературі є неоднозначні дані щодо ефективності вакцини БЦЖ. Нейтрофіли відіграють важливу роль у вродженій імунній відповіді й є одними з тих, хто першими реагують на інфекційні збудники, такі як M. tb. Нейтрофіли сприяють ефективному виведенню M. tb за допомогою таких процесів, як фагоцитоз і секреція деструктивних гранул. Під час адаптивної імунної відповіді нейтрофіли модулюють зв’язок із лімфоцитами, щоб сприяти сильній прозапальній відповіді та опосередковувати стримування M. tb через утворення гранульом. У цьому огляді ми прагнемо висвітлити та підсумувати роль нейтрофілів під час інфекції M. tb. Крім того, автори підкреслюють необхідність проведення додаткових досліджень щодо ефективної вакцинації проти M. tb.

Зв’язок між туберкульозом та імунітетом складний. У здорових людей Mycobacterium tuberculosis (TB) взаємодіє з імунною системою людини, але, як правило, гармонійно міститься в легенях. Туберкульоз може інфікувати та спричиняти захворювання лише тоді, коли імунна система скомпрометована. Таким чином, імунна система організму відіграє життєво важливу роль у боротьбі з туберкульозом.

Люди з ослабленою імунною системою більш сприйнятливі до туберкульозу. Іншими словами, імунна система пацієнта слабка і непідвладна туберкульозу. До цих осіб належать ВІЛ-інфіковані, ті, хто отримує імуносупресивну терапію, або ті, хто погано харчується. Крім того, люди похилого віку та ті, хто не був щеплений проти туберкульозу, також більш сприйнятливі до інфікування туберкульозом.

Після зараження імунна система пацієнта знову спрацьовує. Імунна відповідь може допомогти контролювати та знищити туберкульоз, але тривала хронічна інфекція може призвести до втоми та пошкодження імунної системи, що може призвести до загострення захворювання та поганих результатів.

Підсумовуючи, зв’язок між туберкульозом та імунітетом є взаємозалежним. Людям потрібна здорова імунна система, щоб запобігти зараженню туберкульозом і контролювати його, але їм також потрібна допомога імунної системи для лікування інфекції. Тому зміцнення імунної системи має велике значення для профілактики та лікування туберкульозу. З цієї точки зору ми повинні звернути увагу на підвищення імунітету в нашому повсякденному житті. Значний вплив на підвищення імунітету має цистанхея. М'ясна зола містить різноманітні біологічно активні компоненти, такі як полісахариди, гриби Ерджі, Хуанлі та ін. Ці інгредієнти можуть стимулювати різні клітини імунної системи та підвищувати їхню імунну активність.

Натисніть добавку Cistanche deserticola

Ключові слова:

нейтрофіли; туберкульоз; інфекція; мікобактерії туберкульозу; імунна система.

1. Введення

У всьому світі Mycobacterium tuberculosis (M. tb) інфікує понад 10 мільйонів людей на рік. Будучи 13-ю провідною причиною смерті та другою провідною інфекційною причиною смерті у 2021 році, M. tb несе серйозний тягар, незважаючи на відкриття бацил у 1882 році та використання вакцини Bacillus Calmette-Guérin (BCG), починаючи з 1921 року [1,2]. ]. M. tb призводить до безсимптомного знищення збудника, клінічної інфекції різного ступеня тяжкості або латентної туберкульозної інфекції (ЛТІ), причому остання зустрічається частіше. Клінічна туберкульозна інфекція може викликати симптоми нездужання, кашлю, болю в грудях, кровохаркання та лихоманки, тоді як ЛТІ зазвичай протікає безсимптомно [3]. ЛТБІ виникає, коли організм захищає себе, обмежуючи реплікацію патогена, його поширення та постачання киснем [4].

Найбільша небезпека LBTI полягає в реактивації активного туберкульозу та подальшому тихому поширенні [5]. Імунокомпрометований стан може викликати розрідження гранульоми та реплікацію бактерій, тим самим сприяючи утворенню порожнини та внутрішньолегеневому поширенню M. tb [6]. Існує підвищений ризик реактивації M. tb в осіб зі слабкою імунною системою, наприклад у хворих на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) і цукровий діабет (ЦД) [7,8]. Слід зазначити, що при цих хронічних інфекціях кількість нейтрофілів знижується [9,10]. Нейтрофіли складають найбільшу кількість білих кров’яних тілець в організмі людини і є важливими частинами системи захисту організму від M. tb. У процесі гострого запалення нейтрофіли виконують кілька спеціалізованих функцій, включаючи хемотаксис, фагоцитоз, генерацію активних форм кисню (АФК) і виробництво позаклітинних пасток нейтрофілів [11].

Проте роль нейтрофілів в активній туберкульозній інфекції порівняно з LBTI є дуже суперечливою та суперечливою. Цитокін IL-17 особливо важливий для залучення нейтрофілів у легені. Миші з нокаутом передачі сигналу IL-17R продемонстрували значну затримку рекрутування нейтрофілів у альвеолярний простір, що супроводжувалося зниженням виживаності проти бактеріального зараження [12]. Нещодавно було показано, що нова вакцина під назвою M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) захищає мишей від зараження M. tb через опосередковану нейтрофілами відповідь специфічних клітин Th1 і Th17 [13]. Було показано, що інша вакцина, що містить ад’юванти на основі наноемульсії (NE), доставлені з імунодомінантними антигенами, специфічними для M. tb (вакцина NE-TB), індукує потужні Т-клітинні відповіді IL-17 слизової оболонки. Тут ми підкреслюємо нюанси, критичну роль нейтрофілів в інфекції M. tb, щоб підкреслити необхідність подальших досліджень цих імунних клітин у додаткових вакцинах.

2. Патогенез туберкульозу

Інфекція M. tb відбувається через вдихання аерозольних крапельних ядер, що містять життєздатні бацили, які переміщуються дихальними шляхами перед тим, як зрештою локалізуватися в альвеолах легень [14]. Насичене мікобактеріями крапельне ядро ​​може залишатися в повітрі протягом кількох годин після того, як пацієнт з активним туберкульозом легень кашляє, чхає, говорить або співає [4,15]. Після осідання в легеневих альвеолах M. tb може розмножуватися внутрішньоклітинно та подорожувати по всьому тілу за допомогою крові та лімфи, щоб інфікувати інші системи органів. Протягом 2–8 тижнів після первинного зараження спеціалізовані імунні клітини працюють над фагоцитозом патогенних бацил. Якщо захисні механізми господаря не здатні повністю усунути бацили, але стримують бацили, тому клінічні симптоми проявляються мінімально, тоді пацієнта класифікують як хворого на ЛТІ [5,16]. Якщо імунним клітинам не вдається усунути або стримати бацили, це сприяє зростанню та індукції клінічних симптомів. Менш ніж у 10 відсотків інфікованих осіб розвивається первинний або активний туберкульоз із клінічними симптомами [5].

Резервуаром інфекції є гранульоми, патологічна структура, найбільш тісно пов’язана з туберкульозом [16]. M. tb може перебувати в цих структурах протягом десятиліть і прогресувати до активного туберкульозу в будь-який момент [17]. Окрім використання гранульом як захисного притулку, мікобактерії мають ряд інших способів уникнути захисту імунної системи. Вони включають інгібування дозрівання та підкислення фаголізосом, а також інгібування апоптозу та аутофагії [18,19]. Після інтерналізації збудника у фагосомі система секреції ESX-1 відіграє головну роль у патогенезі активної туберкульозної інфекції, сприяючи доставці бактеріальних продуктів у цитоплазму макрофагів [20].

3. Роль нейтрофілів в імунній відповіді

Нейтрофіли виробляються в кістковому мозку з гемопоетичних стовбурових клітин, які слідують за диференціюванням мієлоїдної лінії. Їх диференціація контролюється гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ). Нейтрофіли утримуються в кістковому мозку завдяки зв’язуванню CXCL12, ліганду, що експресується клітинами остеобластів, із CXCR4, рецептором на нейтрофілах. G-CSF знижує регуляцію CXCL12 і CXCR4. Коли нейтрофіли наближаються до дозрівання, CXCR4 знижується, тоді як CXCR2 і TLR4 посилюється. Консервовані TLR відіграють ключову роль у розпізнаванні та резистентності організму до M. tb, при цьому експресія TLR4 і TLR2 у нейтрофілах значно підвищується у хворих на ТБ [21]. Щоб вийти з кісткового мозку, ендотеліальні клітини судинної мережі експресують ліганд CXCL8 для зв’язування з CXCR2 для мобілізації в кровотік [22]. CXCL8 також секретується активованими макрофагами під час інфікування M. tb, що є критичним для рекрутування нейтрофілів [23]. Експресія нейтрофілів CXCR2 також підвищується у хворих на туберкульоз, і разом ці фактори сприяють активізації мобілізації нейтрофілів при інфекції M. tb [24].

Нейтрофіли є найпоширенішими гранулоцитами, що становлять 50–70 відсотків усіх циркулюючих лейкоцитів, і першими реагують вродженою імунною системою на інфекцію. Збільшення циркулюючого інтерлейкіну -1 (IL-1), що виділяється макрофагами під час інфікування M. tb та інших запальних станів, може стимулювати вироблення нейтрофілів через вісь IL-17-G-CSF [25]. Нейтрофіли мають два основні механізми очищення патогенів: фагоцитоз для внутрішньоклітинного руйнування патогену та дегрануляція для позаклітинного руйнування [26]. Нейтрофіли використовують НАДФН-оксидазу для виробництва активних форм кисню (АФК) у своїй фагосомі для знищення патогенів, а також позаклітинних АФК у відповідь на розчинні агоністи [27]. Дегрануляція відбувається після суворо контрольованого вивільнення 4 основних типів гранул: первинних або азурофільних, вторинних або специфічних, третинних або желатиназних і секреторних.

Первинні гранули містять мієлопероксидазу (МПО), катепсин G, еластазу, протеїназу 3 і дефензин, відповідальні за ерадикацію збудника. Дефензини виявляють антимікобактеріальну активність і були досліджені як альтернативний терапевтичний варіант для лікування туберкульозу [28]. Вторинні гранули містять лактоферин, який відповідає за поглинання заліза, міді та білків, щоб зменшити ріст патогенів. Третинні гранули містять білки желатинази, такі як матриксна металопротеїназа-8 (MMP-8), здатні виконувати широкий спектр функцій, включаючи активацію IL-1B. Нарешті, секреторні гранули містять альбумін і цитокіни [29,30]. Тан та ін. продемонстрували, як фагоцитоз апоптотичних нейтрофілів макрофагами під час активної інфекції M. tb призводить до руйнування внутрішньоклітинного M. tb шляхом переміщення вмісту гранул. Це відкриття являє собою захисний міст між нейтрофілами та макрофагами у відповідь на внутрішньоклітинну інфекцію M. tb [31].

Нейтрофіли також здатні брати участь в адаптивній імунній відповіді. Вони можуть сприяти активації та виживанню В-клітин шляхом виробництва цитокінів фактора активації В-клітин (BAFF) і ліганду, що індукує проліферацію (APRIL). Нейтрофіли також можуть служити протизапальними і прозапальними модуляторами для Т-клітин. Аргіназа-1, присутня в первинних гранулах, а також вивільнення АФК можуть зменшити активацію та проліферацію Т-клітин. Вони також можуть служити антигенпрезентуючими клітинами, підвищуючи рівень MHC-II під час стимуляції IFN-гамма разом із костимулюючими молекулами, щоб індукувати диференціювання Th1 і Th17 [29,30]. Клітини Th1 секретують IFN-гамма, який посилює реакцію макрофагів для контролю інфекції M. tb, тоді як клітини Th17 індукують нейтрофільне запалення та пошкодження тканин, слугуючи медіатором патології M. tb [32]. Нейтрофіли відіграють вирішальну роль в активації та прояві адаптивних імунних реакцій.

Локалізація нейтрофілів у тканинах важлива для їх функціонування. Одним із механізмів локалізації нейтрофілів є старіння. Коли нейтрофіли старіють, вони експресують більшу кількість CXCR4. У людей існує великий пул старих нейтрофілів у просвіті судин та інтерстиціальному просторі легень, які, як вважають, зберігаються залежним від CXCR4- механізмом [22]. Подібним чином інші субпопуляції нейтрофілів знаходять свій шлях до певних ділянок тіла, наприклад CCR7 та інтегрин LFA-1, що експресують нейтрофіли, які спрямовуються до лімфатичних вузлів [22].

Цікаво, що одна субпопуляція нейтрофілів, фенотип CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, приваблюється до гіпоксичної тканини і може представляти один із механізмів, за допомогою якого нейтрофіли притягуються до гіпоксичної туберкульозної гранульоми [22,25,33]. Хоча нейтрофіли спочатку не вважалися такими, що мають роль у розвитку хронічного туберкульозу через їх короткий термін життя, дані свідчать про те, що вони відіграють ключову роль у формуванні гранульоми при хронічному туберкульозі [33,34]. Існують докази того, що тривалість життя нейтрофілів збільшується в умовах гіпоксії, і навіть потенціює гіпоксичні умови як петля позитивного зворотного зв’язку через споживання ними кисню [25]. Короткий виклад ролі нейтрофілів представлено нижче на малюнку 1. Більше доказів ролі нейтрофілів у гострому та хронічному туберкульозному зараженні будуть представлені більш детально в наступних розділах.

Існують докази того, що нейтрофіли можуть бути спеціально запраймовані мікробіотою та патогенами [22,26]. Нейтрофіли сильно активуються при інфекції M. tb. Вони є основним типом імунних клітин у порожнинах хворих на туберкульоз легенів, пов’язаних із опосередкованим MMP8-руйнуванням позаклітинного матриксу та утворенням порожнин. Окрім внеску в патогенез туберкульозу, MMP8 також пов’язаний із вивільненням позаклітинних пасток нейтрофілів (NET). NET вивільняються за допомогою процесу під назвою NETosis як комбінація ДНК, гістонів і антимікробних гранульованих протеаз, які вивільняються для захоплення M. tb і будуть обговорені більш детально пізніше [35,36].

4. Нейтрофіли та позаклітинні пастки

Після стимуляції фізіологічними станами, молекулярними структурами, пов’язаними з пошкодженням, або молекулярними структурами, пов’язаними з мікробним патогеном, нейтрофіли піддаються NETosis для вивільнення NET. NET є конгломератом деконденсованих ланцюгів ДНК, гістонів і антимікробних пептидів і білків, включаючи компоненти гранул, такі як мієлопероксидаза та еластаза. NET функціонують для сприяння виведенню патогенів шляхом сприяння фагоцитозу макрофагами, захоплення позаклітинних патогенів для запобігання поширенню інфекції та були залучені до гострих і хронічних запальних розладів і мікробного патогенезу, а саме патогенезу M. tb [26,34,36].

Утворення НЕТ починається з вироблення оксидантів нейтрофілами, що призводить до дегрануляції ядерної оболонки та вивільнення ДНК у клітину. Два ферменти відповідають за регуляцію дегрануляції та повторної конденсації ДНК: пептидиларгініндеіміназа типу IV (PAD4) і нейтрофільна еластаза. PAD4 полегшує перетворення позитивно заряджених бічних ланцюгів аргініну в нейтральні бічні ланцюги на гістонах через процес цитрулінування. Цитрулінування деконденсувало хроматин для полегшення вивільнення ДНК. Потім ДНК служить негативно зарядженим каркасом для зв’язування компонентів NET, таких як гістони та протеази, за допомогою електростатичного заряду. Хоча спочатку вважалося, що для NETosis необхідний лізис, дослідження показали, що NET можуть вивільнятися через везикулярний транспорт [29].

M. tb здатний стимулювати синтез NET [35]. Френсіс та ін. продемонстрували, що білок SAT-6, який секретується M. tb на ранній стадії інфікування, індукує виробництво NET [37]. Крім того, Dang et al. ідентифікували позаклітинний фактор M. tb, сфінгомієліназу Rvo888, яка здатна індукувати утворення NET і підвищувати здатність до колонізації рекомбінантної M. smegmatis у легенях мишей [38]. Ван де Меєр та ін. виявили, що пацієнти з активним туберкульозом мали підвищений рівень нуклеосом і еластази в плазмі, біомаркерів для утворення NET, порівняно зі здоровими учасниками [39]. Підвищені сироваткові рівні цитрулінованого гістону H3, іншого біомаркера NET, пов’язані з кавітацією легенів і поганими результатами лікування [40].

Таким чином, виробництво NET може служити методом моніторингу тяжкості туберкульозу, оскільки тяжкість туберкульозної інфекції позитивно корелює з рівнями NET у пацієнтів з туберкульозом [41]. Braian та ін. виявили, що NET, індуковані M. tb, містять Hsp72, білок, який може ініціювати вивільнення цитокінів з макрофагів і може відігравати роль у взаємодії між нейтрофілами та макрофагами під час гострої фази інфекції M. tb [42]. Морейра Тейшейра та ін. виявили, що передача сигналів інтерферону 1 типу (IFN-1) індукує легеневий НЕТоз і сприяє росту мікобактерій [40]. Вони також показали, що IFN-1-індукований NETosis пов’язаний із тяжкістю інфекції у чутливих до туберкульозу мишей.

Докази показують, що хоча M. tb індукував утворення NET і успішно захоплював M. tb, NET і нейтрофіли не змогли вбити M. tb. Припускають, що NET можуть захоплювати M. tb завдяки електростатичному тяжінню зовнішнього шару M. TB, що містить негативно заряджений полісахарид, до позитивно зарядженої структури NET [34]. Було припущено, що NET забезпечують основу для реплікації M. tb, яка сприяє зростанню кавітації. Оскільки гранульома при туберкульозі є гіпоксичним середовищем, важливо розуміти роль NETosis після завершення формування гранульоми. Ong та ін. виявили, що в умовах гіпоксії утворення NET, апоптоз нейтрофілів і некроз нейтрофілів пригнічуються, тоді як секреція компонентів NET, таких як MMP9 і еластаза, збільшується. Хоча NET відіграють певну роль у кавітації та тяжкості інфекції, вони, здається, відіграють меншу роль на стадії гранульоми інфекції [33].

Нещодавно Su та ін. виявили, що субпопуляція нейтрофілів, яка називається пов’язаними з туберкульозом гранулоцитами низької щільності (LDG), виділяє аномально високі рівні NET. Високий рівень NET, що утворюється під час інфекції M. tb, викликав перехід від гранулоцитів нормальної щільності (NDG) до більшої кількості LDG, тоді як інгібування вивільнення NET запобігало їх перетворенню. Крім того, вони показали, що зменшення виробництва АФК також значно зменшує конверсію NDG у LDG [43]. Це свідчить про те, що M. tb може індукувати перехід від NDG до LDG через шлях ROS, таким чином збільшуючи виробництво NET. Deng та ін. далі виявили, що LDG пов’язані з тяжкістю туберкульозної інфекції [44]. Рао та ін. виявили, що LDG можуть пригнічувати вироблення гамма-інтерферону в Т-клітинах, одночасно знижуючи ефективність аналізу T-SPOT TB, який використовується для виявлення M. tb, і модулюючи відповідь макрофагів [45]. Точна роль LDG в інфікуванні туберкульозом потребує подальшого дослідження.

5. Нейтрофіли в стадії загострення M. tb

Нейтрофіли є основним типом клітин під час активних туберкульозних інфекцій, і перші фагоцити рекрутуються з легеневої судинної мережі в легеневий інтерстицій через хемотаксис, ініційований альвеолярними макрофагами [46,47]. Як зазначалося раніше, відомо, що цитокін IL-17 рекрутує нейтрофіли в дихальних шляхах [48,49]. Такі механізми, як фагоцитоз, дегрануляція, утворення АФК і вивільнення NET, використовуються нейтрофілами для боротьби з M. tb. Макрофаги, дендритні клітини, природні клітини-кілери, фібробласти, CD4 Т-клітини та цитотоксичні CD8 Т-клітини також залучаються до місця інфекції через секрецію цитокінів, що призводить до подальшого стримування бактерії [47].

Нейтрофіли є критично важливим компонентом у відповідь на ранню інфекцію туберкульозу, як встановлено численними дослідженнями на тваринах. Наприклад, Sugawara et al. виявили, що нейтрофільоз, індукований ліпополісахаридом (ЛПС), запобігає ранній інфекції M. tb у щурів. Якщо нейтрофільоз був індукований через 10 днів після повітряного зараження M. tb, нейтрофіли не змогли запобігти розвитку інфекції [50]. Це підкреслює, що наявність нейтрофілів має значний вплив на боротьбу з інфекцією.

Ще одне дослідження Pedrosa et al. виявили, що зменшення кількості нейтрофілів протягом першого тижня інфекції посилює проліферацію M. tb у мишей, зокрема в печінці, селезінці та легенях. Замість прямого усунення M. tb, було припущено, що захисна природа нейтрофілів була опосередкована через нефагоцитарний, можливо, імуномодулюючий, механізм, який впливав на продукцію IFN-гамма [51]. Ян та ін. провели дослідження нейтрофілів при мікобактеріальній інфекції з використанням трансгенної лінії рибок даніо з флуоресцентно міченими нейтрофілами. Спочатку було виявлено, що нейтрофіли рекрутуються в гранульоми за сигналами від вмираючих інфікованих макрофагів. Потім нейтрофіли фагоцитували інфіковані макрофаги та вбивали їх фагоцитовані мікобактерії за допомогою окисних механізмів [52]. Це дослідження не тільки показує роль нейтрофілів у гострій мікобактеріальній інфекції, але й підтверджує припущення Petrosa et al. що ці імунні клітини опосередковано беруть участь в елімінації мікобактерій.

6. Нейтрофіли в латентних фазах M. tb інфекції

Повна роль нейтрофілів у розвитку та підтримці інфекції M. tb не була добре охарактеризована порівняно з іншими типами імунних клітин, такими як макрофаги та CD4 плюс Т-клітини. Нейтрофіли відіграють складну роль протягом різних фаз M. tb інфекції, починаючи від захисної до патологічної. Формування гранульоми з її бідним киснем середовищем є визначальною характеристикою туберкульозу [4]. Зокрема, Barry et al. визначають гранульому як організовану структуру, що складається з нейтрофілів, лімфоцитів, макрофагів і іноді фібробластів, часто з некротичним центром [53]. Гранульоми можуть бути як при активній, так і при латентній туберкульозній інфекції. Одного лише утворення гранульоми недостатньо для ліквідації інфекції. Натомість правильне функціонування гранульоми визначає результат інфекції [54]. Що стосується ЛТІ, то гранульоми служать резервуаром для реактивації. Гіпоксія ініціює ангіогенез, необхідний для утворення гранульом [33]. Тут ми розглядаємо останні дослідження щодо ролі нейтрофілів у цих гіпоксичних гранульомах.

Як обговорювалося раніше, нейтрофіли є важливими частинами імунної системи. Визнано, що нейтрофіли присутні в гранульомах і допомагають у їх формуванні [46]. Нейтрофільний фагоцитоз важливий проти M. tb, щоб викликати прозапальну відповідь і рекрутувати більше імунних клітин. Тому не менш важливо своєчасне видалення відпрацьованих нейтрофілів. Вони повинні регулюватися шляхом апоптозу та очищення макрофагами, щоб уникнути некротичного лізису навколишньої тканини [55]. Було виявлено, що нейтрофіли сприяють створенню цитокінового середовища в гранульомах і експресують цитокіни в більшій кількості мікрооточень гранульом, ніж Т-клітини [56]. Таким чином, це підкреслює важливу роль нейтрофілів як імунорегуляторних клітин при ЛТІ. Загальна думка полягає в тому, що нейтрофіли відіграють захисну роль у ранніх гранульомах, працюючи над ліквідацією M. tb, але патологічну роль у пізніх гранульомах, пошкоджуючи навколишні тканини.

Реакція нейтрофілів на гіпоксію в гранульомах була більш детально вивчена в останні кілька років. Ong та ін. показали, що гіпоксичне середовище гранульом загострює нейтрофілзалежну імунопатологію при туберкульозній інфекції. Було виявлено, що у відповідь на гіпоксичні умови нейтрофіли збільшують секрецію ферментів, таких як нейтрофільний MMP-8, MMP-9 та еластаза, щоб стимулювати руйнування матриксу [33]. Це додатково підтверджує попереднє дослідження, яке показало, що гіпоксія збільшує експресію нейтрофілів-коллагенази для руйнування легеневої тканини [57]. Встановлено, що гіпоксія збільшує тривалість життя нейтрофілів, активні форми азоту, секрецію протеази та руйнування колагену та еластину. З іншого боку, гіпоксія знижує апоптоз [58–60]. Це згубно для подовження запальної відповіді, яку виробляють нейтрофіли, що може ще більше посилити пошкодження тканин [61].

Дослідження на тваринах і цільній крові свідчать про позитивну кореляцію між тяжкістю туберкульозу та великою кількістю нейтрофілів. Наприклад, зменшення кількості нейтрофілів у мишачих моделях зменшило патологію легенів і бактеріальний тягар під час інфікування туберкульозом [62,63]. Місця проникнення M. tb, розвиток інфекції та інфекційне навантаження можуть призвести до різних ефектів нейтрофілів. Кількість нейтрофілів збільшується в легенях у міру прогресування туберкульозу та призводить до більш серйозної патології у морських свинок, мишей і макак [56,64,65]. Цей висновок також підтверджується у зразках цільної крові [66]. Навпаки, дослідження також показали захисну роль нейтрофілів під час інфекції M. tb, особливо в крові. Нейтрофіли обмежували ріст M. tb у цільній крові людини ex vivo [67]. Загалом, нейтрофіли відіграють важливу роль у прогресуванні туберкульозної інфекції, причому прогноз залежить від життєздатності нейтрофілів, тяжкості інфекції та локалізації інфекції (легенева чи системна). Було розглянуто явище «троянського коня», коли мікобактерії використовують нейтрофіли для своєї користі — чи то для поживних речовин, чи для укриття [62,64,68,69].

Це частіше трапляється при більш важких інфекціях, особливо коли нейтрофіли не були належним чином очищені макрофагами. Загалом, нейтрофіли є значною частиною імунної відповіді на M. tb. На ранній стадії інфекції швидкий фагоцитоз, дегрануляція та АФК працюють для боротьби з патогеном. Пізніше інфікування через гіпоксію та/або недостатнє очищення корелює з поганими результатами інфекції та більш серйозною патологією. З огляду на те, що нейтрофіли є переважаючим типом імунних клітин, присутніх у пацієнтів з активним туберкульозом і наявних у ЛТБІ, розуміння їх ролі та того, як вони змінюються під час інфекції, має важливе значення для розробки сучасних методів лікування M. tb. Роль нейтрофілів під час активної та ЛТБІ узагальнено на малюнку 2 нижче.

7. Використання нейтрофілів на благо: розробка вакцини

Ефективна ліквідація M. tb була безуспішною. В даний час єдиною ліцензованою протитуберкульозною вакциною є вакцина Бацилла Кальметта Герена (БЦЖ). БЦЖ — це жива атенуйована вакцина, яка зазвичай використовується для профілактики туберкульозного менінгіту у дітей у країнах, що розвиваються. У Сполучених Штатах вакцина вводиться лише за певних обставин, наприклад дітям, які мають негативну туберкулінову шкірну пробу (TST) і постійно контактують з дорослими, які не лікуються або неефективно лікуються від туберкульозної інфекції або мають резистентний до ізоніазиду та рифампіцину М. .tb. Крім того, вважається, що медичні працівники в умовах з високим відсотком хворих на туберкульоз, інфікованих штамами M. tb, стійкими до ізоніазиду та рифампіну, отримують вакцинацію БЦЖ [70]. Однак ця вакцина, як правило, не рекомендована в Сполучених Штатах через її обмежену ефективність у дорослих і її здатність викликати хибнопозитивну реакцію на TST [68].

Природний шлях зараження туберкульозом проходить через поверхню слизової оболонки, однак вакцина проти туберкульозу слизової оболонки зараз не проходить клінічні випробування. Ахмед та ін. обговорити використання більш ефективної вакцини, яка доставляється через слизову оболонку. Вакцина NE-TB індукувала потужні відповіді клітин слизової оболонки IL-17 для захисту від інфекції M. tb, а при доставці разом із БЦЖ зменшувала тяжкість інфекції [71]. Необхідність сигналізації IL-17R для рекрутування нейтрофілів, захисту хазяїна та експресії G-CSF підкреслює важливість цього шляху проти M. tb інфекції [12].

Було показано, що інша вакцина під назвою M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) захищає мишей від зараження M. tb через опосередковану нейтрофілами відповідь специфічних клітин Th1 і Th17. Порівняно з БЦЖ, mc2-CMX індукував вищу гуморальну та клітинну відповідь у мишей, які зазнали M. tb [13]. Трентіні та ін. вивчали вплив дефіциту нейтрофілів на імунну відповідь у мишей, які були вакциновані mc2- CMX. Миші, чиї нейтрофіли були виснажені під час вакцинації, під час зараження M. tb не показали збільшення відповіді Th1 і Th17, що спостерігається серед груп з достатньою кількістю нейтрофілів. Це свідчить про те, що відсутність нейтрофілів під час вакцинації mc2-CMX у мишей C57BL/6 знижує захист і призводить до відсутності відповіді на спогад Th1 і Th17. У цьому дослідженні підкреслюється, що нейтрофіли важливі для індукції CMX Th1-специфічної відповіді проти M. tb через їх зв’язок із клітинами Th1 і Th17 [72]. Оскільки нейтрофіли є найпоширенішим типом білих кров’яних тілець і відіграють певну роль у викликанні посиленої імунної відповіді у мишей, вакцинованих mc2-CMX, у порівнянні з поточною стратегією вакцини, це підкреслює необхідність подальших досліджень, спрямованих на на функцію нейтрофілів у додаткових вакцинах.

8. Висновки

M. tb продовжує обтяжувати здоров’я та економіку країн, що розвиваються. Потреба в ефективних профілактичних засобах має ключове значення для зниження захворюваності та поширеності випадків у всьому світі. Потрібні додаткові дослідження нових вакцин, щоб встановити ефективність сприяння опосередкованій нейтрофілами відповіді специфічних клітин Th1 і Th17 всередині хазяїна. Як найпоширеніші лейкоцити, нейтрофіли відіграють важливу роль в імунній відповіді на M. tb. Під час активної інфекції нейтрофіли мігрують із кровотоку через хемотаксис, щоб застосувати різні способи звільнення M. tb від господаря. До них належать фагоцитоз, виробництво АФК і дегрануляція руйнівних ферментів для посилення кліренсу M. tb. Крім того, нейтрофіли рекрутують макрофаги, NK-клітини, B- і T-клітини через секрецію цитокінів. Під час ЛТБІ нейтрофіли вирішально стримують M. tb шляхом утворення гранульом, щоб запобігти подальшому поширенню. Як нові дослідження M. tb. еволюціонує, посилення надійної імунної відповіді нейтрофілами може слугувати багатообіцяючим шляхом для дослідження.

Авторські внески:

Концептуалізація, VV, CAA, IG, KHN та AP; написання — підготовка оригіналу, CAA, IG, KHN та AP; написання — рецензування та редагування, CAA, IG та KHN; візуалізація, САА, ІГ, КХН; нагляд, ВВ і ВГА; адміністрація проекту, VV та CAA Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування:

Це дослідження не отримало зовнішнього фінансування.

Заява інституційної наглядової ради:

Не застосовується.

Заява про інформовану згоду:

Не застосовується.

Заява про доступність даних:

Не застосовується.

Подяки:

Ми вдячні за фінансову підтримку від NIH (HL143545-01A1). Малюнок 2 було створено за допомогою BioRender.com.

Конфлікт інтересів:

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. ХТО. Туберкульоз. 27 жовтня 2022 р.

2. Формад Г. Ф. Етіологія туберкульозу. J. Am. Мед. доц. 1882, IV, 312–316. [CrossRef]

3. CDC. Загальна інформація про туберкульоз; CDC: Атланта, Джорджія, США, 2011.

4. Довгий, Р.; Дівангахі, М.; Шварцман К. Розділ 2: Передача та патогенез туберкульозу. може Ж. Респір. Крит. Care Sleep Med. 2022, 6, 22–32. [CrossRef]

5. Дутта, Н.К.; Каракусіс, К. Латентна туберкульозна інфекція: міфи, моделі та молекулярні механізми. мікробіол. мол. Biol. 2014, 78, 343–371. [CrossRef] [PubMed]

6. Егуірадо, Е.; Шлезінгер, Л. С. Моделювання гранульоми Mycobacterium tuberculosis — критичне поле бою в імунітеті та хворобах господаря. Фронт. Immunol. 2013, 4, 98. [CrossRef]

7. Сія, Я.К.; Rengarajan, J. Імунологія інфекцій Mycobacterium Tuberculosis. В мікробіологічному спектрі; Американське товариство мікробіології: Вашингтон, округ Колумбія, США, 2019; Том 7.

8. Нарасімхан, П.; Вуд, Дж.; Макінтайр, CR; Mathai, D. Фактори ризику туберкульозу. Pulm. Мед. 2013, 2013, 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. Мадзіме, М.; Rossouw, TM; Терон, AJ; Андерсон, Р.; Steel, HC Взаємодія ВІЛ та антиретровірусної терапії з нейтрофілами та тромбоцитами. Фронт. Immunol. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. Дауї, Р.; Ікбал, А.; Хеллер, SR; Сабро, І.; Прінс, Л. Р. Гірко-солодка відповідь на інфекцію при діабеті; Націлювання на нейтрофіли для зміни запалення та покращення імунітету господаря. Фронт. Immunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Хільда, JN; Дас, С.; Тріпатій, С.П.; Hanna, LE Роль нейтрофілів у туберкульозі: погляд з висоти пташиного польоту. J. Endotoxin Res. 2019, 26, 240–247. [CrossRef]

12. Є, П.; Родрігес, FH; Каналі, С.; Панчоха, КЛ; Шурр, Дж.; Шварценбергер, П.; Олівер, П.; Хуан, В.; Чжан, П.; Чжан, Дж.; та ін. Вимоги до сигналізації рецептора інтерлейкіну 17 для легеневої Cxc хемокіну та експресії колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, залучення нейтрофілів та захисту хазяїна. J. Exp. Мед. 2001, 194, 519–528. [CrossRef]

13. де Олівейра, FM; Трентіні, М.М.; Junqueira-Kipnis, AP; Кіпніс, А. Вакцина mc2-CMX індукує посилену імунну відповідь проти Mycobacterium tuberculosis порівняно з Bacillus Calmette-Guérin, але з подібними ефектами запалення легенів. Мем. ін-т Освальдо Круз 2016, 111, 223–231. [CrossRef]

14. Хемскерк, Д.; Caws, M.; Маре, Б.; Фаррар, Дж. Розділ 2: Патогенез. При туберкульозі у дорослих і дітей; Springer: Cham, Швейцарія, 2015; С. 9–15.

15. Лоудон, Р.Г.; Робертс, Р. М. Спів і поширення туберкульозу. Am. Rev. Respir. дис. 1968, 98, 297–300. [CrossRef]

16. Lin, PL; Флінн, Дж. Л. Кінець бінарної ери: перегляд спектру туберкульозу. J. Immunol. 2018, 201, 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. Ліллебек, Т.; Дірксен, А.; Бесс, І.; Струнге, Б.; Томсен, В.; Андерсен, Е.Б. Молекулярні докази ендогенної реактивації Mycobacterium tuberculosis після 33 років латентної інфекції. Ж. Інфікувати. дис. 2002, 185, 401–404. [CrossRef]

18. Чжай, В.; Ву, Ф.; Чжан, Ю.; Фу, Ю.; Лю, З. Механізми імунного виходу Mycobacterium tuberculosis. Міжн. J. Mol. Sci. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Корліс, Б.; Корбель, Д.; Вілсон, Р.; Байлунд, Дж.; Чі, Р.; Schaible, UE Втеча мікобактерій туберкульозу від окисного знищення нейтрофілами. Стільниковий. мікробіол. 2012, 14, 1109–1121. [CrossRef] [PubMed]

20. Сімеоне, Р.; Бобард, А.; Ліппман, Дж.; Гіркий, В.; Майлессі, Л.; Брош, Р.; Еннінга, Дж. Розрив фагосом Mycobacterium tuberculosis призводить до токсичності та загибелі клітин-господарів. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. Хільда, JN; Das, S. Експресія нейтрофілів CD64, TLR2 і TLR4 збільшується, але фагоцитарний потенціал знижується під час туберкульозу. Туберкульоз 2018, 111, 135–142. [CrossRef] [PubMed]

22. Rosales, C. Neutrophil: клітина з багатьма ролями в запаленні або кілька типів клітин? Фронт. фізіол. 2018, 9, 113. [CrossRef]

23. Cheng, A.-C.; Ян, К.-Й.; Чен, Н.-Дж.; Хсу, Т.-Л.; Джоу, Р.; Се, С.-Л.; Ценг, П.-Х. CLEC9A модулює рекрутинг нейтрофілів, опосередкований макрофагами, у відповідь на вбиту теплом Mycobacterium tuberculosis H37Ra. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. Поккалі, С.; Das, SD Підвищені рівні хемокінів і експресія хемокінових рецепторів на імунних клітинах під час туберкульозу легень. гудіння Immunol. 2009, 70, 110–115. [CrossRef]

25. Ремот, А.; Доз, Е.; Вінтер, Н. Нейтрофіли та близькі родичі в гіпоксичному середовищі туберкульозної гранульоми: нові шляхи для терапії, спрямованої на лікування? Фронт. Immunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Cacciotto, C.; Alberti, A. Eating the Enemy: Mycoplasma Strategies to Evade Neutrophil Extracellular Traps (NETs), сприяючи поглинанню бактеріальних нуклеотидів і запальним пошкодженням. Міжн. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Яганяц, М.; Ципак, А.; Шаур, RJ; Zarkovic, N. Патофізіологія опосередкованих нейтрофілами позаклітинних окисно-відновних реакцій. Фронт. Biosci. 2016, 21, 839–855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com