Нейропротекторний потенціал хризину: механізми та терапевтичний потенціал для неврологічних розладів

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Цистанхея має дуже хороший нейропротекторний ефект

1 Кафедра фармакології та токсикології Національного інституту фармацевтичної освіти та

Дослідження (NIPER)—Гувахаті, Чангсарі, Камруп 781101, Ассам, Індія

2Кафедра фармакології, Школа фармацевтичних наук, Прекрасний професійний університет, Фагвара 144411, Пенджаб, Індія; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Департамент ядерної медицини, Інститут аспірантури медичних наук імені Санджая Ганді (SGPGIMS),

Лакнау 226014, Уттар-Прадеш, Індія; pragya.mishra640@gmail.com

4Кафедра біологічної хімії, Медична школа, Національний і Каподистрійський університет Афін,

1152 Афіни, Греція; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Сила дослідження нейрофармакології, Школа медицини та медичних наук Джеффрі Чеа,

Університет Монаш Малайзія, Бандар Санвей 47500, Селангор, Малайзія; yam.paudel@monash.edu Листування: awanish1985@gmail.com; Тел.: плюс 91-972-155-4158 або плюс 91-829-976-4600

Анотація: Хризин, рослинна біологічно активна молекула, має безліч фармакологічних ефектів, включаючи антиоксидантну, протизапальну,нейропротекторний, і проти раку. Зростаюча кількість доказів підкреслює зростаючу роль хризину в різноманітнихневрологічнірозлади, включаючи хворобу Альцгеймера та Паркінсона, епілепсію, розсіяний склероз, ішемічний інсульт, черепно-мозкові травми та пухлини головного мозку. Базуючись на результатах нещодавніх доклінічних досліджень і доказах досліджень на людях, цей огляд зосереджений на молекулярних механізмах, що лежать в основінейропротекторнийефекти хризину в різнневрологічніхвороби. Крім того, критично обговорюються потенційні проблеми та можливості включення кризину в нейротерапевтичний репертуар.

Ключові слова: хризин; антиоксидантний;нейропротекторнийагенти;неврологічнірозлади; епілепсія; нейродегенеративні захворювання

1. Введення

Дослідження глобального тягаря хвороб (GBD) і ресурси Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) повідомляють, що загальний вплив на здоров’яневрологічнірозлади були недооцінені. З постійним зростанням глобального віку населення зростає глобальний тягарневрологічнірозладів створює серйозну проблему для підтримки систем охорони здоров'я в країнах, що розвиваються, і в розвинених країнах. Доступна обмежена інформація щодо поширеності, захворюваності та тягаря захворювань, пов’язаних зневрологічнірозлади в Індії [1]. За останнє десятиліття зросла захворюваність наневрологічнірозлади негативно вплинули на якість життя з тяжкими соціально-економічними наслідками. Через підвищений внесок травм, пов’язаних із неінфекційниминеврологічнірозладів, дослідження були зосереджені на розробці відповідних стратегій лікування. Найбільш поширенимневрологічнірозлади включають інсульт, епілепсію, хворобу Альцгеймера (AD), хворобу Паркінсона (PD), розсіяний склероз (MS), церебральний параліч, пухлину головного мозку та черепно-мозкову травму (TBI), що є причиною серйозних інвалідностей у всьому світі [1-5 . Більшість доступних на даний момент фармакотерапевтичних підходів забезпечують лише симптоматичне полегшення. Крім того, побічні ефекти, пов’язані з прийомом ліків, часто ускладнюють лікування та ще більше погіршують якість життя цих пацієнтів. Тому в останнє десятиліття більша частина дослідницької роботи була зосереджена на пошуку відповідних альтернатив із кращими профілями безпеки. У зв’язку з цим все більшу увагу дослідників привертає функціональна їжа рослинного походження з різноманітними терапевтичними та безпечними властивостями. Загалом,

вторинні метаболіти рослин, включаючи алкалоїди, флавоноїди, сапоніни, терпени тощо, мають терапевтичний потенціал. Флавоноїди - це біоактивні молекули, отримані з різних рослин і тварин. Повідомлялося, що тисячі флавоноїдів мають широкий спектр користі для здоров’я [3,4,6].

У раціоні людини флавоноїди представляють найбільшу групу поліфенольних речовин рослинного походження. У середньому споживання флавоноїдів з їжею становить приблизно 50–800 мг/добу. Як вже було детально розглянуто в інших місцях, флавоноїди відіграють сприятливу роль для здоров’я завдяки своїм антиоксидантним, протизапальним, противірусним і антиканцерогенним властивостям через кілька клітинних сигнальних шляхів [7]. Їжа, багата флавоноїдами, така як зелений чай, какао та чорниця, справляє сприятливий вплив завдяки взаємодії флавоноїдів з декількома молекулярними мішенями. Наприклад, було продемонстровано, що епігалокатехінгалат (EGCG), який міститься в червоному вині, шоколаді та зеленому чаї, пригнічує A-індукований нейрональний апоптоз і активність каспази, сприяючи виживанню нейронів у гіпокампі [8]. Крім того, дієта з добавками ожини, яка збагачена поліфенолами, була пов’язана з покращенням моторних і когнітивних функцій у літніх моделях щурів [9]. Серед членів родини хризин виглядає як багатообіцяючий природний флавоноїд, демонструючи низку нейропротекторних ефектів шляхом послаблення окисного стресу, нейрозапалення та апоптозу [3,6,7]. Хризин, також відомий як хризинова кислота, належить до класу флавонів. В основному його отримують з меду, прополісу, фруктів і овочів, в основному з рослин Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, шлемника болотного та Oroxylem indicum. Він має різні фармакологічні властивості, включаючи протизапальні, протипухлинні, протиастматичні, антигіперліпідемічні, кардіопротекторні,нейропротекторний,і ренопротекторний [3,8].

Хоча існує кілька оглядів про роль флавоноїдів у здоров’ї та захворюваннях, тут ми в основному розглядаємонейропротекторнийефекти хризину, зокрема вневрологічнірозладів, на основі накопичених доклінічних доказів, і обговорити його новий терапевтичний потенціал, а також обмеження, які необхідно подолати для його ефективного клінічного використання.

цистанчена гінді внейропротекторний

2. Хімія та фармакокінетика хризину

Хризин складається з двох злитих кілець (А і С), приєднаних фенільним кільцем (В) у другій позиції кільця С. Крім того, в положеннях 5 і 7 кільця А приєднана гідроксильна група (рис. 1) [3]. Поліфеноли не засвоюються легко, особливо у формі ефірів, глікозидів і полімерів. Через низьку абсорбцію та високу швидкість метаболізму та виведення вони мають низьку внутрішню активність. Поліфеноли розкладаються на аглікони та різні ароматичні кислоти після їх гідролізу кишковими ферментами. Аглікони — це серцеві глікозиди, які вважаються найсильнішими глікозидами. Флавоноїди, що зустрічаються в природі, метаболізуються за допомогою реакцій фази I та фази II (кон’югація з метилюванням, сульфатуванням та глюкуронуванням) і виводяться з організму.

Щоб розглянути фармакологічні переваги та біодоступність хризину, необхідно зрозуміти роль транспортерів ефлюксу та долю його метаболітів. Існує три основні транспортери для кон’югатів хризину: (а) білок, пов’язаний із стійкістю до множинних лікарських засобів (MRP2), (б) білок стійкості до раку молочної залози (BCRP) і (в) касета, що зв’язує АТФ (ABC). MRP2, також відомий як ABCC2, є ефлюксним транспортером відміни, який доставляє аніони, включаючи кон’югати ліків і кон’югований білірубін. В основному він виявляється в печінці, нирках і плаценті. Метаболіти хризину транспортуються в клітинах Caco-2 через MRP2 [10]. Ці кон’югати можуть бути гідролізовані сульфатазами та глюкуронідами до хризину після їх витоку в тонку кишку. Дослідження з використанням клітинних ліній Caco-2 показали, що хризин має сприятливі мембранні транспортні властивості [10]. Однак велика кількість незміненого хризину в пробах калу свідчить про його погане всмоктування в кишечнику. BCRP (також відомий як ABCG2), важливий ефлюксний транспортер сімейства білків ABC для метаболітів фази 2 (кон’югатів хризину), розташований на апікальній мембрані ентероцитів і гепатоцитів.

Повідомлялося, що аніонний інгібітор MK–571 знижує виведення метаболітів хризину (глюкуронідних і сульфатних кон’югатів) у клітинах Caco-2, що свідчить про те, що MRP2 може пригнічувати витікання хризиноглюкуронідних і сульфатних кон’югатів до 71 відсотка. [11]. Смертельна доза хризину при пероральному шляху становить 4350 мг/кг [12].

Рисунок 1. Хімічна структура хризину та важливих фармакофорів для протизапальної та антиоксидантної активності.

Основним обмеженням хризину є його низька біодоступність, в основному через високий метаболізм. Він інтенсивно метаболізується в кишечнику, печінці та кількох клітинах-мішенях шляхом кон’югації, біотрансформації та виробництва глюкуронідів і сульфатних похідних. Хризин має дуже низький об’єм розподілу, а його біодоступність при пероральному прийомі становить близько {{0}},003–0,02 відсотка. Рівні метаболітів хризину — сульфонату та глюкуроніду — у сечі та плазмі дуже низькі, тоді як у жовчі міститься найвища концентрація [13]. Однак наразі докладаються значні зусилля для подолання цього обмеження, про що йдеться нижче.

3. Потенційні нейропротекторні механізми кризину

Повідомляється, що Крисін напружуєтьсянейропротекторнийдіє через різні механізми, включаючи антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні функції, інгібування МАО та ГАМК-міметичні властивості. Theнейропротекторниймеханізми хризину проілюстровані на малюнках 2 і 3.

3.1. Хризин як антиоксидант

Хризин є флавоноїдом, що має дифенілпропанову (C6C3C6) скелетну систему. У дослідженнях зв’язку структура-активність було показано, що скелет дифенілпропану (C6C3C6) і положення гідроксильних (-OH) замісників є дуже важливими для антиоксидантної та протизапальної активності хризину (рис. 1). Подальше заміщення цих гідроксильних груп метокси- або етокси-групами призводить до зниження антиоксидантної та протизапальної активності хризину, тоді як C=C (між положеннями 2 і 3) також важливий для цієї активності. Важливі фармакофори хризину та відповідна біологічна активність проілюстровані на малюнку 1 [14].

Пов’язаний з ядерним фактором еритроїдний 2-фактор 2 (Nrf2), важливий фактор транскрипції для посередництва антиоксидантних ефектів, регулюється хризином [15]. Після активації Nrf2 від’єднується від Keap1 і мігрує до ядра, де зв’язується з елементом антиоксидантної відповіді (ARE) і активує подальшу обробку гемоксигенази-1 (HO-1) і NAD( P)H хіноноксидоредуктаза 1 (NQO-1) (рис. 3). Низхідна передача сигналів Nrf2 стимулює вироблення антиоксидантних факторів (SOD, GSH і GST) і, таким чином, запобігає пошкодженню клітин, спричиненому окислювальним стресом [15].

Основними медіаторами окисного стресу є різні типи активних форм кисню (АФК) [16]. Під час окислювального стресу тонкий баланс між виробництвом і видаленням АФК порушується, що призводить до накопичення АФК всередині клітини [16,17]. Підвищена експресія АФК всередині клітини призводить до нейродегенерації через посилення перекисного окислення ліпідів, мітохондріальної дисфункції та активації апоптотичної загибелі клітин [18]. Крисін прикладає свої зусиллянейропротекторнийефект головним чином за рахунок зниження рівнів прооксидантів (АФК і перекисного окислення ліпідів) і посилення факторів антиоксидантного захисту (рис. 3) [19–23].

Малюнок 2. Ефекти хризину в сигнальних мережах, пов’язаних із кількома нейропатологічними станами.

Хризин також може опосередковано впливати на окислювальний стрес всередині клітини, індукуючи експресію різних ключових антиоксидантних ферментів (рис. 2), включаючи супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT) і глутатіонпероксидазу (GPx) [22,24–26] . Серед трьох ізоформ СОД, присутніх у нашому організмі, СОД1 і СОД3 відіграють найважливішу роль у механізмі антиоксидантного захисту [27,28]. SOD, CAT і GPx виявляють антиоксидантні функції, каталізуючи дисмутацію високореакційноздатного супероксиду до менш реакційноздатного пероксиду водню (H2O2), утворюючи воду та молекулу двокисню з H2O2, одночасно інгібуючи перекисне окислення ліпідів [25, 28–30]. Глутатіон (GSH), трипептид, який міститься в цитозолі та клітинних органелах, окислюється до дисульфіду глутатіону (GSSG), а швидке взаємоперетворення GSH–GSSG–GSH підтримує клітинний окисно-відновний баланс [31]. Було показано, що хризин індукує експресію GSH, таким чином зменшуючи окислювальний стрес [32].

Рисунок 3. Модуляція шляху NRF-2 і NF-KB хризином. ROS/RNS опосередковують зміну сигналізації NRF-2 і з’єднуються з сигнальним шляхом NF-KB. Передача сигналів NRF-2 активує експресію антиоксидантних білків, а саме гемоксигенази-1 (HO-1), NAD(P)H хіноноксидоредуктази 1 (NQO-1) і глутамату -каталітична субодиниця цистеїллігази (GCLC, фермент, що обмежує швидкість синтезу глутатіону). Деградація гему утворює монооксид вуглецю (CO), який пригнічує окисно-відновну активацію NF-KB. Проілюстровано ймовірні місця дії хризину.

3.2. Хризин як протизапальний засіб

Запалення — це природна реакція організму на пошкодження, інфекцію або травму. Після індукції це призводить до каскаду реакцій, які в кінцевому підсумку видаляють вторгнення патогенів і починають процес загоєння ран разом із ангіогенезом [33]. Першим ключовим кроком у нейрозапаленні є активація мікрогліальних клітин [34]. Активація мікроглії відбувається головним чином через активацію N-кінцевої кінази c-Jun (JNK) і сигнального шляху ядерного фактора каппа-енхансера легкого ланцюга активованих В-клітин (NF-KB) [35]. Передача сигналів NF-KB може посилюватися молекулами молекулярного паттерну, пов’язаного з патогеном (PAMP)/молекулярного паттерну, пов’язаного з пошкодженням (DAMP), через Toll-подібні рецептори (TLR) і рецептор прогресивних глікованих кінцевих продуктів (RAGE) [36]. Нижчі шляхи ефекторів NF-KB включають iNOS, циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) і різні прозапальні цитокіни [37,38]. Було показано, що підвищення рівня прозапальних цитокінів (IL-1, TNF- і простагландинів) пошкоджує гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і індукує апоптоз нейрональних клітин [39,40]. Виявлення DAMP і PAMP рецепторами розпізнавання образів (PRR), такими як NLRP, індукує утворення білкових агрегатів, що зрештою призводить до утворення інфламосом (рис. 2) [41]. Інфламосоми додатково індукують секрецію прозапальних цитокінів, таких як IL-1, IL-18, і піроптоз, що призводить до серйозної запальної відповіді клітин [42,43].

Показано, що хризин має протизапальну діюнейропротекторнийпісля церебральної ішемії через модуляцію естрогенових рецепторів [44]. Повідомлялося також, що хризин модулює експресію JNK і NF-KB і таким чином обмежує прогресування нейрозапалення [35,45–47]. Було продемонстровано, що він модулює експресію NF-KB через шляхи PI3K/AKT/mTOR і NLRP3 і скасовує нейрозапалення [45,48–50]. Хризин також може інгібувати нейрозапалення шляхом пом’якшення утворення інфламосом шляхом ослаблення сигнального шляху NLRP3 [48,49]. З іншого боку, хризин безпосередньо пом’якшує прозапальні цитокіни (IL-1, TNF- і простагландини) і надаєнейропротекторнийефекти [46,47,51].

3.3. Хризин як антиапоптозний агент

Апоптоз є природним процесом загибелі клітини, опосередкованим двома механізмами, тобто зовнішнім і внутрішнім шляхами (Elmore, 2007). Зовнішній шлях починається після зв’язування лігандів, таких як Fas і TNF-, з рецепторами смерті FasR і TNFR відповідно (рис. 2) [52]. Це індукує сигнали смерті всередині клітини, що призводить до активації каспази-8, яка додатково індукує активацію каспази-3. У свою чергу, каспаза -3 запускає низку реакцій, відомих як шлях виконання, який зрештою призводить до апоптозу [52–55]. З іншого боку, внутрішній шлях починається з дії на клітину різних зовнішніх подразників, включаючи радіацію, токсини, гіпоксію та окислювальний стрес. Вони збільшують проникність мітохондріальної мембрани та вивільнення проапоптичних білків у цитозоль [56,57]. Ці події призводять до активації каспази-9, яка в кінцевому підсумку активує каспазу-3, таким чином активуючи шлях виконання [52,58]. Показано, що лікування хризином зменшує нейродегенерацію шляхом інгібування зовнішнього, внутрішнього та виконавчого шляхів апоптозу та послаблення експресії TNF-, каспази -3/8 та окисного стресу (рис. 2) [47,59–61] .

Сімейство білків BCL2 відіграє вирішальну роль у контролі та регуляції процесу апоптозу. Під час апоптозу експресія антиапоптотичних білків (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) знижується, а експресія проапоптотичних білків (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik і Blk) збільшується [52]. Помічено, що введення хризину супроводжується підвищенням експресії антиапоптичних білків і зниженням експресії проапоптотичних білків [59–63]. Було показано, що хризин, діючи на дисрегульовану стадію пов’язаних з апоптозом білків, пригнічує загибель нейронів зернистих нейронів мозочка у мишей [61].

3.4. Хризин як інгібітор МАО

Дофамін (DA) є одним із найважливіших нейромедіаторів, присутніх у мозку. Знижені рівні DA спостерігаються в смугастому тілі та гіпокампі головного мозку пацієнтів із ХП. Біосинтез дофаміну починається з гідроксилювання тирозину тирозингідроксилазою, і через кілька реакцій він синтезується та зберігається всередині синаптичних везикул дофамінергічних нейронів [64]. Показано, що хризин зменшує виснаження дофаміну та захищає від нейродегенерації дофамінергічних нейронів мозку [61,65]. Було також помічено, що лікування хризином може суттєво індукувати відновлення рівня дофаміну в гіпокампі та префронтальній області кори головного мозку [66].

Після секреції з нейронів дофамін метаболізується ферментами MAO і COMT (у DOPAC і HVA), а також певною мірою алкоголь/альдегіддегідрогеназою [64]. Хризин пригнічує активність MAO-A і MAO-B [61,67] і підтримує рівень дофаміну в мозку. Крім того, його введення захищає від змін рівнів дофаміну, DOPAC і HVA в мозку тварин, індукованих хворобою Паркінсона [65,68], підтримуючи терапевтичний потенціал хризину при хворобі хвороби серця.

3.5. Нейропротекторна роль хризину через ГАМК-міметичну дію

ГАМК є найважливішим гальмівним нейромедіатором у мозку. Він демонструє aнейропротекторнийвплив шляхом пригнічення пошкодження мозку, пошкодження нейронів, аутофагії (через підвищення співвідношення Bcl-2/Bax та активації AKT, GSK-3 і сигнальних молекул ERK), а також загибель нейронних клітин [69]. Таким чином, ГАМК демонструє терапевтичний потенціал у різнихневрологічнірозлади [69,70]. Більшість флавоноїдів, включаючи хризин, мають ГАМК-міметичний ефект [71]. Було показано, що хризин модулює рецептор GABAA і таким чином скасовує поведінку, подібну до тривоги та депресії [72–74]. Тому може діятинейропротекторнийчерез модуляцію ГАМКергічної іннервації.

4. Роль хризину при різних неврологічних розладах

TheнейропротекторнийПотенціал хризину був широко досліджений кількоманеврологічнірозлади. Вичерпний перелік досліджень, що підтверджують роль хризину в різнихневрологічнірозладів наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Експериментальні дані підтверджуютьнейропротекторнийроль хризина в різнневрологічнірозлади.

4.1. Хрисін в н.е

AD є одним із найпоширеніших прогресуючих нейродегенеративних розладів, що характеризується деменцією, тоді як олігомеризація бета-амілоїду (A ) і гіперфосфорилювання білка тау вважаються важливими патологічними ознаками. Ці аномальні білкові агрегати ініціюють різноманітні клітинні відповіді (нейрозапалення, мітохондріальну дисфункцію, епігенетичні зміни та зміни ГЕБ) і зрештою призводять до загибелі нейронів [108].

Дослідження показали, що хризин може справляти сприятливий вплив на моделі захворювань AD. Лікування тварин магнітними наносферами з ПЕГільованого кремнезему, навантаженими хризином, послаблювало A-індуковане порушення пам’яті, ймовірно, через зниження рівнів перекисного окислення ліпідів у гіпокампі та підвищення антиоксидантних молекул (GSH, GPX, каталази, SOD, GSH), забезпечуючи нейропротекторію [ 22,83,109]. В іншому дослідженні було продемонстровано, що вільний хризин, а також CN-SLN усувають порушення навчання разом зі зниженням нейрозапалення, спричиненого A, шляхом зниження експресії IL-1, IL{{8} } та TNF- у головному мозку [82]. Було продемонстровано, що при гіпотиреозі, спричиненому МТЗ, і пов’язаній з ним деменції лікування хризином зменшує втрату пам’яті шляхом скасовування зниженого рівня глутамату та активності Na плюс /K плюс -АТФази [110].

4.2. Крисін у ПД

ХП є другим за поширеністю нейродегенеративним розладом, який характеризується руховими (брадикінезія, ригідність, тремор) і немоторними проявами (біль, розлади сечового міхура та кишечника, депресія). Хронічний стан часто робить пацієнта непрацездатним через човгаючу ходу, неправильну рівновагу та когнітивні порушення [5,81].

Було показано, що хризин виявляє сприятливий ефект у різних експериментальних моделях БП. У 1-метил-4-феніл-1, 2, 3, 6-тетрагідропіридин (MPTP) експериментальній моделі хвороби Паркінсона лікування хризином зменшувало втрату дофамінергічних нейронів, можливо шляхом пом’якшення апоптозу через модуляцію шляху AKT/GSK3 і шляхом відновлення дисбалансу в білках родини BCL2 [61]. Лікування хризином також призвело до зменшення 6-гідроксидопаміну (6-OHDA)-індукованої втрати дофамінергічних нейронів у дофамінергічних нейронах компактної частини чорної субстанції шляхом пом’якшення окисного стресу через активацію NRF2/HO{{14 }} шлях і нейрозапалення [65,78]. Хризин відновив втрату дофамінергічних нейронів смугастого тіла та покращив обмін дофаміну в смугастому тілі [77], підтримуючи захисну дію хризину на рухові функції [76].

4.3. Хризін при епілепсії

Епілепсія є руйнівноюневрологічнірозлад, що характеризується неспровокованими повторними нападами, які можуть бути пов’язані з аномальною активністю нейронів. Патомеханізм епілепсії ще повністю не вивчений. Однак дисбаланс у збудливій і гальмівній нейротрансмісії в мозку, можливо, сприяє виникненню та поширенню судом. Крім того, зміни в експресії іонних каналів у мозку вважаються ймовірною основною причиною [111–113].

Гідроетанольний екстракт Passiflora incarnata L., його водна форма (PIAE), а також гідроетанольний (PIHE) екстракт Passiflora incarnata містять хризин як активний інгредієнт. Показано, що їх застосування зменшує час початку нападів, спричинених пентилентетразолом (PTZ), разом із тяжкістю та періодом нерухомості [86,87]. Введення етанолового екстракту плодів Pyrus pashia (містить хризин як активний інгредієнт) продемонструвало протисудомну дію при конвульсіях, спричинених PTZ, разом із антиоксидантною дією [85].

що таке aцистанчедляхвороба Паркінсона

4.4. Крисін в МС

РС є відносно поширеним захворюванням центральної нервової системи, що характеризується запальною демієлінізацією. Мієлінова оболонка має важливе значення для захисту аксонів нейронів у головному та спинному мозку, і РС вважається аутоімунним захворюванням. Модель на тваринах, яка використовується для імітації патогенезу РС і вивчення терапевтичних втручань, є експериментальною моделлю аутоімунного енцефаломієліту (ЕАЕ). Показано, що введення хризину на моделях захворювання тварин на РС покращує клінічні показники. Крім того, інгібітори гістондеацетилази (HDACi) були запропоновані як потенційно ефективні агенти при нейрозапальних захворюваннях, включаючи РС, через їхнейропротекторнийта імуносупресивні ефекти. Хризин може блокувати експресію HDAC і зменшувати нейрозапалення в моделі EAE [114]. Це також спричиняє втрату ваги, знижуючи цитотоксичність у тварин, що свідчить про те, що інгібування HDAC хризином може бути корисним у моделі ЕАЕ гризунів [93].

Хризин також може мати значний вплив на ДК людини (дендритні клітини). Він може додатково елімінувати моноцити в мононуклеарних клітинах периферичної крові (PBMCs) in vitro та пригнічувати продукцію запальних цитокінів, а також метаболічну активність PBMCs, стимульовану ліпополісахаридом (LPS). Далі було показано, що хризин індукує фенотипові та функціональні зміни в ДК [94]. У сукупності ці результати свідчать про те, що м-ДК, оброблені хризином, можуть мати потенціал для зменшення костимулюючих молекул HLA-DR та індукувати проліферацію Т-клітин. Тому було припущено, що інгібуючі ефекти хризину на презентацію антигену можуть відігравати важливу роль у патогенезі ЕАЕ та РС [109]. Крім того, повідомлялося, що хризин інгібує експресію молекули адгезії судинних клітин - 1 шляхом інгібування передачі сигналів NF-KB/MAPK, що також суттєво причетно до патогенезу РС [46].

4.5. Хризін при травматичному та ішемічному ураженні головного мозку

ЧМТ вважається однією з поширених етіологійневрологічнірозлади. Існують різні клінічні ознаки ЧМТ, включаючи зниження пильності, уваги, втрату пам’яті, погіршення зору, м’язову слабкість тощо. Було показано, що лікування хризином зменшує спричинену ЧМТ окорухову дисфункцію та погіршення пам’яті шляхом пригнічення нейрозапалення та апоптозу через посилення регуляції ЧМТ. Сімейство Bcl-2 і зниження регуляції білка Bax [62,89]. В іншому дослідженні кризин сприяв полегшенню тривоги, пов’язаної з ЧМТ, і поведінки, схожої на депресію. Крім того, було продемонстровано, що лікування хризином (10 і 20 мг/кг) зменшує набряк мозку після ішемічного інсульту [89]. Chrysin додатково зменшив постішемічне пошкодження шляхом пом'якшення експресії прозапальних цитокінів (TNF- та IL-10), а також зниження проапоптотичної (Bax) і посилення антиапоптотичної (Bcl2) експресії білка, таким чином докладаючи зусильнейропротекторнийефекти [45,89].

4.6. Хрисина в Гліомасі

Гліоми є найпоширенішими пухлинами головного мозку, спричиненими аномальною проліферацією гліальних клітин, які виникають як у головному, так і в спинному мозку. Гліальні клітини, включаючи астроцити, олігодендроцити та мікроглію, підтримують функцію нейронів. Було показано, що сполуки, знайдені в прополісі, такі як CAPE і хризин, можуть пригнічувати сигнальний шлях NF-KB, ключову сигнальну вісь у розвитку та прогресуванні гліоми [115]. Крім того, було помічено, що спиртовий екстракт прополісу взаємодіє з комплексом TMZ і може пригнічувати прогресування гліобластоми [115].

Лікування хризином припиняє клітинний цикл гліоми у фазі G1 шляхом збільшення білка P21(waf1/cip1) та активації P38-MAPK [100]. Хризин у поєднанні з екстрактами хвої може регулювати пригнічення O-6-метилгуанін-ДНК-метилтрансферази (MGMT) і передачу сигналів AKT, які відіграють ключову роль у гліомагенезі [99]. Хризин продемонстрував більшу антигліобластому активність порівняно з іншими сполуками (PWE, піноцембрін, тілірозид) у клітинах GBM8901. Це було пов’язано зі зниженим ростом у діапазоні від 25 до 100 мкМ залежно від часу в клітинах GBM8901 [99]. Однак, на відміну від інших сполук, хризин не спричиняв пошкодження інших ліній гліальних клітин (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 та змішаних гліальних клітин щурів), що свідчить про те, що він потенційно може проявляти специфічні властивості проти гліобластоми, не впливаючи на нормальні клітини [ 99]. Розщеплення каспази -3 і полі (АДФ-рибозної) полімерази (PARP) було додатково виявлено під час лікування хризином, і було показано, що він зменшує проліферацію та індукує апоптоз у високих концентраціях [98].

4.7. Можливі обмеження Chrysin і стратегії пом'якшення

Доклінічні дані підтверджуютьнейропротекторнийроль хризину; проте клінічні дослідження обмежені через низьку біодоступність сполуки [116,117]. Низька біодоступність (менше 1 відсотка) в основному пояснюється його поганою розчинністю у воді, а також його інтенсивним пресистемним метаболізмом і метаболізмом першого проходження [118,119]. Основна частина введеного хризину залишається неабсорбованою та виводиться з калом, що свідчить про його низьку біодоступність [118,120–122]. Тому слід віддати перевагу різним підходам до покращення біодоступності хризину. Хімічно основний каркас хризину може бути змінений для отримання кращої біодоступності та метаболічної стабільності, зберігаючи йогонейропротекторниймеханізми. Підходи, засновані на рецептурі, для підвищення біодоступності мозку виявляються придатними, зберігаючи його нейропротекторні механізми.

В останні роки дослідження були зосереджені на розробці кількох композицій для підвищення ефективності хризину шляхом подолання проблеми низької біодоступності. Підходи до нанопрепаратів покращили біодоступність мозку. Показано, що наноемульсії на основі олеату натрію, наповнені хризином, інгібують кон’югацію хризину з глюкуронідом першого проходу та призводять до 4-кратного збільшення максимальної концентрації в плазмі [119]. Наповнена хризином композиція наночастинок PLGA-PEG посилила поглинання клітинами хризину в клітинних лініях T47D і MCF7 [123]. Крім того, були розроблені кокристали хризину з цитозином і тіаміну гідрохлоридом для підвищення розчинення та розчинності в 3-4-рази, і, таким чином, виявлено, що поглинання хризину посилюється в дослідженнях in vivo та in vitro [124]. Розробка твердих ліпідних наночастинок, наповнених хризином, призвела до покращення пероральної біодоступності та подібнихнейропротекторнийефекти при менших дозах [125]. Нещодавно розробка наноструктурованих ліпідних носіїв (NLC), наповнених хризином, кон’югованих з біотином, успішно підвищила пікову концентрацію хризину в плазмі крові в 5–8- раз [126]. Загалом підхід до нанопрепаратів покращив біодоступність і метаболічну стабільність, зберігаючи при цьому нейропротекторний ефект. Крім того, придатність цього підходу для покращення біодоступності хризину ще належить встановити в клінічних умовах.

рослина цистанка

4.8. Висновки та перспективи на майбутнє

Нові доклінічні дані свідчать про те, що флавоноїди є багатообіцяючою основою для майбутньої розробки ліків, пов’язаних із лікуваннямневрологічніхвороби. Хризин став ефективним флавоноїдом і привернув велику увагу досліджень. TheнейропротекторнийЕфект хризину був продемонстрований через його антиоксидантний, протизапальний, антиапоптотичний та інгібіторний потенціал МАО. Незважаючи на кілька доклінічних досліджень, які підкреслюють вірогідну роль хризину в різнихневрологічнірозладів, наразі відсутні клінічні докази, головним чином через його низьку біодоступність і метаболічну стабільність. Розробка синтетичних аналогів хризину та нанопрепаратів може бути перспективною стратегією для подолання фармакокінетичних проблем, пов’язаних із хризином. Подальша розробка конкретних нанопрепаратів, націлених на мозок, і інтраназальна доставка хризину може мати додаткові переваги в покращенні біодоступності мозку, обході ефекту першого проходження та створенні основи для майбутніх клінічних досліджень.

Авторські внески: Концептуалізація, AM та EA; методика, РБ, ПСМ, АМ; формальний аналіз, AM, NK; розслідування, РБ, А.М.; ресурси, РБ, ПСМ; курація даних, AM, RB; написання—підготовка оригіналу, АМ, РБ, ПСМ; написання—рецензування та редагування, КП, ЯНП, ЕА; візуалізація, АМ; нагляд, AM, EA, CP Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Ця робота не отримала зовнішнього фінансування.

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: у цьому дослідженні нові дані не створювалися та не аналізувалися. Обмін даними не стосується цієї статті.

Подяки: Автор (AM) хотів би подякувати Департаменту фармацевтики, Міністерству хімії та добрив, Уряду. Індії та Національний інститут фармацевтичної освіти та досліджень (NIPER), Гувахаті, за необхідну інфраструктуру та приміщення. Зображення були «Створені за допомогою BioRender.com».

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів, пов’язаного з цією роботою.