Нейромеланін при хворобі Паркінсона: тирозингідроксилаза та тирозиназа, частина 3

З іншого боку, NM в нейронах DA зазвичай розглядається як діючий для нейропротекції, оскільки NM інактивує токсичні види вільних радикалів через свою здатність хелатувати перехідні метали, особливо залізо. Залізо також накопичується в нейронах DA [112,115–117].

DA-нейрони — це тип нейронів у мозку, які часто тісно пов’язані з такими поведінками, як винагорода, увага та мотивація. Однак, оскільки дослідження продовжують поглиблюватися, вчені виявили, що нейрони DA також можуть бути тісно пов’язані з пам’яттю.

Одного разу дослідники виявили в експериментах на мишах, що активація DA-нейронів може підвищити продуктивність мишей у задачах просторового розпізнавання та розпізнавання об’єктів, що ілюструє позитивний вплив DA-нейронів на здатність пам’яті. Крім того, було виявлено, що у людей нейрони DA пов’язані з формуванням і підтримкою пам’яті, а також відіграють важливу роль у навчанні та когнітивних функціях.

Зокрема, нейрони DA мають спільний нейронний ланцюг, який називається «гіппокампально-вентральна область VTA» (HP/VTA), яка, як вважають, має глибокий вплив на пам’ять та емоційну поведінку. Коли людина вивчає щось нове, нейрони DA активуються та вивільняють такі хімічні речовини, як дофамін, щоб посилити ефект навчання та покращити пам’ять мозку про стимул. Ось чому під час навчання ви відчуватимете захоплення та щастя, а також легко запам’ятати вивчене.

Крім того, дослідження показують, що нейрони DA також можуть допомогти нам краще зберігати інформацію, контролюючи погляд очей, який також відомий як «візуально індукована модульована пам’ять». Дослідники виявили, що коли наші очі сканують об’єкти, які ми хочемо запам’ятати, нейрони DA активуються і допомагають нам краще зберігати цю інформацію.

Коротше кажучи, хоча роль нейронів DA в мозку дуже складна, їх вплив на пам’ять дуже позитивний і позитивний. Тому ми повинні дбати про наші нейрони та покращувати пам’ять і когнітивні функції за допомогою навчання, фізичних вправ і здорового способу життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть «Знай, як покращити короткочасну пам’ять».

Залізо зв’язане з NM у формі двовалентного (II) заліза, окисно-відновної форми, яка бере участь у реакції, подібній до Фентона, з утворенням токсичних вільних радикалів. НМ також усуває різні токсичні речовини в цитоплазмі.

Таким чином, NM може діяти для нейропротекції також in vivo. Однак під час прогресування БП вивільнення токсичних речовин, пов’язаних з НМ внаслідок внутрішньоклітинної деградації НМ, може призвести до активації мікроглії для вивільнення цитотоксичних цитокінів, які викликають нейрозапалення та нейродегенерацію [78,118]. БП виникає спонтанно лише у людей.

Для створення фенотипу PD у різних моделях PD у ссавців, таких як миші та щури, у яких майже відсутній NM у мозку, необхідно ініціювати нейродегенерацію DA за допомогою деяких токсичних хімічних речовин, таких як 1-феніл-4- метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP), який інгібує мітохондріальний комплекс I [97].

Група Віла повідомила, що накопичення N у нейронах DA під час старіння, що перевищує порогове значення, спричиняє смерть нейрона DA та фенотип PD [119–121]. Вони створили щурячу модель PD людини шляхом надмірної експресії NM людини в правій SNpc шляхом стереотаксичної ін’єкції аденоасоційованого вірусного (AAV) вектора, що експресує людську тирозиназу [119].

Щури продемонстрували залежне від віку вироблення людського НМ у нейронах нігрального DA, аж до рівня у літніх людей. Внутрішньоклітинна агрегація N, яка перевищує певний поріг, пов’язана з віковим фенотипом PD, включаючи гіпокінезію.

Посилення лізосомального протеостазу зменшує внутрішньоклітинний НМ і запобігає нейродегенерації у щурів із надмірною експресією тирозинази. Внутрішньоклітинні рівні NM можуть встановлювати поріг для ініціації PD. Крім того, позаклітинний NM, що просочується з мертвих NM-вмісних DA-нейронів, може активувати мікроглію, щоб викликати нейрозапалення та додатково сприяти загибелі клітин DA [122].

НМ є гарячим кандидатом для ініціювання БП та/або прогресуючої дегенерації БП, однак існують невирішені проблеми, пов’язані з лікуванням БП леводопою: (1) Посмертні дані не показали збільшення НМ у тих, хто вижив NM, що містить дофамінергічні нейрони SN після тривалого лікування леводопою та (2) тривалого лікування леводопою, не продемонструвало значного збільшення прогресування хвороби Паркінсона.

Теорія NM підходить для фенотипів СПД людини. Крім того, існує багато доказів цитотоксичності -синуклеїну [10,19,123].

Нещодавно була запропонована роль NM в індукуванні експресії та агрегації β-синуклеїну як механізму, за допомогою якого цей пігмент модулює нейрональну вразливість при БП [124]. -Синуклеїн реагує з тирозиназою, і хімічні модифікації обробленого тирозиназою -синуклеїну сильно впливають на його агрегаційні властивості та підвищують токсичність, а -синуклеїн може впливати на синтез НМ [125,126].

Окислювально-відновна хімія заліза сприяє агрегації -синуклеїну, а агрегати білково-металічного комплексу беруть безпосередню участь у виробництві АФК, посилюючи окисне пошкодження [127]. Крім того, нейрони DA легко експресують MHC-I, а індукція MHC-I сприяє активації мікроглії або β-синуклеїном, або NM, а також інтерфероном-гамма або високим цитозольним DA та оксидативним стресом [128].

Активована мікроглія в головному мозку PD експресує основні молекули комплексу гістосумісності класу II (MHC-II). Кількість MHC-II позитивної мікроглії в SN і путаміні збільшується в міру того, як відбувається нейрональна дегенерація SN [129].

Було запропоновано еволюційну теорію для пояснення характерного для людини ПД, заснованого на вищому розвитку кори головного мозку людини, ніж базальних гангліїв [130–132]. Клінічно БП є системним захворюванням, і важко пояснити дегенеративні процеси, особливо у вегетативній нервовій системі, виключно теорією НМ, хоча накопичується доказ того, що патогенез БП є складним і включає порушення енергетичного обміну, окислювальний стрес, протеасомний аномалії, накопичення синуклеїну, зміни метаболітів кишкової мікробіоти та нейрозапалення [133,134]. У цьому контексті також представляє інтерес еволюційна точка зору на систему NM і систему -синуклеїну.

4. Висновки

Вважається, що нейромеланін (NM) синтезується за таким шляхом: тирозин →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (неферментативне окислення або тирозиназа) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

Пошук нейромеланін-специфічної тирозинази (активність) і DAC-таутомерази (активність) залишається для майбутніх досліджень як важлива проблема в патофізіології хвороби Паркінсона. Вважається, що NM діє як для нейропротекції, так і для клітинної смерті DAneurons залежно від внутрішньоклітинних рівнів накопичення.

Патофізіологія NM про -синуклеїну є ще одним важливим проектом для з'ясування причини хвороби Паркінсона.

Авторський внесок: Концептуалізація, усі автори; письмово-оригінальна підготовка чернетки, TN; написання-рецензування та редагування, KW, SI, HW та AN; візуалізація, KW та AN Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження не отримувало зовнішнього фінансування.

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: не застосовується.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Скорочення

Список літератури

1. Какабелос, Р. Хвороба Паркінсона: від патогенезу до фармакогеноміки. Міжн. J. Mol. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Балестріно, Р.; Шапіра, AHV хвороба Паркінсона. Євро. акад. Нейрол. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Гуаданьоло, Д.; Піан, М.; Торрісі, М.Р.; Піцуті, А.; Petrucci, S. Кореляції генотип-фенотип при моногенній хворобі Паркінсона: огляд клінічних і молекулярних знахідок. Фронт. Нейрол. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Ллойд, К.Г.; Девідсон, Л.; Hornykiewicz, O. Нейрохімія хвороби Паркінсона: ефект терапії L-DOPA. J. Pharmacol.Exp. Тер. 1975, 153, 453–464.

5. Нагацу, Т.; Като, Т.; Нумата (Судо), Ю.; Ікута, К.; Сано, М.; Нагацу, І.; Кондо, Ю.; Інагакі, С.; Іізука, Р.; Хорі, А.; та ін.Фенілетаноламін-N-метилтрансфераза та інші ферменти метаболізму катехоламінів у мозку людини. Clin. Чим. Acta 1977, 75, 221–232. [CrossRef]

6. Нагацу, Т.; Савада, М. Біохімія посмертного мозку при хворобі Паркінсона: історичний огляд та перспективи. J.Neural Transm. доп. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Фан, С. Лікування хвороби Паркінсона від Джеймса Паркінсона до Джорджа Коціаса. Пн. Розлад. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Нагацу, Т.; Sawada, M. L-DOPA терапія хвороби Паркінсона: минуле, теперішнє та майбутнє. Паркінсонізм. Relat. Розлад. 2009, 15, S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com