Нейромеланін при хворобі Паркінсона: тирозингідроксилаза та тирозиназа, частина 2

Периферичний меланін у шкірі та волоссі людини класифікується на два основні пігменти, тобто пігменти від чорного до коричневого, які називаються еумеланіном (EM), і пігменти від жовтого до червонувато-коричневого, які називаються феомеланіном (PM); ЕМ синтезується за відсутності цистеїну, а ПМ синтезується за наявності цистеїну.

Меланін є природним пігментом, який має багато впливів на людський організм, наприклад антиоксиданти, відбілювання тощо. Тепер дослідження виявили, що меланін також може допомогти покращити пам’ять, дозволяючи нам досягти кращих результатів у навчанні та пам’яті.

Перш за все, меланін допомагає сприяти кровообігу, роблячи кровообіг у різних частинах тіла більш гладким, щоб мозок міг отримувати достатнє харчування та постачання киснем. Це відіграє дуже важливу роль у покращенні пам'яті. Тому що мозок потребує багато кисню та поживних речовин для підтримки нормального функціонування, особливо з точки зору навчання та пам’яті.

По-друге, меланін також є хорошим антиоксидантом, який може ефективно протистояти вільним радикалам в організмі людини. Дослідження показують, що вільні радикали можуть пошкодити клітини нашого мозку, тим самим впливаючи на нашу пам’ять. Таким чином, меланін може допомогти нам захистити клітини нашого мозку та зробити їх здоровішими, тим самим покращуючи нашу пам’ять.

Крім того, меланін сприяє секреції факторів росту, які допомагають нашим нейронам краще з’єднуватися, тим самим зміцнюючи зв’язок нейронної мережі. Це дуже важливо з точки зору навчання та пам’яті, оскільки наша пам’ять заснована на нейронних мережах. Тільки коли ці нейрони з’єднані, можуть формуватися спогади.

Підсумовуючи, меланін відіграє дуже важливу роль у покращенні пам’яті. Це може сприяти кровообігу та допомагати нашому мозку отримувати належне харчування та постачання киснем; він також може протистояти пошкодженню вільними радикалами та захищати здоров'я клітин мозку; нарешті, меланін також може сприяти з'єднанню нейронів і посилювати зв'язок нейронних мереж. Тому ми повинні належним чином споживати меланін у нашому повсякденному житті, щоб досягти кращого ефекту навчання та пам’яті. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, швидкість навчання та мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Синтез NM у нейронах DA відбувається через дофамінхінон (DAQ), тоді як периферичний синтез меланіну в шкірі та волоссі відбувається через DQ [29–31] (рис. 4).

Ще однією відмінністю між синтезом НМ і периферичного меланіну є наявність у синтезі меланіну тирозинази, яка є ферментом, що обмежує швидкість синтезу меланіну в периферичній шкірі та волоссі [32–35], і присутність у синтезі НМ тирозингідроксилази (тирозин{{ 3}}монооксигеназа (TH)), яка є ферментом, що обмежує швидкість синтезу катехоламіну (DA, NE та адреналіну (EN)) у нейронах DA та NE.

TH є аніронвмісною тетрагідробіоптерином (BH4)-залежною монооксигеназою [36–39] (рис. 2). Меланін у шкірі та волоссі людини синтезується шляхом окислення L-тирозину до DQ за допомогою мідьвмісного ферменту тирозинази, у якому DOPA є автоактивним -активатора [32–35].

Оскільки було припущено про спільну генетичну сприйнятливість між злоякісною меланомою шкіри та хворобою хвороби серця [40–43], було проведено аналіз рідкісних варіантів генів злоякісної меланоми шкіри при хворобі хвороби серця. Дуже рідкісний варіант гена тирозинази, варіант TYR p.V275F, є апатогенним алелем для рецесивного альбінізму і був більш поширеним у випадках хвороби Паркінсона, ніж у контрольній групі в трьох незалежних когортах.

Для точного визначення ролі цих генів/варіантів у патогенезі захворювання необхідні подальші дослідження у більших когортах БП [40,42]. Повідомлялося про наявність NM у мозку 25 суб’єктів з альбінізмом, у яких зазвичай припускають, що вони не мають активності тирозинази [44].

Рисунок 4. Шлях біосинтезу, що веде до виробництва еумеланіну, феомеланіну та нейромеланіну. (DAQ) DAquinone; (NEQ) NEquinone; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-дигідроксиіндол; (5SCDA) 5-Сцистеїнілдопамін; (5SCNE) 5-S-цистеїнілнорепінефрин; (DQ) ДОФАхінон; (DC) DOPAchrome; (DHICA) 5,6-дигідроксиіндол-2-карбонова кислота; (5SCD) 5-S-цистеилдопа; (Tyr) тирозиназа; (Tyrp2)споріднений з тирозиназою білок 2; (Tyrp1) споріднений із тирозиназою білок 1. Назви ферментів для ясності виділено курсивом. (O) означає окислювачі.

Під час біосинтезу меланіну шкіри людини за відсутності цистеїну DQ, що утворюється з тирозину, що каталізується тирозиназою, далі перетворюється на допахром (DC), а потім через 5,6-дигідроксиіндол (DHI) або 5,6-дигідроксиіндол -2-карбонова кислота (DHICA), остання каталізується пов’язаним із тирозиназою білком 2 (Tyrp2, допахром-таутомераза) [45,46].

Тирозиназа має оптимальний рН 7,4, і її активність значно пригнічується при нижчих значеннях рН [47]. Досліджено вплив рН (5,3–7,3) на перетворення DC на DHI та DHICA та подальше окислення DHI та DHICA з утворенням EM. Cu2+може також каталізувати цей процес [48].
Окислювальна полімеризація DHI і DHICA в різних співвідношеннях дає ЕМ від чорного до темно-коричневого. Окислювальна полімеризація DHI каталізується безпосередньо тирозиназою або опосередковано DQ, тоді як окислення DHICA, мабуть, каталізується пов’язаним з тирозиназою білком 1 (Tyrp1; DHICA oxidase) принаймні у мишей [49,50].

Однак людський гомолог TYRP1 може діяти не так, як у мишей [51], і його точна ферментативна функція у людей ще не ясна.

У присутності цистеїну DQ перетворюється на 5-S-цистеїнілдопу (5SCD) і 2-S-цистеїнілдопу (2SCD), поки присутній цистеїн [52,53]. Окислення CD відбувається шляхом окисно-відновного обміну з DQ з утворенням хінонної форми.

Циклізація та його перегрупування дають проміжні сполуки бензотіазину, які окислюються з утворенням PM [54,55] (рис. 4).

На відміну від меланоцитів у шкірі та волоссі, у нейронах DA нігростріату присутність тирозинази для окислення DA все ще є суперечливою [56–61]. У деяких дослідженнях імунореактивність тирозинази не була виявлена ​​в нейронах SN людини [58,61], тоді як в інших дослідженнях було продемонстровано, що тирозиназа експресується на низьких рівнях у мозку людини [57,59,60].

Одне дослідження показало, що мРНК, білок і ферментативна активність тирозинази були присутні, але на ледь помітних рівнях [60]. Як описано вище, DA, який є попередником NM в нейронах DA, синтезується з тирозину двома ферментами: тирозином. окислюється до L-DOPA за допомогою TH [36,38,39], а потім L-DOPA швидко декарбоксилюється до DA за допомогою декарбоксилази ароматичних L-амінокислот (AADC, також званої DOPA-декарбоксилазою (DDC)).

Оскільки і TH, і AADC є цитозоліцензимами, DA, що утворюється в цитоплазмі, яка має високу реакційну здатність і легко автоокислюється, швидко транспортується в синаптичні везикули та стабільно зберігається в них за допомогою везикулярного моноамінтранспортера-2 (VMAT-2) .

Існує дві гіпотези синтезу НМ з ДА в нейронах ДА. Поширена гіпотеза полягає в тому, що DA, синтезований з тирозину TH і AADC через DOPA, неферментативно перетворюється шляхом автоокислення, ймовірно, з каталізом залізом або міддю до еумеланового NM (euNM) і феомеланового NM (pheoNM) подібними шляхами, як синтез EM і PM, що каталізується тирозиназою [23, 61,62].

Повідомлялося, що в присутності цистеїну DA окислювався Fe2+/Fe3+ або Mn2+ з утворенням ізомерів цистеїнілдофаміну (CDA) і пов’язаних метаболітів [63]. Cu2+ також може окислювати DA [62,64]. На додаток до цих перехідних металів відомо, що каталізоване окислення, активні форми кисню (АФК), такі як супероксиданіон [65], гідроксильний радикал [66] і пероксид водню в присутності пероксидази [67], сприяють окисленню ДОФА з утворенням { {10}}S-цистеїнілдопа (5SCD) і 2-S-цистеїнілдопа (2SCD).

Інша гіпотеза припускає наявність тирозинази для синтезу феоНМ (як обговорювалося вище). У зв'язку з цим 5SCDA, головний ізомер CDA, вперше був виявлений у мозку людини в 1985 році [68]. Потім його було виявлено в гомогенатах легенів щурів, приготовлених у присутності ДА [69]. Підвищені рівні 5SCDA були виявлені в смугастому тілі морської свинки, і рівні збільшуються з віком [70].

Це є ознакою окислення DA, що відбувається в SN, що зрештою призводить до утворення NM (pheoNM). Повідомлялося, що L-DOPA є субстратом ТГ у присутності сполук SH в аналізі активності in vitro.

Теоретично, окислення L-DOPA за допомогою TH може сприяти утворенню NM (pheoNM) [71]. Вважається, що за відсутності цистеїну DAQ перетворюється на дофамінхром (DAC), а потім через 5, {{3} }дигідроксиіндолу (DHI) (рис. 4) до euNM.

Цікаво, що у дрозофіли нещодавно було очищено та ідентифіковано фермент, що каталізує перетворення DAC у DHI [72]. Таким чином, було б цікаво, чи ця активність таутомеризації присутня в SN, оскільки DAC виглядає нейротоксичним через зв’язування з білками [62,64].

У присутності цистеїну вважається, що DAQ перетворюється на 5SCDA та 2SCDA, а потім перетворюється на pheoNM [25,27,73]. У NE нейрони в LC, NE та цистеїніл-NE вважаються включеними до euNM та pheoNM відповідно [31].

Потенціал поверхневого окислення NM людини виявляє сферичну архітектуру з ядром PM та поверхнею EM [74]. Ця спеціальна структура NM може захищати нейротоксичний pheoNM за допомогою навколишнього захисного euNM, якщо euNM присутній достатньо. Вважається, що euNM діє як фотозахисний антиоксидант, а pheoNM як фототоксичний прооксидант [74].

NM складається разом зі складними агрегатами окислених продуктів DA, ​​білків і ліпідів, які найбільш поширені в SNpc [27,75,76]. Пігменти NM містяться в подвійних мембранних органелах разом із крапельками ліпідів і білковою матрицею [77].

Домінуючими ліпідними компонентами є доліхол і доліхоєва кислота. Значна кількість гліколіпідів, гліцерофосфоліпідів, гліцероліпідів і сфінголіпідів також була знайдена в NM [78,79].

Ці NM-вмісні органели є специфічним типом лізосом, отриманих в результаті злиття з аутофагічними вакуолями [80]. Органела, що містить нейромеланін, має дуже повільний оборот протягом життя нейрона і являє собою внутрішньоклітинний компартмент кінцевого призначення для численних молекул, які не руйнуються іншими системами [81].

3. Нейромеланін (NM): причина хвороби Паркінсона?

Патофізіологія БП залишається невідомою. Існують дві гіпотези загибелі клітин DA-нейронів, засновані на двох гістопатологічних ознаках БП, тобто гіпотеза -синуклеїну (-синуклеїнопатія) і гіпотеза НМ (рис. 1).

Синуклеїнову гіпотезу щодо можливого молекулярного механізму загибелі нейронів DA в PD можна підсумувати таким чином: мітохондріальний окислювальний стрес різними екзогенними або ендогенними факторами може спричинити мітохондріальну дисфункцію, особливо комплексні дефекти [82–87], окислення DA в цитоплазмі [ 64,88,89], а також утворення накопичення окисленого DA, особливо токсичного 3,4-дигідроксифенілацетальдегіду (DOPAL), утворення токсичних АФК, накопичення цитотоксичних фібрилярних агрегатів -синуклеїнових олігомерів, дисфункція мітофагії/аутофагії та нейрозапалення [90 –97].

Вважається, що DOPAL накопичується в PD через низьку активність альдегіддегідрогенази, яка окислює DOPAL до DOPAC у SN при PD [98], а DOPAL генерує потенційні реактивні проміжні продукти як збудники своєї нейротоксичності [99, 100]. З 1990-х років було виявлено, що тільця Леві в основному складався з -синуклеїнового білка і що фібрилярні олігомери, утворені неправильним згортанням білка, були нейротоксичними та могли бути пов'язані з причиною загибелі клітин DA [95,101,102].

У 1997 році було виявлено, що мутація гена -синуклеїну (SNCA) спричиняє сімейну БП (PARK1) [9,10]. Пріоноподібні властивості -синуклеїну були запропоновані Брааком (гіпотеза Браака); -синуклеїн, що виробляється в кишечнику або нюховій цибулині, може поширюватися через блукаючий нерв або нюховий шлях до середнього мозку та базальних гангліїв шляхом передачі від клітини до клітини [103–105]. - Синуклеїнові агрегати можуть поширюватися від нейрона до нейрона, мабуть, передаючи хворобливий процес через мозок. Однак досі невідомо, як саме агрегати -синуклеїну накопичуються та поширюються таким чином.

Інше питання полягає в тому, що α-синуклеїн не є специфічним для БП, а також зустрічається при хворобі тілець Леві (LBD) і множинній системній атрофії (MSA) [106]. Було запропоновано, що агрегати -синуклеїну в різних синуклеїнопатіях, PD і MSA, представляють різні конформаційні штами -синуклеїну [107].

Навіть незважаючи на ці запитання щодо гіпотези -синуклеїну, -синуклеїн був ретельно досліджений щодо смерті DAneuron при хворобі хвороби. Білок p62 зазвичай допомагає в аутофагії, системі управління відходами, яка допомагає клітинам позбутися потенційно шкідливих білкових агрегатів. У клітинних і тваринних моделях БП р62 S-нітрозильований на аномально високих рівнях в уражених нейронах.

Ця зміна p62 пригнічує аутофагію, спричиняючи накопичення агрегатів β-синуклеїну, що, у свою чергу, призводить до секреції сегрегатів ураженими нейронами, і деякі з цих агрегатів поглинаються сусідніми нейронами [108].

Є багато посилань на підтримку цитотоксичних ефектів -синуклеїну in vitro, особливо в системах клітинної культури [10, 20, 95]. Зменшений і оптимізований пептид, отриманий із внутрішньоклітинної бібліотеки, запобігає первинній нуклеації та токсичності -синуклеїну без впливу на зв’язування ліпідів [109].

Повідомлялося про тваринну модель БП з продромальними симптомами, як у людини БП [110].

Ген -синуклеїну, SNCA, є геном ризику для SPD. Бактеріальна штучна хромосома трансгенної миші, що містить SNCA та її область, що регулює експресію гена, щоб підтримувати тодішній патерн експресії β-синуклеїну, показала продромальні симптоми при БП людини, такі як RBD та аносмію без моторних симптомів [110,111]. Ця мишача модель схожа на людську СПД і показує, що сам по собі -синуклеїн може спричиняти PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com