Нефротоксичність інгібіторів імунних контрольних точок: аналіз непропорційності з 2013 по 2020 рік

Нефротоксичністьзрідка виникає під час лікування сінгібітори імунної контрольної точки(ICI). Кілька пов’язаних досліджень порівнюють відмінності між цими препаратами. Це дослідження мало на меті охарактеризуватинефротоксичністьпісля початку ICI систематично. Дані були взяті з бази даних FDA США (FAERS). Аналіз непропорційності, включаючи інформаційні компоненти (ICs) і звітні співвідношення шансів (RORs), проводили для визначення потенційної ниркової токсичності ICIs. Загалом у базі даних FAERS було виявлено 7204 повідомлення про побічні ефекти з боку нирок. найчастіше повідомлялося про рівеньумаб (46,84%). Сильні сигнали були виявлені у пацієнтів чоловічої статі в поєднанні з ICI. При клінічному застосуванні ІКІ слід приділяти увагу пацієнтам, особливо пацієнтам чоловічої статі, згостре ураження нирок, нефрит, аутоімунний нефритта інші нефротоксичні ПД. Використання ІКІ може погіршити їхній стан.

Ключові слова:побічні явища; Система звітності про побічні події; аналіз непропорційності;інгібітори імунної контрольної точки; нефротоксичність

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

вступ

Інгібітори імунних контрольних точок (ICI) є новим класом ліків для лікування раку. Вони швидко завоювали популярність завдяки успіху в покращенні клінічних результатів при багатьох типах раку (Wrangle та ін. 2018). Імунні контрольно-пропускні пункти, запрограмовані шляхом клітинної смерті білка 1 (PD-1/PD-L1) і цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білка 4 (CTLA-4), виконували роль «гальма» в імунній функції і припустили що інгібування імунної контрольної точки може реактивувати Т-клітини та ефективно знищувати ракові клітини (Ljunggren та ін. 2018).

Накопичення доказів свідчить про те, що інгібування PD-1 сприяє ефективній імунній відповіді проти ракових клітин (Messenheimer et al. 2017). Крім того, розробка інгібіторів контрольних точок PD-L1 змінила ландшафт терапії недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ), оскільки Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) США схвалило 2 інгібітори PD-1 для терапія другої лінії (Sacher and Gandhi 2016). Щодо клінічних проявів CTLA-4, терапія першої лінії ниволумаб плюс іпілімумаб призвела до довшої тривалості загального виживання, ніж хіміотерапія у пацієнтів з НДКРЛ, незалежно від рівня експресії PD-L1 (Hellmann et al. 2019). ).

Проте ризик несприятливих подій (ПД) ICI привернув увагу в клінічній практиці.Нефротоксичністьє одним всюдисущим AE. Це може спричинити серйозні та смертельні події, якщо лікарі не розпізнають і не вилікують його негайно. Негативні явища, пов’язані з імунною системою нирок, трапляються рідко, за оцінками, частота становить 2% при лікуванні анти-PD-1/PD-L1 і 5% при комбінованій терапії згідно з оглядом опублікованих досліджень фази 2 і 3, але більш пізні дослідження припустили, що захворюваністьгостре ураження нироквище, ніж спочатку повідомлялося (Li et al. 2021).

У цьому дослідженні було проведено аналіз непропорційності, щоб охарактеризувати та оцінити нефротоксичність, пов’язану зі схемами ICI, з використанням даних щодо побічних ефектів у базі даних FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Хоча дані в базі даних FAERS можуть не мати детальної клінічної інформації, цей підхід може допомогти виявити потенційні асоціації токсичності ліків.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження та джерела даних

Це ретроспективне дослідження фармаконагляду є аналізом диспропорційності на основі бази даних FAERS, колекції повідомлень про побічні ефекти споживачів, постачальників медичних послуг, виробників ліків та інших. Це дозволяє виявити сигнал і кількісно визначити зв’язок між ліками та повідомленнями про побічні ефекти (Min et al. 2018). Вхідні дані для цього дослідження були взяті з публічної бази даних FAERS, яка охоплює період з першого кварталу 2013 року по другий квартал 2020 року.

Процедура

Досліджувані препарати включалиантитіласпрямовані на PD-1 (ніволумаб і пембролізумаб), PD-L1 (атезолізумаб, ніволумаб і дурвалумаб) і CTLA-4 (іпілімумаб і тремелімумаб). Загальні назви та торгові марки використовувалися для ідентифікації записів, пов’язаних з ICI, оскільки не існує єдиної системи кодування ліків.

Це дослідження включало всі захворювання нирок (за винятком нефропатій) (Медичний словник регуляторної діяльності (MedDRA) код 10038430) і всі нефропатії (код MedDRA 10029149) згідно з MedDRA версії 23.0. У базі даних FAERS кожен звіт кодується з використанням бажаних термінів (PTs) з MedDRA, міжнародної медичної термінології, розробленої Міжнародною радою з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для використання людиною.

Статистичний аналіз

Непропорційність з’являється, коли препарат пов’язують із певним ПД у дослідженнях фармаконагляду. Для підрахунку повідомлень про побічні ефекти підозрюваних препаратів та інших препаратів використовувалися таблиці непередбачених випадків два на два (таблиця 1). Для розрахунку диспропорційності використовувалися два методи інтелектуального аналізу даних: звіт про відношення шансів (ROR) і нейронні мережі поширення байєсівської довіри (BCPNN) інформаційних компонентів (IC).

ROR можна виразити як (Stricker and Tijssen 1992)

Стандартну помилку ln (ROR) і 95% довірчий інтервал можна розрахувати за допомогою

BCPNN та його дисперсію можна розрахувати як (Weinstein et al. 2009)

і ij {{0}}, i=1,=2, j=1 і=2; C — загальна кількість повідомлень у базі даних, Cij — кількість комбінацій між препаратами ICI (i) та реакцією нефротоксичності (j), Ci — загальна кількість повідомлень про препарати ICI (i) у базі даних та Cj — загальна кількість повідомлень про реакцію нефротоксичності (j) у базі даних. Сигнал вважався значущим, якщо нижня межа 95% довірчого інтервалу (ROR025) була вищою за 1 або якщо нижня межа 95% довірчого інтервалу інформаційного компонента (IC025) була більшою за 0. Усі аналізи були виконані із SAS версії 9.4 і R версії 3.6.3. Етичне схвалення та згода на участь не застосовуються.

Результати

Описовий аналіз

Загалом у цьому дослідженні було задіяно 52 583 692 записи з бази даних FAERS, і 7 204 звіти були про побічні ефекти нефротоксичності після лікування ІКІ. Клінічна характеристика хворих наниркова токсичність using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) був більшим, ніж у нестарих (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

У таблиці 2 наведені клінічні характеристики пацієнтів з нирковою токсичністю при застосуванні ІКІ та будь-яких інших препаратів. Показано число та відсоток. *Відсутнє значення в базі даних FAERS. АЕ, побічні явища; IC025, нижня межа 95% довірчого інтервалу IC; ROR025, нижня межа 95% довірчого інтервалу ROR; Порожні клітини; недостатньо даних для обчислення.

Проте відмінності в різних специфічних нефротоксичних побічних ефектах спостерігалися в усіх схемах ICI. Серед усіх повідомлень про побічні ефекти нефротоксичності, гостре ураження нирок (2404, 33,37%), ниркова недостатність (1128, 15,66%), порушення функції нирок (778, 10,8%), тубулоінтерстиціальний нефрит (617, 8,56%), нефрит (350, 4.86%) та порушення функції нирок (299, 4,15%) були найчастіше зареєстровані (табл. 5). Ці повідомлення становлять 77,47% від усіх повідомлень. Інші повідомлення про побічні ефекти нефротоксичності вважаються рідкісними.

Спектр нефротоксичних побічних ефектів різниться в схемах імунотерапії

Загалом, ICI майже не асоціювалися з нирковими НЯ. Під час подальшого аналізу було виявлено суттєву різницю між побічними ефектами, пов’язаними з нефротоксичністю та атезолізумабом загалом (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), але не інші ІСІ (табл. 6). Одинадцять бажаних термінів (ПТ) були значною мірою пов’язані з лікуванням атезолізумабом, починаючи від пієлонефриту (ROR025=1.20, IC025=0.07) до хронічного гломерулонефриту (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Ніволумаб мав найширший спектр ниркових побічних ефектів із 26 ПЧ, виявленими як сигнали, починаючи від анурії (ROR025=1.02, IC025=−0,03) до аутоімунного нефриту (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Двадцять одна ПТ була значною мірою пов’язана з лікуванням пембролізумабом, починаючи від некрозу ниркових канальців (ROR025=1.06, IC025=0.04) до імуноопосередкованого порушення функції нирок (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Дев’ять ПТ були значно пов’язані з лікуванням іпілімумабом, починаючи від нефротичного синдрому (ROR025=1.08, IC025=−0,04) до аутоімунного нефриту (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Для дурвалумаб було виявлено 7 сигналів диспропорційності, починаючи від біотичної мікроангіопатії (ROR025= 1.97, IC025=0.77) до аутоімунного нефриту (ROR025=18.27, IC{{51) }}.72). Повідомлялося про невелику кількість інших сигналів. Але деякі дуже сильні сигнали були виявлені. Авелумаб значно сильніше асоціювався з пієлонефритом (ROR025=5.27, IC025=1.17). Цеміплімаб значно сильніше асоціювався з аутоімунним нефритом (ROR025=375.35, IC025=0.83) і відторгненням трансплантованої нирки (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Тремелімумаб набагато сильніше асоціювався з нефритом (ROR025=27.90, IC025=2.83) тощо (рис. 1 і 2).