Нефротоксичність інгібіторів імунних контрольних точок: аналіз непропорційності з 2013 по 2020 рік Ⅱ

Обговорення

Статистичний аналіз є корисним інструментом

У таблиці 6 наведено інформацію про загальну та специфічну кількість ICI у таблицях непередбачуваності 2*2 та результати розрахунків за аналізом непропорційності. Шрифт буде виділено жирним шрифтом, якщо ROR025 більше за 1 або IC025 більше за 0. (a) Кількість записів ізНЯ нирокповідомлено для ICI. (b) Кількість записів з будь-якими іншими побічними явищами, повідомленими про ICI. (c) Кількість записів з будь-якимНЯ нирокдля інших препаратів. (d) Кількість записів про інші побічні ефекти для інших препаратів. ROR, співвідношення шансів звітності; ROR025, нижня межа 95% довірчого інтервалу ROR; ІК, інформаційна складова; IC025, нижня межа 95% довірчого інтервалу IC.

Рис. 1. Усі сигнали, що показують звітність про співвідношення шансів (ROR) препаратів, що інгібіторів імунних контрольних точок (ICI), у детальних нефротоксичних побічних ефектах (AE). PT, бажаний термін; ROR025, нижня межа 95% довірчого інтервалу ROR. ROR025 більше 1 вважалося сигналом.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

у допомозі виявлення сигналу в системах спонтанного звітування. У попередньому дослідженні ROR було обрано як невідповідний алгоритм аналізу національності для характеристики спектру, частоти та клінічних особливостей побічних ефектів, пов’язаних з ICI (Raschi та ін. 2019). Однак жоден індивідуальний підхід до виявлення сигналів не є адекватним, і одночасне використання інших методів є важливим (van Puijenbroek et al. 2002). Тому в цьому дослідженні використовуються два методи: ROR і BCPNN. Необхідно звернути увагу на вибір часових інтервалів. У попередньому дослідженні непропорційність і байєсівський аналіз використовувалися в аналізі даних для перевірки підозрюванихпобічні ефекти з боку нирокпісля введення різних ICI на основі FAERS з січня 2004 по вересень 2019 (Chen та ін. 2020). Проте відносно більший ринок ICI, іпілімумаб, був зареєстрований у 2011 році. Надлишкові дані збільшують результати аналізу ймовірних помилок. Наше дослідження є дослідженням фармаконагляду щодо нефтотоксичності, пов’язаної з ICI, на основі понад 50 мільйонів записів за відповідний період. Це робить наш висновок більш стабільним порівняно з висновками інших досліджень.

Рис. 2. Усі сигнали, що демонструють інформаційні компоненти (ІК) препаратів-інгібіторів імунної контрольної точки (ІКТ) у детальних нефротоксичних побічних ефектах (ПД). PT, бажаний термін; IC025, нижня межа 95% довірчого інтервалу IC. IC025 більше 0 вважалося сигналом.

Нефротоксичність за ознакою статі

Примітно, що порівняно з пацієнтами чоловічої статі, про нефротоксичні побічні ефекти було зареєстровано більше, ніж про ті, про які повідомлялося серед пацієнтів жіночої статі (63,66% проти 29,96%). Результат показує, що чоловіки є популяцією високого ризику щодо нефротоксичних побічних ефектів після лікування препаратами ICI. Попередні дослідження також підтвердили це (Chen et al. 2020). Причина різниці в частоті виникнення нефротоксичності у чоловіків і жінок може бути пов’язана з рівнем статевих гормонів. Чоловічі гормони мають шкідливий вплив у плані посилення окислювального стресу, активації ренін-ангіотензинової системи та посилення фіброзу в пошкодженій нирці, але жіночі гормони мають ренопротекторний ефект (Valdivielso et al. 2019). Таким чином, клінічне застосування препаратів ICI має бути зосереджено на виникненні нефротоксичності у пацієнтів чоловічої статі.

Асоціація загальної нефротоксичності із загальним використанням ICI. Нирки є життєво важливим органом для виробництва сечі, регуляції електролітів і води, а також гомеостазу поживних речовин і метаболітів в організмі (Liu et al. 2019). Ліки є відносно поширеною причиною ураження нирок (Markowitz і Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino та ін. 2007; Izzedine та ін. 2009; Moffett і Goldstein 2011; Hoste та ін. 2015). Нефротоксичність, спричинена ліками, частіше зустрічається у госпіталізованих пацієнтів, особливо у пацієнтів відділень інтенсивної терапії (Mehta та ін. 2004; Uchino та ін. 2007; Moffett та Goldstein 2011; Hoste та ін. 2015), і на неї впливає властивий нефротоксичний потенціал препарат, основні характеристики пацієнта, які підвищують ризик ураження нирок, а також метаболізм і виведення потенційно шкідливого агента нирками (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). Контрольна група може виявляти вищу часткуниркова токсичність.Крім того, записи ICI можуть вказувати на занадто багато інших токсичних впливів на систему органів, що може призвести до відсутності суттєвого зв’язку міжниркові НЯта ICI.

Нефротоксичність і атезолизумаб

Theниркискладаються зклубочки і канальці. У групі атезолізумабу не спостерігається тенденції до токсичності кожної з частин (табл. 7), що можна пояснити механізмом дії цього препарату. Атезолізумаб — це створене гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, яке вибірково зв’язується з PD-L1 і запобігає його взаємодії з PD-1 і B7.1, зберігаючи взаємодію між PD-L2 і PD-1. Певною мірою атезолізумаб може мати вищу здатність до рецепторів PD-L1, які розсіяні по нирках, що має бути підтверджено більшою кількістю емпіричних досліджень.

Доведена нефротоксичність та ICI

Про це свідчать результатигостре ураження нирок,IgAнефропатія та нефрит демонструють значну різницю з частковими ICI, і деякі з цих сигналів були сильнішими за інші (рис. 2). Це може бути пов'язано з механізмом ICI. CTLA-4 є частиною сімейства імуноглобулінів B7:CD28, які знаходяться на поверхні Т-клітин і передають інгібуючий сигнал до Т-клітин. PD-1 експресується на Т-клітинах і зв’язується зі своїми лігандами PD-L1 і PD-L2, які експресуються в ракових клітинах та інших імунних клітинах. Антитіла проти PD-1, такі як ніволумаб, пембролізумаб і палівізумаб, або PD-L1, такі як MEDI4736 і MPDL3280A, збільшують протипухлинну Т-клітинну відповідь, блокуючи взаємодію PD1 і PD-L1 для запобігання T -клітинна інактивація (Curran et al. 2010). Гостре ураження нирок, IgA-нефропатія та нефрит є складними захворюваннями з багатьма підтипами, і існує багато причин захворювання (Cortazar та ін. 2016; Mamlouk та ін. 2019). Попередні дослідження не змогли детально визначити патологічний механізм. Але точно відомо, що зміни в імунній системі вплинуть на інші тканини, що відповідає особливостям людського організму.

Аутоімунний нефрит та ІКІ

Результати показують, що аутоімунний нефрит і різноманітні препарати пов’язані між собою, зокрема атезолізумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цеміплімаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), іпілімумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ніволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) і пембролізумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). Це не згадувалося в попередніх дослідженнях. Аутоімунний нефрит - це захворювання, викликане порушенням аутоімунної системи. Вищезазначений лікарський механізм ICI дуже актуальний для аутоімунного нефриту. Тому медичний персонал повинен звертати увагу на фізичний стан таких пацієнтів при клінічному застосуванні.

Висновок

У цьому дослідженні було всебічно оцінено зв’язок ІКІ та потенційної нефротоксичності з реальної практики. Загалом не було виявлено суттєвого зв’язку між ІКІ та побічними ефектами нирок, тоді як спостерігалася значна різниця між побічними ефектами, пов’язаними з нефротоксичністю та атезолізумабом загалом. І клас-специфічна нефротоксичність була виявлена ​​в кількох стратегіях імунотерапії ICI. Часткові результати узгоджувалися з попередньою літературою. Результати показують, що гостре ураження нирок, IgA-нефропатія та нефрит демонструють значну різницю з частковими ICI. У той же час з'явилися відкриття. Аутоімунний нефрит і різноманітні препарати пов’язані між собою, включаючи атезолізумаб, цеміплімаб, іпілімумаб, ніволумаб і пембролізумаб. При клінічному застосуванні ІКІ слід приділяти увагу пацієнтам, особливо пацієнтам чоловічої статі та пацієнтам похилого віку, з гострим ураженням нирок, нефритом, аутоімунним нефритом та іншиминефротоксичнийAEs. Пов’язані AE знефротоксичністьнеобхідно нагадати клініцистам.

Подяки

Це дослідження фінансувалося Національним фондом природничих наук Китаю (81303315) і Фондом природничих наук провінції Ляонін (20180550342).

Список літератури

Чень, Г., Цинь, Ю., Фан, К., Чжао, Б., Мей, Д. та Лі, X. (2020)Побічні ефекти з боку нирокпісля використання різних схем інгібіторів імунних контрольних точок: реальне фармакоепідеміологічне дослідження даних постмаркетингового спостереження. Cancer Med., 9, 6576-6585. Кортасар, Ф.Б., Марроне, К.А., Трокселл, М.Л., Ралто, К.М., Геніг, М.П., ​​Брамер, Дж.Р., Ле, Д.Т., Ліпсон, Е.Дж., Глезерман, І.Г., Волчок, Дж., Корнелл, Л.Д., Фельдман, П., Стокс М.Б., Сапата С.А., Годі Ф.С. та ін. (2016)

Клініко-патологічні особливості гострого ураження нирок, пов’язаного з інгібіторами імунних контрольних точок. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Комбінована блокада PD-1 і CTLA-4 розширює інфільтрацію Т-клітин і зменшує кількість регуляторних Т- і мієлоїдних клітин у пухлинах меланоми B16 . Proc. Natl. акад. Sci. США, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Карсерені Коста, Е., Парк, К., Александру, А., Лупіначчі, Л., де ла Мора Хіменес, Е., Сакаї, Х., Альберт, І., Верньенегре, А., Пітерс, С., Сірігос , К. та ін. (2019) Ніволумаб плюс іпілімумаб при поширеному недрібноклітинному раку легенів. Н. англ. J. Med., 381, 2020-2031. Хост, Е. А., Бегшоу, С. М., Белломо, Р., Селі, К. М., Колман, Р., Круз, Д. Н., Едіпідіс, К., Форні, Л. Г., Гомерсолл, С. Д., Говіл, Д., Оноре, П. М., Джоаннес- Бояу О., Йоаннідіс М., Корхонен А.-М., Лаврентьєва А. та ін. (2015)

Епідеміологія гострого ураження нирок у критично хворих пацієнтів: багатонаціональне дослідження AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Ху, Ф., Є, X., Чжай, Ю., Сюй, Дж., Го, X., Го, З., Чжоу, X., Руан, Ю., Чжуан, Ю. та Хе, Дж. ( 2020) Токсичність вуха та лабіринту, спричинена інгібіторами імунних контрольних точок: аналіз непропорційності з 2014 по 2019 рр. Імунотерапія, 12, 531-540.