Механізми нейропластичності та дегенерації мозку: стратегії захисту під час процесу старіння. Частина 3

Аутофагічна дисфункція

Загалом аутофагію можна визначити як катаболічний процес деградації та переробки, відповідальний за видалення та перетравлення деформованого або пошкодженого вмісту клітин, органел і білків (Wang et al., 2019).

Немає прямого зв’язку між травними клітинами та пам’яттю, але наша дієта та фізичне здоров’я можуть впливати на здоров’я нашого мозку та пам’ять.

Якщо наше тіло погане, наприклад розлад травлення або захворювання травної системи, як-от гастрит, це може вплинути на засвоєння організмом поживних речовин, у тому числі вітамінів і мінералів, які корисні для здоров’я мозку. Це може вплинути на здоров’я нашого мозку, призвести до втрати пам’яті чи інших когнітивних проблем.

Тому дуже важливо захищати наше фізичне здоров’я та здоров’я травлення, прийняти поживну дієту та приділяти увагу фізичному здоров’ю. Запобігання або контроль фізичних проблем зі здоров’ям за допомогою правильного харчування, щоденних фізичних вправ і регулярних медичних оглядів може принести користь здоров’ю нашого мозку та покращити пам’ять.

Загалом існує певний зв’язок між фізичним здоров’ям і пам’яттю, тому ми повинні приділяти увагу фізичному здоров’ю та розумним харчовим звичкам, щоб наше тіло могло отримувати достатньо їжі та здоров’я, тим самим сприяючи здоров’ю мозку та покращуючи пам’ять. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам’яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує належне харчування та енергію, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Цей механізм залежить від механізму лізосом і має високий рівень збереження серед еукаріот, що легко пояснити, оскільки його функція є важливою для захисту та адаптації організму в стресовій ситуації, поки клітина не зможе повернутися до свого гомеостазного стану.

Крім того, базальна аутофагія надзвичайно необхідна як шлях очищення за нормальних умов постачання поживними речовинами, а не лише за патологічних умов. Перш за все, для захисту клітин від токсичного впливу дисфункціональних білків, які не можуть бути видалені шляхом поділу клітин (Wang et al., 2019).

Аутофагія також є найбільш використовуваним шляхом для деградації пошкоджених внутрішньоклітинних органел і агрегованих або неправильно сформованих білків (Wang et al., 2019).

Оскільки наявність білкових агрегатів є загальною ознакою та присутня у більшості нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера (бета-амілоїд і тау-бляшки), хворобу Паркінсона (альфа-синуклеїн) і хворобу Хантінгтона (хантінгтін) (Frake et al., 2015), очікується аутофагія відігравати вирішальну роль у видаленні цих токсичних агрегатів, зменшуючи шкідливий вплив і захищаючи клітину (Wang et al., 2019).

Крім того, аутофагія може захищати від інфекційних захворювань і сприяти розвитку імунітету, будучи основною формою вродженого імунітету проти екзогенних загарбників (Rubinsztein et al., 2015). У доклінічних дослідженнях було виявлено, що стимуляція аутофагії мала захисний ефект як при інфекційних захворюваннях, так і при запаленні, яке спостерігалося при нейродегенеративних розладах (Rubinsztein et al., 2015).

Існують дослідження з кількома моделями на тваринах, які демонструють, що при модулюванні аутофагії через mTOR-залежний шлях (мішень рапаміцину для ссавців) відбувається збільшення кліренсу токсичних білків (Menzies et al., 2017).

Крім того, інгібування аутофагії могло підвищити токсичність цих білків і призвести до значного збільшення агрегатів (Frake et al., 2015). Ця модуляція була проведена в дослідженнях з препаратом рапаміцин і представляє багатообіцяючу стратегію при захворюваннях з накопиченням білка (Frake та ін., 2015; Мензіс та ін., 2017).

Існує три різні механізми, за допомогою яких аутофагія може обробляти клітинні структури: макроаутофагія, мікроаутофагія та опосередкована шапероном аутофагія (Frake et al., 2015).

Макроаутофагія є збереженим шляхом у ссавців і найбільш повторюваним процесом у аутофагічних подіях. Він полягає в транспортуванні субстратів до лізосом шляхом утворення везикул, створених із ізольованої мембрани, утворюючи подвійну мембранну структуру, звану аутофагосомою, яка діє як «ізолююча» структура білків і органел.

Щоб відбулася деградація цих субстратів, аутофагосома піддається злиттю з лізосомою, таким чином утворюючи аутолізосому, в якій пізніше цей матеріал розщеплюється та переробляється лізосомальними гідролазами (Menzieset ін., 2017).

Утворення аутофагосоми чітко регулюється впорядкованою збіркою сімейства білків, які називаються ATG (пов’язаними з AuTophaGy) (Menzies et al., 2017), причому комплекс Beclin1/Vps34 є основним ядром для утворення аутофагосом, і може як стимулювати, так і пригнічують початок аутофагічного процесу, беручи участь у різних етапах, включаючи біосинтез і дозрівання аутофагосом (Pickford et al., 2008).

У мікроаутофагії, на відміну від макроаутофагії, не відбувається формування проміжної структури аутофагосоми, що складається з процесу інвагінації або прямого випинання лізосомальної мембрани (Cuervo and Wong, 2014), у результаті чого субстрати розкладаються лізосомальними ферментами, які можуть бути як селективними, так і неактивними. -вибірковий.

Цей процес і його механізми в патологіях все ще погано вивчені, частково через складність аналізу. З іншого боку, опосередкована шаперонами аутофагія складається з дуже специфічного шляху (Cuervo and Wong, 2014).

Субстрати, які розкладаються цим шляхом, позначаються мотивом, що містить пентапептид KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), який розпізнається комплексом, утвореним з білком цитозольного теплового шоку (HSPA8/HSC70), який транспортує субстрат до мембрани лізосоми де він розгортається та зв’язується з мономерами рецептора LAMP2A (білка, пов’язаного з мембраною лізосоми) (Cuervo and Wong, 2014).

Beclin1 (також відомий як Atg6) — це аутофагічний білок, який є частиною кіназного комплексу PI3K і відіграє важливу роль у формуванні аутофагосом.

Зниження цього білка спостерігалося в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера (Furuya et al., 2005). Пікфорд та ін. (2008) показали істотну роль Beclin1 в аутофагії, оскільки нокаут гена Beclin1 у мишей PDAPP різко скомпрометував процес.

Спостерігалося збільшення накопичення бета-амілоїду в нейронах, зниження аутофагії нейронів, нейродегенерації, розриву лізосом і мікрогліальних змін, що вказує на пошкодження нейронів. У цьому ж дослідженні також було виявлено, що надмірна експресія Beclin1 знижує рівні як внутрішньоклітинного, так і позаклітинного амілоїду.

За даними Menzies et al. (2017), незважаючи на те, що з’являється все більше доказів фізіологічної важливості аутофагії в нормальній фізіології нейронів, клінічні патологічні прояви більшості нейродегенеративних захворювань залишаються, тож цілком можливо, що невеликі зміни в аутофагічному механізмі та подальша переробка агрегатів мають кумулятивні ефекти, які проявляться лише пізніше. в житті.

Крім того, аутофагія складається з надзвичайно динамічного та чітко регульованого процесу, що робить ідентифікацію комплексу на початкових етапах з меншими біологічними наслідками.

Беручи до уваги всі ці дослідження, нинішній набір результатів свідчить про те, що зменшення аутофагічних подій або їх порушення може сприяти розвитку патології Альцгеймера.

Важливо, щоб весь аутофагічний шлях, від стадії індукції до наступних стадій дозрівання та очищення, був високорегульованим. Припускають, що патологія, яка характеризується накопиченням бета-амілоїду, частково виникає через порушення аутофагії, важливого шляху деградації цитотоксичних білкових агрегатів (Menzies et al., 2017).

На основі даних, отриманих у цих дослідженнях, була зроблена спроба зрозуміти взаємозв’язок між процесом аутофагії та механізмами, за допомогою яких це явище відбувається в контексті нейропротекції від нейродегенеративних захворювань. Аутофагія може бути актуальною терапевтичною мішенню для цих розладів.

Старіння клітин, нейродегенерація та нейропротекція

Старіння клітини є фундаментальним, багатогранним механізмом старіння, що визначається незворотною зупинкою клітинного циклу, яка визначається декількома механізмами, такими як вкорочення теломер, активація онкогенів, окислювальний стрес і злиття між клітинами (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

У цій ситуації клітини виробляють SASP, які включають прозапальні агенти, такі як цитокіни та хемокіни, фактори росту та протеази. Вивільнення цих факторів призводить до утворення неправильних ядер і плеоморфних мітохондрій, скорочення ендоплазматичного ретикулуму та спотворення апарату Гольджі, що призводить до дисфункції багато типів клітин (Wang et al., 2019).

Секреція SASP викликає потужні ефекти в сусідніх клітинах, змінюючи місцеву тканину. Основним позитивним ефектом SASP (хемокінів і цитокінів), що виділяються старіючими клітинами, є здатність рекрутувати природних кілерів для очищення пухлинних клітин.

У той же час основними шкідливими ефектами, які сприяють SASP, є порушення структури та функції нормальних тканин, індукція переходів між нормальними епітеліальними клітинами та передракові клітини, а також стимуляція передзлоякісних, але неагресивних ракових клітин рухатися та входити всередину. базальну мембрану (Chinta та ін., 2015). Деякі стресори класично пов’язані зі старінням клітин.

Незважаючи на те, що вони не повністю вивчені, ці стресори запускають усі механізми, описані вище, і створюють відповідне нейрозапальне середовище для раку та нейродегенерації. Фосфорилювання білка тау, наприклад, було пов’язане з вивільненням SASP і сприянням токсичності в клітинах центральної нервової системи (Mendelsohn and Larrick, 2018).

Амілоїдні бляшки, аневропатологічний маркер хвороби Альцгеймера, також пов’язані зі старінням клітин у мозку, змушуючи клітини-попередники олігодендроцитів вивільняти SASP і створювати деструктивне середовище (Zhang et al., 2019). Відповідно до цього деякі екологічні агенти, такі як пестициди (паракват), також можуть індукувати старіння клітин і запускати синуклеінфосфорилювання, збільшуючи ймовірність хвороби Паркінсона (Chinta та ін., 2018).

Маючи всю цю інформацію, цілком природно думати про розробку сенолітичних препаратів і стратегій для запобігання або лікування старіння клітин і зниження зростаючої захворюваності на пов’язані з цим руйнівні нейродегенеративні захворювання. Тому проводиться кілька фундаментальних досліджень, щоб краще зрозуміти механізми старіння клітин і вдосконалити сенолітичне лікування. .

Перекис водню (H2O2) є одним із прикладів стресора, який індукує вивільнення АФК і запускає старіння клітин шляхом індукції окисного стресу. Залежно від концентрації стресора, клітини можуть завдати значного пошкодження, що призводить до некрозу, або кумулятивного пошкодження, яке призводить до початку апоптотичних механізмів або старіння клітин і розвитку захворювань (deMagalhaes and Passos, 2018).

Навіть наявність кількох старіючих клітин може призвести до дисфункції клітин і органів, погіршення оновлення тканин і розвитку фенотипу старіння (de Magalhaes and Passos, 2018). Однак у деяких видів (наприклад, мишей і кроликів) існує це механізми захисту клітин, пов’язані з регенерацією, яких немає в інших видів (наприклад, інших мишей і щурів).

У цих видів спостерігається підвищення межі опору для мітохондрій у відповідь на стрес H2O2, що підвищує регенеративну здатність (Saxena et al., 2019). Цей механізм може мати наслідки для загоєння та подолання старіння клітин, а також для аналогічних механізмів, які можна досліджувати для посилення нейрозахисту.

З’являється все більше доказів щодо захисних продуктів, які розглядаються як потенційні сенолітичні агенти. До них відносяться добре відомі речовини кверцетин, піперлонгумін і куркумін, які вже зазвичай сприймаються як антиоксиданти та нейропротектори, а тепер розглядаються як природні аналітики, які можуть подовжити тривалість здоров’я (Liang et al., 2019).

Багато досліджень стосувалися старіння клітин in vitro, спричиненого стресовими факторами та ефектами сенолітиків, але докази in vivo отримані лише з досліджень на тваринах з обмеженою трансляційною кореляцією з людьми, головним чином через відмінності між біологією гризунів і людини (Kirkland and Tchkonia, 2017).

Таким чином, довгострокові наслідки цих продуктів ще потрібно дослідити, оскільки не всі старіючі клітини погані та потребують усунення (загоєння ран, наприклад, передбачає активацію старіючих клітин).

Стратегії, які збалансовано усувають індуктори старіння клітин, можуть бути ключем до здорового старіння та феномену «супер старіння» (люди старше 85 років без когнітивних дисфункцій, раку чи серцево-легеневих захворювань), крім загальної генетичної спадщини, яка підтримує гіпотезу, щоб пояснити. подовження тривалості здоров’я в цій популяції (Halaschek-Wiener та ін., 2018).

Стратегії підтримки резистентності або стійкості нейронів і астроцитів

В даний час розробляється кілька фармакологічних і немедикаментозних стратегій для підвищення нейропластичності та сприяння нейропротекції або навіть нейрогенезу. За останні п’ять років наша дослідницька група показала, що певний спосіб життя є нейропротекторним, і його застосування може змінити хід процесу старіння.

Було показано, що тривале лікування мікродозелітію карбонатом (Li2CO3) може зменшити втрату нейронів у гіпокампі та збільшити щільність нейронів у префронтальній корі трансгенних мишей для хвороби Альцгеймера, а також збільшити щільність BDNF у тій самій області (Nunes та ін. , 2015). Крім того, в органотиповій тканині гіпокампу миші, схильної до старого старіння 8 (SAMP-8), спостерігалося значне зниження активації ядерного каппа-фактора B та вивільнення прозапальних цитокінів після лікування мікродозами Li2CO3 разом зі збільшенням щільності анти- запальний цитокін IL-10.

На підтвердження принципу було проведено багато коротких клінічних досліджень, які свідчать про сприятливий вплив мікродоз літію на пацієнтів із легкими когнітивними порушеннями (MCI) або з діагнозом хвороба Альцгеймера (Rybakowski, 2018). У дослідженні за участю 61 літньої людини з MCI, наприклад, лікування низькими концентраціями Li2CO3 протягом 24 місяців поспіль сприяло кращій продуктивності в завданнях пам’яті та уваги порівняно з особами відповідного віку, які отримували плацебо (Forlenza et al., 2019).

Крім того, враховуючи, що хвороба Альцгеймера може бути раннім джерелом захворюваності для осіб із синдромом Дауна, нещодавня медична гіпотеза вказує на реальну можливість переваг мікродоз літію для запобігання ранній деменції в цій популяції (Priebe and Kanzawa, 2020). Все ще зосереджуючись на пригнічення нейрозапалення та окислювального стресу, дослідження на людях і гризунах показують, що поліфеноли можна використовувати для запобігання запалення та клітинного апоптозу (Spagnuolo et al., 2016).

Одним із прикладів є гранат, фрукт із високим вмістом поліфенолів у м’якоті та шкірці (Yang et al., 2016). Наша група показала, що миші, яких піддавали нейродегенеративної моделі з інфузією бета-амілоїдного пептиду (1–42), а потім лікували екстрактом гранатової шкірки, продемонстрували підвищення рівня BDNF у гіпокампі та зменшення щільності старечих бляшок, що сприяло покращенню просторової пам’яті (Morzelleet). ін., 2016). Вважається, що нейропротекторний ефект граната пов’язаний із виробництвом метаболіту євролітину, оскільки вже було показано, що ця сполука може пригнічувати утворення старечих бляшок і запобігати нейротоксичності (Yuan et al., 2016).

Іншим потужним поліфенолом, який, як повідомляється, має нейропротекторну дію, є ресвератрол. У контрольованому дослідженні за участю 60 осіб (60–79 років) лікування цією сполукою сприяло збереженню вербальної пам’яті та покращенню пам’яті, пов’язаної з розпізнаванням патернів (Huhn et al., 2018). Як обговорювалося вище, підвищений рівень BDNF є ознакою нейропротекції, оскільки активація рецепторів рецепторкінази В тропоміозину призводить до активації нейропротекторного антиапоптозного шляху PI3K/Akt (Kowianski та ін., 2018).

Фізичні вправи є добре відомою стратегією, яка підвищує BDNF та інші гормони, такі як іризин, що призводить до значного покращення когнітивних функцій як у тварин, так і у людей (de Meireles et al., 2019; Chen and Gan, 2019). Наприклад, помірна фізична активність протягом 11 тижнів покращила когнітивну здатність щурів із меншою реакцією на завдання пам’яті (в апараті активного уникнення) (Albuquerqueet al., 2016).

Окрім покращення когнітивних здібностей, помірна фізична активність сприяла нейрогенезу, запобігала загибелі нейронів і індукувала диференціацію нейронів, на відміну від інтенсивної фізичної активності, яка не давала подібних ефектів (Soet al., 2017).

Іншою перевагою помірної фізичної активності є вивільнення іризину, гормону, який виділяється в кров через активацію гена Fndc5 коактиватором транскрипції гена PGC-1 (Ruth, 2012).

Ірізин також сприяв покращенню синаптичної функції та запобігав погіршенню когнітивних функцій у трансгенних мишей, схожих на хворобу Альцгеймера (Lourenco та ін., 2019). Подібні ефекти також спостерігалися у тварин з ішемічним інсультом і підвищеною активацією сигнальних шляхів PI3K/Akt і ERK 1/2 після введення іризину (Li et al., 2017).

Як фізична активність, так і збагачення навколишнього середовища розглядаються як засоби покращення пам’яті та навчання, а також збільшення нейрогенезу гіпокампу (Sakalem та ін., 2017), що призводить до створення когнітивного резерву.

У дослідженні, нещодавно опублікованому нашою групою, ми продемонстрували, що збагачене середовище сприяє збереженню пам’яті в моделі трансгенної миші з хворобою Альцгеймера (Balthazaret al., 2018). Крім того, вже було показано, що покращення навколишнього середовища може сприяти зниженню прозапального цитокіну IL-1 і збільшенню кількості астроцитів (Goncalves et al., 2018).

Здається, що фізичні вправи приносять користь людям, якщо вони виконуються протягом тривалого часу. Наприклад, вправи протягом 12 або 16 тижнів суттєво не змінили параметрів, пов’язаних із покращенням когнітивних здібностей, таких як збільшення мозкового кровотоку або факторів росту (як BDNF) (van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).

Однак було показано, що особи, які мають більшу активність протягом більш тривалого періоду (1 рік), мають більший об’єм гіпокампу (Clemenson et al., 2015). Ці дані демонструють, що поліпшення когнітивних здібностей і нейрогенезу можуть бути пов’язані з більш активним стимулюючим життям.

Ці дослідження чітко показують, що спосіб життя, а не тільки фармакологічне лікування, є важливим для сприяння нейропротекції та нейрогенезу. Тому дослідження, які аналізують як фармакологічні, так і нефармакологічні стратегії, надзвичайно важливі для отримання надійних результатів.

Висновок

Під час процесу старіння нейропластичність і пам’ять піддаються впливу умов навколишнього середовища, які впливають на генетичні профілі індивідів і можуть призвести до розвитку когнітивного резерву, а також до покращення всебічного здоров’я літніх людей.

Нейродегенерація може модулюватися змінами старіння клітин, що може зменшити популяцію нейрональних і гліальних клітин, що призводить до дисфункції центральної нервової системи.

Однак здоровий спосіб життя може допомогти підтримувати нейрозахисні механізми, які діють проти процесів загибелі клітин, пов’язаних із нейродегенеративними захворюваннями.

Необхідні додаткові дослідження, зокрема дослідження in vivo та дослідження, зосереджені на клітинах людини, щоб з’ясувати роль старіння клітин у нейропротекції під час старіння, сприяти розробці сенолітичних препаратів, а також надати додаткові наукові докази ролі фізичних вправ, кращого харчування та збагачення навколишнього середовища для покращення якості життя та збільшення тривалості здоров’я.

Авторські внески: MT, AARP, GSA, HNM, JM і TAV написали текст.HSB і TAV переглянули текст. Усі автори схвалили остаточну версію. Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Фінансова підтримка: MT отримав студентську стипендію від Sao Paulo Research Foundation (2017/21655-6). HSB був дослідником Бразильської національної ради з питань науково-технічного розвитку (425838/2016-1,307252/2017-5). Ця робота була частково профінансована Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – FinanceCode 001 і FAPESP (2016/07115-6).

Ліцензійна угода про авторське право: Ліцензійну угоду про авторське право було підписано всіма авторами перед публікацією.

Перевірка на плагіат: двічі перевірено iThenticate. Експертна рецензія: зовнішнє експертне рецензування. Заява про відкритий доступ: це журнал із відкритим доступом, і статті поширюються згідно з умовами Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0

Ліцензія, яка дозволяє іншим некомерційно реміксувати, налаштовувати та доповнювати твір, за умови, що надано належне авторство та ліцензовано на нові твори на ідентичних умовах.

Відкритий рецензент: Габріеле Січіліано, Університет Пізи, Італія. Додатковий файл: Відкритий звіт про рецензію 1.

Список літератури

1. Akhter R, Sanphui P, Das H, Saha P, Biswas SC (2015) Регуляція посилюючого модулятора апоптозу p53 шляхом JNK/c-Jun у бета-амілоїд-індукованій смерті нейронів.J Neurochem 134:{{ 8}}.

2. Albuquerque M, Baraldi-Tornisielo T, Rotulo C, Caetano A, Martins A, Buck H, Viel T (2016) Вправи на біговій доріжці покращили виклик пам’яті та підвищили щільність нікотинових рецепторів альфа7 у щурів із нижчими когнітивними можливостями. Нейрофармакологія 2:1-6.

3. Андел Р., Фінкель Д., Педерсен Н.Л. (2016) Вплив складності передпенсійної роботи та дозвілля після виходу на пенсію на когнітивне старіння. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71:849-856.

4. Ansari A, Rahman MS, Saha SK, Saikot FK, Deep A, Kim KH (2017) Функція SIRT3мітохондріальної деацетилази в клітинній фізіології, раку та нейродегенеративних захворюваннях. Старіюча клітина 16:4-16.

5. Ashrafi G, de Juan-Sanz J, Farrell RJ, Ryan TA (2020) Молекулярна настройка аксонально-мітохондріального уніпортера Ca(2+) забезпечує метаболічну гнучкість нейротрансмісії. Нейрон 105:678-687.

6. Bading H (2017) Терапевтичне націлювання на патологічну тріаду екстрасинаптичної NMDA-рецепторної сигналізації при нейродегенераціях. J Exp Med 214:569-578.

7. Balduino E, de Melo BAR, de Sousa Mota da Silva L, Martinelli JE, Cecato JF (2020) Конструкція «SuperAgers» у клінічній практиці: нейропсихологічна оцінка неписьменних та освічених людей похилого віку. Int Psychogeriatr 32:191-198.

8. Balthazar J, Schowe NM, Cipolli GC, Buck HS, Viel TA (2018) Збагачене середовище значно зменшило кількість старечих бляшок у моделі трансгенної миші з хворобою Альцгеймера, покращивши пам’ять. Front Aging Neurosci 10:288.

9. Базаргані Н., Еттвелл Д. (2016) Передача кальцієвих сигналів астроцитів: третя хвиля. Nat Neurosci19:182-189.

10. Beeri M, Sonnen J (2016) Експресія BDNF мозку як біомаркер когнітивного резерву проти прогресування хвороби Альцгеймера. Неврологія 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com