Низькі рівні інтерферону в пуповинній та периферичній крові вагітних жінок, інфікованих SARS-CoV-2

Анотація:

COVID-19 характеризується надмірною реакцією імунної системи, що призводить до «цитокінового шторму», який полягає у масовому викиді цитокінів у кров, що призводить до місцевої та системної запальної відповіді. Ця клінічна картина ще більше ускладнюється у разі інфікування пацієнтів із особливим імунологічним статусом, наприклад вагітністю. У цій статті ми зосередилися на інтерфероні, який відіграє ключову імуномодулюючу роль у нормальній вагітності та внутрішньоутробному розвитку, а також у захисті від патогенів. У цьому дослідженні ми порівняли рівні аутоантитіл до інтерферону та інтерферону периферичної та пуповинної крові вагітних жінок із підтвердженою легкою формою COVID-19 та здорових вагітних жінок. Рівень інтерферону був значно нижчим як у периферичній, так і в пуповинній крові SARS-CoV-2-позитивних матерів, що свідчить про те, що інфекція може впливати на мікрооточення плода навіть без серйозних симптомів у матері. Підсумовуючи, необхідні подальші дослідження, щоб з’ясувати, чи впливають нижчі рівні інтерферону внаслідок інфекції SARS-CoV-2 на розвиток або сприйнятливість до інфекції немовлят, народжених від матерів, інфікованих SARS-CoV-2-.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Ключові слова:

SARS-CoV-2; вагітність; Інтерферон- ; антитіла проти інтерферону; імунна система; пуповинної крові

1. Введення

З моменту виявлення в Китаї наприкінці 2019 року епідемія SARS-CoV-2 швидко поширилася по всьому світу, вразивши мільйони людей, що змусило Всесвітню організацію охорони здоров’я (ВООЗ) оголосити спалах COVID-19 глобальною пандемією . Справжні масштаби цієї надзвичайної ситуації важко оцінити через стрімке зростання кількості зареєстрованих випадків і велику кількість недіагностованих безсимптомних випадків (від 18% до 33%) [1,2], що ускладнює пошук ефективної стратегії обмежити поширення SARS-CoV-2 [3–5]. Клінічний спектр COVID-19 коливається від безсимптомних або малосимптомних форм до повномасштабних клінічних проявів, які характеризуються гострою дихальною недостатністю, що потребує штучної вентиляції легень, септичним шоком і поліорганною недостатністю. За наявності симптоми спричинені надмірною активацією імунної системи, що призводить до «цитокінового шторму», що характеризується вивільненням високих рівнів цитокінів, особливо IL-6 та TNF-, у кровообіг, що призводить до місцевого та системного запальна відповідь [6,7]. Початок у більшості симптоматичних пацієнтів зазвичай характеризується лихоманкою, кашлем і задишкою, рідше – болем у горлі, аносмією, дисгевзією, анорексією, нудотою, міалгією та діареєю.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Що стосується лабораторних відхилень, повідомлялося про лейкопенію та лейкоцитоз, лімфопенію, тромбоцитопенію, аномальні параметри функції нирок та підвищені значення рівнів С-реактивного білка (СРБ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), D-димеру, швидкості осідання еритроцитів та прокальцитоніну [ 8–10]. Ця клінічна картина стає ще складнішою у пацієнтів із особливим імунологічним статусом, таким як вагітність, що характеризується кількома стадіями розвитку, кожна з яких має унікальні імунологічні вимоги, з метою захисту плоду шляхом запобігання його ідентифікації як несамого. Інтерферони (ІФН) відіграють ключову імуномодулюючу роль у нормальній вагітності та розвитку, а також у захисті від патогенів [11,12], тому можна припустити, що COVID-19 може вплинути на перебіг вагітності навіть у випадку безсимптомної інфекції. Крім того, вагітні матері з симптомами по-різному реагують на інфекції через сукупні ефекти зміненої загальної імунної відповіді та особливості імунної системи внутрішньоутробного розміщення, що призводить до непередбачуваного захворювання [13,14]. Крім того, дихальні зміни, які фізіологічно відбуваються під час вагітності, підвищують сприйнятливість до важкої форми COVID-19 як такої [15]. Щоб оцінити, чи впливає інфекція SARS-CoV-2 на секрецію IFN матері та плода, ми порівняли рівні IFN у крові матері та пуповинної крові у вагітних, уражених COVID-19.

2. Матеріали та методи

2.1. Дослідження населення

У це дослідження були включені жінки та їхні новонароджені, які були госпіталізовані до університетської лікарні Федеріко II у період з лютого по червень 2021 року. Випадками були вагітні жінки з інфекцією SARS-CoV-2, госпіталізовані у відділення COVID-19 відділення матері та дитини, а контрольною групою були вагітні жінки з безперервною вагітністю, госпіталізовані до відділення матері та дитини. Ця популяція переважно була безсимптомною. Критеріями виключення були вік матері <18 років, невакциновані пацієнтки, пацієнтки, які госпіталізовані під час активних пологів, багатоплідна вагітність і передчасний розрив плодових оболонок. Усі пацієнти були проінформовані про мету та процедури дослідження та підписали форму письмової згоди. Клінічні та анамнестичні дані були зібрані при надходженні та представлені у спеціальному наборі даних. Дослідження проводилося згідно з етичними принципами Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації та було схвалено комітетом з етики (протокол 140/20/ES2COVID19) Неаполітанського університету Федеріко II.

2.2. Колекція зразків

Зразки цільної крові матері та зразки сироватки матері були зібрані під час надходження кожної пацієнтки за допомогою пробірок для збору крові BD vacutainer (Becton Dickinson, Оксфордшир, Великобританія), які містили EDTA та BD vacutainer без добавок відповідно; усіх пацієнтів попросили дотримуватися 12-годинного голодування перед забором крові. Зразок цільної крові негайно аналізували на кількість лейкоцитів, тоді як зразок сироватки відокремлювали від клітин крові та негайно зберігали при -80 ◦C. Незабаром після пологів і перед пологами зразок сироватки пуповинної артеріальної крові був зібраний і збережений, як повідомлялося для зразків сироватки матері.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

2.3. Біохімічне визначення 

Підрахунок лейкоцитів проводили за допомогою гематологічного аналізатора Siemens Advia 2120i (Siemens Healthcare, Мюнхен, Німеччина) відповідно до рекомендацій виробника. C-реактивний білок оцінювали на Architect c16000 (тест на C-реактивний білок, Abbott Diagnostics, Чикаго, Іллінойс, США) відповідно до рекомендацій виробника. Інфекцію SARS-CoV-2 оцінювали за допомогою молекулярного аналізу (RT-PCR) мазка з носоглотки [16]. Детально мазки оцінювали за допомогою аналізу Alinity m SARS-CoV-2 (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA), тесту полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (rRT-PCR) у реальному часі. повністю автоматизована система Alinity m. Аналіз виявляє РНК SARS-CoV-2 в об’ємі 500 мкл. Система Alinity m автоматично виконує підготовку зразків, збирання RT-PCR, ампліфікацію, детекцію, обчислення результатів і звітування. Аналіз Alinity m SARS-CoV-2 — це подвійний цільовий аналіз (гени РНК-залежної РНК-полімерази (RdRp) і нуклеокапсиду (N)) для виявлення присутності РНК SARS CoV-2. Послідовність, не пов’язана з SARS-CoV-2 — з рослини гарбуза Cucurbita pepo — служить для контролю процесу.

2.4. Визначення інтерферон- (ІФН-) та анти-ІФН-антитіл

Сироватки аналізували на IFN- та анти-IFN-антитіла, виконуючи два різні аналізи ELISA; ІФН людини без покриття ELISA для кількісного виявлення людського IFN INVITROGEN (Thermo Fisher Scientific, Юджин, Орегон, США) і набір ELISA для антитіл людини проти інтерферону; (MyBioSource San Diego, CA, USA) відповідно до інструкцій виробника.

2.5. Статистичний аналіз

Дані аналізували за допомогою пакета програм GraphPad Prism 5. Дані були перевірені на нормальність за допомогою тесту D'Agostino-Pearson. Для ненормально розподілених даних ми використовували непараметричні тести. Статистичний аналіз проводили за допомогою непарного двостороннього t-критерію або двостороннього тесту Манна-Уітні, як зазначено в легендах до малюнків. Простий лінійний регресійний аналіз даних для оцінки зв’язку між материнським і фетальним IFN-, а також між материнським IFN- і лімфоцитами вважався статистично значущим, коли значення p було рівним або меншим за 0.05.

3. Результати

3.1. Характеристики досліджуваної популяції

У цьому дослідженні брали участь 25 матерів із COVID-19 і 24 контрольні. Основні клінічні та демографічні характеристики досліджуваної популяції описані в таблиці 1. Не було суттєвої різниці щодо віку матері, супутньої патології та паритету.

Таблиця 1. Характеристики досліджуваної популяції.

Таблиця 1. Продовж.

3.2. Характеристика новонароджених

Усі включені новонароджені відповідали своєму гестаційному віку, і у них не розвинулися неонатальні ускладнення. Крім того, не було істотної різниці в неонатальній довжині, вазі та окружності голови між двома групами (таблиця 2).

Таблиця 2. Характеристика новонароджених. Антропометричні характеристики новонароджених виражені у середньому (± SD).

3.3. Вплив інфекції SARS-CoV-2 на кількість клітин крові та CRP у вагітних жінок

Ми проаналізували кількість лейкоцитів і виміряли рівень CRP. У нашій досліджуваній популяції ми не виявили жодної суттєвої різниці між кількістю лейкоцитів, нейтрофілів, моноцитів і СРБ (таблиця 3) у SARS-CoV-2-позитивних матерів порівняно з контрольною групою. І навпаки, кількість лімфоцитів була значно нижчою у вагітних жінок, уражених COVID-19 (Малюнок 1), порівняно з контрольною групою (p-значення 0.0093).

Рисунок 1. Кількість лімфоцитів у крові матері. Лімфоцити підраховували в крові з ЕДТА за допомогою аналізатора ADVIA 2. Концентрація лімфоцитів виражається як 1000/мкл. Ящичні діаграми позначають медіану та від 25 до 75 процентилів (коробки) і від мінімальних до максимальних вусів. P-значення оцінювали за допомогою непарного t-критерію.

Таблиця 3. Лабораторні показники крові матері.

3.4. Вимірювання IFN- та анти-IFN-антитіл у сироватці та пуповинній крові матерів, які постраждали від COVID-19

Щоб визначити, чи віддзеркалюється зниження лімфоцитів нижчими рівнями сироваткового інтерферону типу II, ми вимірювали рівні IFN- у материнській та пуповинній крові інфікованих матерів. Як показано на малюнку 2а, рівні IFN- були значно нижчими як у материнській, так і в пуповинній крові COVID19-позитивних матерів, що свідчить про те, що зменшення кількості лімфоцитів у матері впливає на рівень IFN- у матері, що може призвести до зниження IFN- рівні в пуповинній крові.

Малюнок 2. Сироватковий IFN- у крові матері та пуповинної крові (a) та сироваткові антитіла до IFN (b). Коробчаті діаграми позначають медіану та 25-75-й процентиль (коробки) і вуса Тьюкі. P-значення оцінювали за допомогою непарного t-критерію та критерію Манна-Уітні.

Крім того, щоб оцінити потенційну участь аутоімунного механізму, що пояснює нижчі рівні IFN-, що спостерігаються у SARS-CoV-2-позитивних матерів, ми вимірювали рівні аутоантитіл до інтерферону в материнській та пуповинній крові (рис. 2b). Як у материнській, так і в пуповинній крові антитіла до інтерферону були значно нижчими у SARS-CoV-2-позитивних матерів порівняно з контрольною групою, що вказує на те, що аутоантитіла не беруть участь у зниженні рівня IFN.

3.5. Кореляція між IFN-пуповинною кров'ю та материнською кров'ю

Щоб оцінити, чи відображають рівні IFN- у пуповинній крові материнські рівні IFN-, ми виконали просту лінійну регресію, як показано на малюнку 3a. IFN- показав суттєво позитивну кореляцію (p-значення < 0.0001), що свідчить про те, що рівні IFN- в крові віддзеркалюють значення матері.

Рисунок 3. Проста лінійна регресія (а) рівнів IFN- (пг/мл) у крові матері та пуповинній крові; (b) кількість лімфоцитів (1000/мкл) та рівень IFN- (пг/мл) у крові матері. Кожен предмет представлений на точковій діаграмі.

3.6. Кореляція між материнським IFN- і кількістю лімфоцитів матері

Щоб додатково підтвердити, що нижчі рівні IFN- викликані виснаженням лімфоцитів матері, ми здійснили просту лінійну регресію між материнським IFN- і кількістю лімфоцитів. IFN- позитивно корелював із кількістю лімфоцитів, що свідчить про те, що зменшення кількості лімфоцитів після інфікування COVID-19 може призвести до

4. Обговорення

У нашому когортному дослідженні ми показали, що IFN- значно знижується у вагітних жінок із COVID-19 порівняно з контрольною групою у зразках материнської та пуповинної крові (рис. 4).

Рисунок 4. Схематичне зображення зниження кількості лімфоцитів та IFN- у материнській та пуповинній крові. Частини фігури були намальовані з використанням зображень із Servier Medical Art by Servier, ліцензованих за ліцензією Creative Commons Attribution 3.0 Unported License

COVID-19 описано як тригер, який призводить до швидкої активації клітин вродженого імунітету з глибокою цитокіновою відповіддю, що нагадує гіперзапальний стан. Танакан та ін. фактично описали вагітних жінок із COVID-19 як людей із активною імунною системою, у якій нейтрофіли, моноцити та лімфоцити були підвищені, а також CRP [17]. Крім того, прогресування важкої форми, здається, не пов’язане виключно з вірусним навантаженням, але воно може включати дефектну відповідь на інтерферон [18]. Порушена регульована запальна відповідь на SARS-CoV-2 є основною причиною тяжкості захворювання та смерті пацієнтів з COVID-19 [19]. Він характеризується гострою лімфопенією, підвищеним рівнем циркулюючих цитокінів і значною інфільтрацією мононуклеарних клітин у легенях, селезінці, нирках, лімфатичних вузлах і вогнищі [20]. У пацієнтів, уражених SARS-CoV-2, прозапальна відповідь і цитокіновий шторм відіграють ключову роль у клінічно значущих наслідках для господаря. Коли імунна система не в змозі протидіяти вірусу та припинити запальну реакцію, неправильне вироблення цитокінів призводить до гіперактивності макрофагів, що призводить до лихоманки, анемії та збою в роботі органів. У якийсь момент цитокіновий шторм стає нестримним, що призводить до незворотної дисфункції кінцевих органів і навіть смерті [21,22]. У цих дослідженнях досліджувалися пацієнти з важким захворюванням, тоді як наші результати, швидше за все, пов’язані зі значною частиною безсимптомних випадків або випадків із легкими симптомами. Інші дослідження насправді припускають, що визначення специфічних цитокінів як індикаторів тяжкості захворювання може покращити клінічне ведення пацієнтів із COVID-19, маючи великий вплив на прийняття діагностичних і терапевтичних рішень [23].

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

За даними літератури, кількість лімфоцитів зменшилася в нашій досліджуваній популяції [24, 25]. Однак механізм, що призводить до лімфопенії під час COVID-19, ще потребує з’ясування. Це може бути наслідком прямого внеску вірусу або перерозподілу лейкоцитів через хемотаксис або апоптоз [26–28]. Тим не менш, зниження IFN-, ймовірно, пов’язане з лімфопенією як у материнській, так і в пуповинній крові. З фізіологічної точки зору передача сигналів інтерферону (IFN) відіграє важливу роль у обмеженні вроджених інфекцій, а також у фізіології здорової вагітності. IFN найбільш відомі своєю противірусною діяльністю: у мишачих моделях фактично передача сигналів IFN має противірусну дію на материнсько-фетальний інтерфейс і трансплацентарну передачу [29–31]. Крім того, IFN- пригнічує секрецію гранулоцитарного/макрофагального колонієстимулюючого фактора, який сприяє росту та диференціюванню трофобласта під час нормальної вагітності [32]. IFN- також пригнічує ріст клітин трофобласта, і інвазія клітин трофобласта прискорюється у мишей з генетичним дефіцитом IFN- або IFN-рецептора [33].

Наші результати показали, що сироваткова концентрація IFN-auto-Ab (включаючи як нейтралізуючі, так і ненейтралізуючі антитіла) знижена як у материнській сироватці, так і в пуповинній крові. І навпаки, ми очікували зворотньої пропорційності між концентрацією IFN- та IFN-ауто-АТ, як описано раніше [34,35]. Цю несподівану знахідку можна пояснити двома можливими гіпотезами або їх поєднанням. Перша гіпотеза, найбільш вірогідна, може полягати в тому, що IFN-auto-Ab не вироблялося через відсутність антигенного стимулу (низька концентрація IFN- ) [36]. Другий може бути пов'язаний з імунологічним статусом вагітних [37,38]. Якою б не була причина, низька концентрація як IFN-, так і IFN-auto-Ab може мати значення для оцінки клінічного результату. Насправді вже було описано, що зв’язок низької концентрації IFN-, присутності нейтралізуючих IFN-ауто-Ab і підвищеної чутливості до нетуберкульозних мікобактерій, що поширюють інфекцію у вразливих господарів [39–41]. Таким чином, потрібні подальші дослідження, щоб з’ясувати, чи діти, народжені жінками, інфікованими SARS-CoV-2-, матимуть гірші результати, ніж загальна популяція.

Щодо неонатальних результатів, щодо довжини новонародженого, ваги при народженні, окружності голови та балу за шкалою Апгар, ми не спостерігали суттєвих відмінностей між випадками та контрольною групою. Ці висновки узгоджуються з літературними даними, зокрема щодо альфа-варіанту SARS-CoV-2 [42–44]. Існують відмінності у відповіді імунної системи (у матері та плоду) та симптомах різних варіантів SARS-CoV-2 [45,46]. Зараз найпоширенішим штамом є омікрон, але в першому півріччі 2021 року найпоширенішим був варіант альфа; лінія B.1.1.7 [47–49]. Таким чином, у нашій досліджуваній популяції найбільш представленим був альфа-варіант. Потрібні подальші дослідження, щоб дослідити неонатальні результати для інших варіантів SARS-CoV-2. Наше дослідження має деякі обмеження. По-перше, ми не змогли дослідити результати дітей, народжених від жінок, інфікованих SARS-CoV-2. По-друге, необхідні подальші дослідження для з’ясування молекулярного механізму, який бере участь у зниженні IFN- та IFN-аутоАТ.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

5. Висновки

На завершення наші результати показали, що інтерферон- був значно нижчим як у периферичній, так і в пуповинній крові SARS-CoV-2-позитивних матерів. Таким чином, інфекція може впливати на мікрооточення плода навіть без серйозних симптомів у матері, що свідчить про необхідність тривалого спостереження за новонародженими від вагітних матерів, інфікованих SARS-CoV-2-.

Список літератури

1. Мідзумото, К.; Кагая, К.; Заребський, А.; Човелл, Г. Оцінка частки безсимптомних випадків коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) на борту круїзного лайнера Diamond Princess, Йокогама, Японія, 2020. Eurosurveillance 2020, 25, 2000180. [CrossRef] [PubMed]

2. Нішіура, Х.; Кобаяші, Т.; Міяма, Т.; Сузукі, А.; Юнг, С.-М.; Хаяші, К.; Кіношіта, Р.; Ян, Ю.; Юань, Б.; Ахметжанов А.Р.; та ін. Оцінка безсимптомного співвідношення нових коронавірусних інфекцій (COVID-19). Міжн. Ж. Інфікувати. дис. 2020, 94, 154–155. [CrossRef] [PubMed]

3. Форузеш, М.; Рахімі, А.; Валізаде, Р.; Дадашзаде, Н.; Мірзазаде, А. Клінічні прояви, діагностика та генетичні наслідки епідемії нового коронавірусу (COVID-19). Євро. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 4607–4615. [PubMed]

4. Чакраборті, І.; Мейті, П. Спалах COVID-19: міграція, вплив на суспільство, глобальне довкілля та запобігання. Sci. Total Environ. 2020, 728, 138882. [CrossRef] [PubMed]

5. Горбаленя А.Є.; Бейкер, SC; Барич, Р.С.; де Гроот, RJ; Дростен, К.; Гуляєва А.А.; Haagmans, BL; Лаубер, К.; Леонтович А.М.; Нойман, BW; та ін. Коронавірус, пов’язаний з важким гострим респіраторним синдромом: вид і його віруси — заява Групи з вивчення коронавірусу. BioRxiv 2020. [CrossRef]

6. Ван, Дж.; Цзян, М.; Чень, X.; Монтанер, Л. Дж. Цитокіновий шторм і зміни лейкоцитів при легкій та важкій інфекції SARS-CoV-2: огляд 3939 пацієнтів із COVID-19 у Китаї та нових концепцій патогенезу та терапії. Я. Левок. Biol. 2020, 108, 17–41. [CrossRef]

7. Азкур А.К.; Акдіс, М.; Азкур, Д.; Соколовська, М.; ван де Вен, В.; Bruggen, M.-C.; О'Махоні, Л.; Гао, Ю.; Надо, К.; Акдіс, Каліфорнія. Імунна відповідь на SARS-CoV-2 та механізми імунопатологічних змін у COVID-19. Алергія 2020, 75, 1564–1581. [CrossRef]

8. Чжу, Дж.; Чжун, З.; Джі, П.; Лі, Х.; Лі, Б.; Панг, Дж.; Чжан, Дж.; Чжао, К. Клініко-патологічні характеристики 8697 пацієнтів із COVID-19 у Китаї: мета-аналіз. Fam. Мед. Community Health 2020, 8, e000406. [CrossRef]

9. Бондар, СМ; Антонеллі, М.; Бауер, SR; Дойчман, CS; Еванс, LE; Феррер, Р.; Хеллман, Дж.; Джог, С.; Кесечіоглу, Дж.; Кіссун, Н.; та ін. Кампанія «Виживання при сепсисі»: пріоритети дослідження коронавірусної хвороби 2019 у критичних захворюваннях. Крит. Care Med. 2021, 49, 598–622. [CrossRef]

10. Гупта, А.; Мадхаван, М.В.; Сегал, К.; Наір, Н.; Махаджан, С.; Сехрават, TS; Бікделі, Б.; Ахлувалия, Н.; Ausiello, JC; Ван, Е.Й.; та ін. Позалегеневі прояви COVID-19. Нац. Мед. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef]

11. Мор, Г.; Альдо, П.; Alvero, AB Унікальні імунологічні та мікробні аспекти вагітності. Нац. Rev. Immunol. 2017, 17, 469–482. [CrossRef]

12. Мерфі, С.П.; Tayade, C.; Ашкар А.А.; Хатта, К.; Чжан, Дж.; Croy, BA Інтерферон гамма в успішній вагітності. Biol. Репрод. 2009, 80, 848–859. [CrossRef] [PubMed]

13. Расмуссен, SA; Смулян, JC; Ледніцький, Я.А.; Вен, ТС; Джеймісон, Діджей Коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) і вагітність: що повинні знати акушери. Am. Ж. Обстет. Гінекол. 2020, 222, 415–426. [CrossRef] [PubMed]

14. Мор, Г.; Карденас, І. Імунна система під час вагітності: унікальна складність. Am. J. Reprod. Immunol. 2010, 63, 425–433. [CrossRef] [PubMed]

15. Ло Мауро, А.; Аліверті, А. Фізіологія дихання під час вагітності та оцінка легеневої функції. Найкраща практика. рез. Clin. Obstet. Гінекол. 2022, 85, 3–16. [CrossRef]

16. Де Лука К.; Граньяно, Г.; Conticell, F.; Сеннамо, М.; Пісапія, П.; Террачіно, Д.; Малапель, У.; Монтелла, Е.; Тріассі, М.; Тронконе, Г.; та ін. Оцінка повністю закритої ПЛР-платформи в реальному часі для виявлення SARS-CoV-2 у мазках з носоглотки: пілотне дослідження. Дж. Клін. патол. 2022, 75, 551–554. [CrossRef]

17. Танакан, А.; Язіхан, Н.; Ерол, SA; Анук, А.Т.; Єтіскін, FDY; Бірікен, Д.; Озгу-Ердінч, А.; Кескін, HL; Текін О.М.; Сахін, Д. Вплив інфекції COVID-19 на цитокіновий профіль вагітних жінок: проспективне дослідження випадок-контроль. Цитокін 2021, 140, 155431. [CrossRef] [PubMed]

18. Хаджадж, Дж.; Ятім, Н.; Барнабей, Л.; Корно, А.; Бусьє, Ж.; Сміт, Н.; Пере, Х.; Чарбіт, Б.; Бонде, В.; Chenevier-Gobeaux, C.; та ін. Порушення активності інтерферону I типу та запальних реакцій у пацієнтів із тяжкою формою COVID-19. Наука 2020, 369, 718–724. [CrossRef]

19. Мехта, П.; Маколі, Д.Ф.; Браун, М.; Санчес, Е.; Tattersall, RS; Менсон, Дж. Дж.; HLH Across Specialty Collaboration, Великобританія. COVID-19: розгляньте синдроми цитокінового шторму та імуносупресію. Lancet 2020, 395, 1033–1034. [CrossRef]

20. Сюй, З.; Ши, Л.; Ван, Ю.; Чжан, Дж.; Хуан, Л.; Чжан, К.; Лю, С.; Чжао, П.; Лю, Х.; Чжу, Л.; та ін. Патологічні знахідки COVID-19, пов’язані з гострим респіраторним дистрес-синдромом. Lancet Respir. Мед. 2020, 8, 420–422. [CrossRef]

21. Чакраборті, Р.К.; Бернс, Б. Синдром системної запальної відповіді, у StatPearls; StatPearls Publishing LLC.: Острів скарбів, Флорида, США, 2022.

22. Язданпанах, Ф.; Hamblin, MR; Резаї, Н. Імунна система та COVID-19: друг чи ворог? Life Sci. 2020, 256, 117900. [CrossRef] [PubMed]

23. Кабаро, С.; Д'Еспозіто, В.; Ді Матола, Т.; Сале, С.; Сеннамо, М.; Terracciano, D.; Парізі, В.; Орієнте, Ф.; Портелла, Г.; Бегіно, Ф.; та ін. Сигнатура цитокінів і моделі прогнозування COVID-19 у двох хвилях пандемій. Sci. 2021, 11, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

24. Чень, Н.; Чжоу, М.; Донг, X.; Ку, Дж.; Гонг, Ф.; Хан, Ю.; Цю, Ю.; Ван, Дж.; Лю, Ю.; Вей, Ю.; та ін. Епідеміологічні та клінічні характеристики 99 випадків нової коронавірусної пневмонії 2019 року в Ухані, Китай: описове дослідження. Lancet 2020, 395, 507–513. [CrossRef] [PubMed]

25. Лі, CK-F.; Ву, Х.; Ян, Х.; Ма, С.; Ван, Л.; Чжан, М.; Тан, X.; Темпертон, Н.; Вайс, Р.А.; Бренчлі, Дж.М.; та ін. Реакція Т-клітин на цілий коронавірус SARS у людей. J. Immunol. 2008, 181, 5490–5500. [CrossRef]

26. Хуанг К.; Ван, Ю.; Лі, X.; Рен, Л.; Чжао, Дж.; Ху, Ю.; Чжан, Л.; Фан, Г.; Сюй, Дж.; Гу, З.; та ін. Клінічні особливості пацієнтів, інфікованих новим коронавірусом 2019 року в Ухані, Китай. Lancet 2020, 395, 497–506. [CrossRef]

27. Ван, Д.; Ху, Б.; Ху, К.; Чжу, Ф.; Лю, X.; Чжан, Дж.; Ван, Б.; Сян, Х.; Ченг, З.; Сюн, Ю.; та ін. Клінічні характеристики 138 госпіталізованих пацієнтів із пневмонією, інфікованою новим коронавірусом 2019 року, в Ухані, Китай. JAMA 2020, 323, 1061–1069. [CrossRef]

28. Курбело, Дж.; Буено, SL; Гальван-Роман, Дж.М.; Ортега-Гомес, М.; Раджас, О.; Фернандес-Хіменес, Г.; Вега-Піріс, Л.; Родрігес Сальванес, Ф.; Арналіч, Б.; Діас, А.; та ін. Виправлення: Біомаркери запалення в крові як предиктори смертності у госпіталізованих пацієнтів із позалікарняною пневмонією: важливість порівняння з відсотком кількості нейтрофілів або співвідношенням нейтрофілів і лімфоцитів. PLoS ONE 2019, 14, e0212915. [CrossRef]

29. Lazear, HM; Шоггінс, JW; Diamond, MS Спільні та відмінні функції інтерферонів типу I та III. Імунітет 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

30. Казазза, Р.Л.; Lazear, HM; Майнер, Дж. Дж. Захисні та патогенні ефекти передачі сигналів інтерферону під час вагітності. Вірусний імунол. 2020, 33, 3–11. [CrossRef] [PubMed]

31. Фасуліотіс, SJ; Spandorfer, SD; Віткін С.С.; Шатман, Г.; Лю, HC; Робертс, JE; Розенвакс, З. Рівні гамма-інтерферону в сироватці матері та розчинного рецептора альфа інтерлейкіну-2 передбачають результат ранньої вагітності ЕКЗ. гудіння Репрод. 2004, 19, 1357–1363. [CrossRef]

32. Айн, Р.; Canham, LN; Soares, MJ. Залежна від стадії вагітності внутрішньоутробна інвазія клітин трофобласта у щурів і мишей: новий ендокринний фенотип і регуляція. Dev. Biol. 2003, 260, 176–190. [CrossRef]

33. Ашкар А.А.; Ді Санто, Японія; Croy, BA Інтерферон-гамма сприяє ініціації судинної модифікації матки, децидуальної цілісності та дозріванню природних клітин-кілерів матки під час нормальної вагітності мишей. J. Exp. Мед. 2000, 192, 259–270. [CrossRef] [PubMed]

34. Браун, С.К.; Заман, Р.; Сампайо, ЄП; Ютіворакоол, К.; Розен, Л.Б.; Дінг, Л.; Панчолі, MJ; Ян, Л.М.; Пріел, DL; Узел, Г.; та ін. Анти-CD20 (ритуксимаб) терапія нетуберкульозної мікобактеріальної інфекції, пов’язаної з аутоантитілами до ІФН-гамма. Кров 2012, 119, 3933–3939. [CrossRef] [PubMed]

35. Нагамура, Н.; Імада, Т. Дисемінований нетуберкульозний мікобактеріоз, пов’язаний з аутоантитілами до інтерферону-гамма, з патологічними ознаками захворювання, пов’язаного з імуноглобуліном G4-. Immunol. Мед. 2022, 45, 48–53. [CrossRef] [PubMed]

36. Се Х.-С.; Гонг, Ю.-Н.; Чі, C.-Y.; Се, С.-Й.; Чен, В.-Т.; Ку, К.-Л.; Ченг, Х.-Т.; Лін, Л.; Сунг, К. М. Профілі мікробіома кишечника та пов’язані метаболічні шляхи у пацієнтів з імунодефіцитом у дорослих з аутоантитілами до інтерферону-гамма. Sci. 2022, 12, 1–11. [CrossRef]

37. Івашків, Л.Б. IFN: Передача сигналів, епігенетика та роль в імунітеті, метаболізмі, імунотерапії захворювань та раку. Нац. Rev. Immunol. 2018, 18, 545–558. [CrossRef]

38. La Rocca, C.; Карбон, Ф.; Лонгобарді, С.; Matarese, G. Імунологія вагітності: регуляторні Т-клітини контролюють імунну толерантність матері до плоду. Immunol. Lett. 2014, 162, 41–48. [CrossRef]

39. Аокі, А.; Сакагамі, Т.; Йошизава, К.; Шима, К.; Тояма, М.; Танабе, Ю.; Моро, Х.; Аокі, Н.; Ватанабе, С.; Коя, Т.; та ін. Клінічне значення гамма-нейтралізуючих аутоантитіл проти дисемінованого нетуберкульозного мікобактеріального захворювання. Clin. Інфікувати. дис. 2018, 66, 1239–1245. [CrossRef]

40. Іші, Т.; Тамура, А.; Мацуї, Х.; Нагаї, Х.; Акагава, С.; Гебісава, А.; Ohta, K. Дисемінована інфекція комплексу Mycobacterium avium у пацієнта, що несе аутоантитіла до інтерферону-гамма. Ж. Інфікувати. хімія. 2013, 19, 1152–1157. [CrossRef]

41. Коя, Т.; Цубата, К.; Кагаму, Х.; Кояма, К.-І.; Хаяші, М.; Кувабара, К.; Іто, Т.; Танабе, Ю.; Такада, Т.; Gejyo, F. Аутоантитіла до інтерферону-гамма у пацієнта з дисемінованим комплексом Mycobacterium avium. Ж. Інфікувати. хімія. 2009, 15, 118–122. [CrossRef]

42. Денг, Дж.; Може.; Лю, К.; Ду, М.; Лю, М.; Лю, Дж. Асоціація інфекції з різними варіантами SARS-CoV-2 під час вагітності з материнськими та перинатальними результатами: систематичний огляд і мета-аналіз. Міжн. J. Environ. рез. Public Health 2022, 19, 15932. [CrossRef] [PubMed]

43. Мініша, Ф.; Фаррелл, Т.; Абуякуб, С.; Рахім А.А.; Ахмед, Х.; Омер, М.; Абрахам, М.; Teunissen, F.; Гассім, М. Група Q-PRECIOUS Фактори ризику матері щодо вагітностей, які-19-вплинули на COVID: порівняльний аналіз симптоматичної та безсимптомної COVID-19 із реєстру Q-PRECIOUS. Qatar Med. J. 2022, 2022, 52. [CrossRef] [PubMed]

44. Асалкар, М.Р.; Таккарвад, С.М.; Bacchewad, RP; Sharma, NH Perinatal Outcome in Maternal COVID-19 Infection in the Tertiary Care Institute - A Cross Sectional Study. Ж. Обстет. Гінекол. Індія 2022, 1–9. [CrossRef]

45. Лю Х.; Ши, Дж.; Фок, К.Л.; Чен, Х. Мутація N501Y спайкового білка SARS-CoV-2 порушує збірку веретена в ооцитах миші. Репрод. Sci. 2022, 29, 2842–2846. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Ямасоба, Д.; Кімура, І.; Насер, Х.; Моріока, Ю.; Нао, Н.; Іто, Дж.; Уріу, К.; Цуда, М.; Заградник, Я.; Сіракава, К.; та ін. Вірусологічні характеристики сплеску SARS-CoV-2 Omicron BA.2. Cell 2022, 185, 2103–2115.e19. [CrossRef] [PubMed]

47. Вашингтон, Нідерланди; Гангаварапу, К.; Зеллер, М.; Болзе, А.; Сіруллі, ET; Шиабор Барретт, К.М.; Ларсен, Б.Б.; Андерсон, К.; Білий, С.; Кассенс, Т.; та ін. Поява та швидка передача SARS-CoV-2 B.1.1.7 у Сполучених Штатах. Cell 2021, 184, 2587–2594.e2587. [CrossRef]

48. Мар'янович, С.; Романеллі, RJ; Алі, Г.-К.; Ліч, Б.; Бонсу, М.; Родрігес-Рінкон, Д.; Лінг, Т. COVID-19 Консорціум Genomics UK (COG-UK): Остаточний звіт. Ренд. Health Q. 2022, 9, 24. [CrossRef]

49. Фольц, Е.; Мішра, С.; Чанд, М.; Беррет, Дж. К.; Джонсон, Р.; Гейдельберг, Л.; Гінслі, WR; Лейдон, діджей; Дабрера, Г.; О'Тул, А.; та ін. Оцінка трансмісивності SARS-CoV-2 походження B.1.1.7 в Англії. Nature 2021, 593, 266–269. [CrossRef]