Окислення жиру та імунітет проти раку
Nov 09, 2023
АНОТАЦІЯ
Ліпооксидація — це добре відома реакція між електрофільними карбонільними видами, що утворюються під час окислення ліпідів, і специфічними білками, які в більшості випадків викликають зміну функції білка. Це може статися за фізіологічних умов, але в багатьох випадках це пов’язано з патологічними процесами, включаючи рак. Ліпооксидація може впливати на розвиток раку через вплив на пухлинні клітини, а також через зміну імунних компонентів і подальшу модуляцію імунної відповіді. Утворення білкових аддуктів впливає на різні білки раку, запускаючи різні механізми, такі як проліферація, диференціація клітин і апоптоз, серед іншого, змінюючи прогресування раку. Отримані відмінні результати задокументували, що утворення аддуктів липоксидації може мати або антиканцерогенну, або проканцерогенну дію, залежно від типу клітин, на які впливає, і конкретного утвореного аддукту. Більше того, адукти липоксидації можуть змінювати імунну відповідь, отже, спричиняючи позитивні або негативні зміни в прогресуванні раку. Тому в цьому огляді ми підсумовуємо вплив аддуктів липоксидації на ракові клітини та імунні компоненти та їхні наслідки в еволюції різних типів раку.
Переваги cistanche tubulosa - Протипухлинний
1. Введення
Окислювальний стрес зазвичай пов’язаний зі збільшенням активних форм кисню (АФК) або зниженням антиоксидантного захисту, що, у свою чергу, може сприяти перекисному окисленню поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) у мембранних ліпідних подвійних шарах, що зрештою призводить до утворення високореакційноздатні альдегіди [1]. Ці електрофільні реактивні альдегіди можуть поширюватися з місця походження та реагувати з основними біомолекулами, такими як білки, навіть у віддалених місцях [2], викликаючи процес липоксидації. Ліпооксидація – добре відома реакція між електрофільними карбонільними видами ліпідів, що утворюються під час окислення ліпідів, і специфічними білками [3]. Продукти окислення ліпідів можуть накопичуватися та ковалентно модифікувати білки, керуючи не лише фізіологічними, а й патологічними процесами через зміну структури та функції білків або зміну сигнальних шляхів. Це впливає на різні патології, такі як рак, при якому продукти окислення ліпідів можуть впливати на прогресування раку або безпосередньо, через модуляцію поведінки ракових клітин або через модуляцію імунної відповіді (рис. 1) [4]. Біологічні ефекти реакційноздатних карбонільних форм ліпідів, що утворюються в процесі перекисного окислення ліпідів, модулюються їх локальною концентрацією та доступністю, що залежить від початкового ліпіду, на який здійснюється перекисне окислення, а також від присутності клітинних систем детоксикації та кон’югації та здатності клітини для деградації модифікованих білків [5]. Крім того, дуже важливо, що залежно від типу модифікованого білка різні ефекти можуть виникати у фізіологічній або патофізіологічній сигналізації [6].
Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему
Повідомляється, що модифіковані за допомогою окислення молекули, включаючи адукти липоксидації, також відіграють значну роль у модуляції запалення та імунної відповіді. Вони можуть індукувати адаптивний імунітет і були причетні до патогенезу різних захворювань [7]. Насправді повідомлялося, що ковалентна реакція електрофільних альдегідних продуктів з білками може призводити до утворення імуногенних біомолекул [8], і ці продукти епоксидування можуть змінювати клітинну передачу сигналів у імунній відповіді при кількох патологіях, включаючи рак [9]. ]. Крім того, точно встановлено, що імунна система відіграє дуже важливу роль у прогресуванні раку. У цьому відношенні кілька досліджень за останні кілька років продемонстрували подвійну роль самих лейкоцитів, які сприяють створенню або «пропухлинного» мікрооточення, або «протипухлинного» мікрооточення [10]. У цьому огляді ми обговоримо та узагальнимо останні досягнення в утворенні липоксидації та її вплив на патофізіологію раку. Ми також підкреслимо вплив липоксидації на пухлинні та імунні клітини під час прогресування раку.
Рис. 1. Діаграма, що ілюструє утворення адуктів епоксидації та їх можливий вплив на прогресування раку
2. Хімія адуктів епоксидування та її значення в патофізіології захворювань
Ненасичені жирні кислоти є основними мішенями кисневих радикалів, що призводять до утворення первинних продуктів перекисного окислення. Ці окислені ліпіди можуть розкладатися з утворенням вторинних продуктів перекисного окислення (похідні на основі карбонілів) і можуть реагувати за допомогою додаткових реакцій карбонільних груп (електрофілів) з аміно- та тіоловими групами (нуклеофілів), що призводить до утворення ліпідно-білкових аддуктів або продукти епоксидування [11] (рис. 1). Утворені альдегіди та інші електрофільні карбонільні види залежатимуть від початкової ПНЖК, на яку спрямовано перекисне окислення. У цьому сенсі перекисне окислення n-3 ПНЖК (-ліноленової кислоти та докозагексаєнової кислоти) генерує головним чином 4-гідроксигексенал (4-HHE), тоді як перекисне окислення n{{9} } ПНЖК, такі як лінолева кислота та арахідонова кислота, генерують переважно 4-гідрокси-2-ноненаль (HNE), який є найбільш інтенсивно дослідженим електрофільним реактивним альдегідом [12–14]. Тип адуктів, які можуть утворюватися, залежить від реакційної здатності окислених видів ліпідів. Крім того, реакція цих сполук з білком може відбуватися за допомогою двох основних реакцій: (i) приєднання альдегідної групи до аміногрупи білка (наприклад, лізину) з утворенням аддукту основи Шиффа шляхом втрати води. і (ii) шляхом додавання Міхаеля до нуклеофіла за допомогою активного подвійного зв’язку C˭C [3,9]. У той час як утворення основи Шиффа є оборотним, адукти Міхаеля досить стабільні, тому утворення останніх, здається, є кращим in vivo. Важливо також враховувати, що епоксидування залежить від балансу швидкості утворення продукту окиснення ліпідів, його реакційної здатності та швидкості детоксикації такими ферментами, як глутатіонпероксидази [15], глутатіонS-трансферази (GST) [16]. ], або альдо-кеторедуктази (AKR) [17]. Ліпооксидація може відбуватися у здорових людей [18,19], оскільки модифікація білка реактивними електрофільними видами може не тільки пригнічувати функцію білка, але також, у невеликій кількості випадків, може викликати посилення функції, навіть призводячи до сприятливих ефектів [20]. –22]. Тим не менш, важливість липоксидації та її патофізіологічна значимість широко обговорювалися в кількох роботах [14,23–26]. Фактично, вимірювання глобальних білкових аддуктів, таких як HNE-білкові аддукти, зазвичай використовується як біомаркер запалення/оксидативного стресу/перекисного окислення ліпідів за різних патологічних станів [27]. Накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів, а отже, і аддуктів ліпоксидації, бере участь у старінні та чітко виражених захворюваннях печінки, нирок, неврологічної та серцево-судинної систем, ендокринних і метаболічних розладах, діабеті та його ускладненнях та інших окислювальних стресах. супутніх патологій [28]. Крім того, липоксидація сильно пов'язана з хронічними дегенеративними захворюваннями, такими як рак. Ці теми обговорюватимуться в наступному розділі.
cistanche tubulosa - покращує імунну систему
Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity
【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3. Ліпооксидація при раку: вплив на пухлинні та імунні клітини
На канцерогенез і терапію раку сильно впливає окислювальний стрес і перекисне окислення ліпідів [28] і, як наслідок, адукти липоксидації. Найбільш відомими реакційноздатними карбонільними продуктами, які утворюються під час перекисного окислення ліпідів, є малоновий діальдегід (MDA), акролеїн (ACR), 4-гідроксигексенал (4-HHE) і 4-гідрокси-2- nonenal (HNE) [29], і кілька досліджень повідомляли про утворення білкових аддуктів з кількома білками при різних типах раку [30–33]. Фактично, більша реактивність HNE, одного з основних продуктів перекисного окислення ліпідів, з білками, дала підстави для припущення, що HNE має цитотоксичну та канцерогенну дію через модуляцію білків, які беруть участь у репарації ДНК [34]. Крім того, інші роботи продемонстрували, що окислювальний стрес і електрофільні продукти перекисного окислення ліпідів, такі як HNE, також відіграють важливу роль в індукції зупинки клітинного циклу, процесу диференціювання та апоптозу в ракових клітинах [35]. Однак деякі дослідження показують суперечливі результати щодо впливу HNE або аддуктів HNE на різні типи раку людини [36–39], і було показано, що модель гістологічного вигляду HNE залежить від гістологічного походження раку [40] . Подібним чином ракові клітини чутливі до продуктів окислення ліпідів, оскільки ці продукти діють як вторинні токсичні месенджери вільних радикалів, а також як сигнальні молекули та фактори регулювання росту, які впливають на важливі процеси прогресування раку, такі як проліферація, диференціювання та апоптоз [28]. Однак існують розбіжності у появі адуктів липоксидації в різних типах раку. Наприклад, у клітинах гепатоми було показано, що більшість HNE перетворювалася на кон’югат HNE-GSH, який швидко й ефективно експортувався з клітини [41]. Проте в астроцитарних і епендимальних гліальних пухлинах адукти HNE-білка були виявлені в мітотичних, некротичних і апоптичних клітинах і були пов’язані зі збільшенням ступеня злоякісності [42]. Розбіжності, що спостерігаються в утворенні аддуктів епоксидації в різних пухлинах, можна пояснити: а) різним мембранним складом ліпідів у різних типах ракових клітин, а також різним співвідношенням холестерин/ПНЖК, що визначає різні тенденції до утворення продуктів перекисного окислення ліпідів і , отже, різні електрофільні ліпіди і, таким чином, різні аддукти епоксидування [43]; б) більша експресія ферментів детоксикації та антиоксидантних білків, що спостерігається в деяких пухлинних клітинах, що призводить до більш ефективного та швидкого метаболізму продуктів перекисного окиснення ліпідів [44]; c) різні ефекти, фізіологічні чи патологічні, викликані деякими продуктами перекисного окислення ліпідів, які діють через елемент антиоксидантної відповіді (ARE), щоб індукувати експресію ключових метаболізуючих ферментів, таких як GST [45], що впливає на Keap1–Nrf2– Шлях ARE [46,47]; d) місце утворення та e) цільовий білок або фермент, які приєднуються до електрофільного ліпіду.
3.1. Вплив епоксидування на пухлинні клітини
Як було зазначено вище, рівень окислювального стресу і, як наслідок, рівень продуктів липоксидації різний у різних типів раку по відношенню до типу клітин. При раку печінки було виявлено, що нижчі рівні продуктів перекисного окислення ліпідів у клітинах гепатоми порівняно з нормальними клітинами печінки [48, 49], ймовірно, призводять до нижчих рівнів продуктів епоксидування, що можна пояснити, частково, спостережуваним збільшенням активність ферментів, що метаболізують токсичні альдегіди під час канцерогенезу печінки щурів [50], таким чином роблячи ракові клітини більш захищеними від цитотоксичної дії продуктів епоксидування. Кілька ферментів, які беруть участь у резистентності пухлини завдяки своїй здатності метаболізувати електрофільні ліпіди, водночас самі є мішенями для ліпоксидації. Це випадок AKR, який каталізує відновлення кетонів і альдегідів [51] або ферментів GST, які беруть участь у детоксикації ліків [3]. AKR1B10, член сімейства AKR, надмірно експресується в кількох типах пухлин, і він може сприяти пухлиногенезу через різні механізми, крім участі в хіміорезистентності [52,53]. Цей білок є селективною мішенню для липоксидації та інгібування циклопентеноновими простагландинами А-класу (cyPG), і було продемонстровано, що низькі концентрації простагландину A1 (PGA1) потенціюють внутрішньоклітинне накопичення та ефект зупинки G2/M клітинного циклу інгібітора топоізомерази доксорубіцину. в клітинах раку легенів A549 [54,55]. Завдяки своїй електрофільній природі cyPG може утворювати адукти Міхаеля з GSH як ферментативно, через дію GST, так і неферментативно [56,57]. Подібним чином було виявлено, що адукти HNE з GST були виявлені шляхом імунопреципітації GST з наступним Вестерн-блот аналізом з використанням анти-HNE антитіл [58]. Крім того, GSTP1-1, дуже важливий фермент для хіміорезистентності пухлини, може бути ковалентно зв’язаний різними електрофільними ліпідами, включаючи PGA1 і PGA2, викликаючи його інактивацію [22,59,60]. Таким чином, ліпоксидація GSTP1-1 може допомогти подолати резистентність деяких пухлинних клітин до хіміотерапії або радіації [55,61]. З іншого боку, адукти липоксидації були виявлені в клітинах раку нирок [62] і раку товстої кишки [63], а також в астроцитарних і епендимальних гліальних пухлинах, у яких кількість HNE-позитивних пухлинних клітин зростала зі збільшенням ступеня злоякісності [ 42]. Хоча кількість продуктів епоксидування в ракових клітинах, таких як HNE-білкові аддукти, часто аналізували як засіб оцінки рівня окислювального стресу, лише в деяких випадках виявлення та наслідки утворення білкового аддукту HNE на ріст ракових клітин або поведінки були зареєстровані [14].
cistanche tubulosa - покращує імунну систему
Ми узагальнили вплив аддуктів HNE-протеїну на різні ракові клітинні лінії, такі як епідермоїдна карцинома людини, лейкемічні клітини, аденокарцинома альвеолярного базального епітелію людини, клітини раку молочної залози або клітини раку товстої кишки, про що повідомляють різні дослідження [64–71], на рис. 2. Як ендогенний, так і екзогенний HNE призводять до аддуктів ліпоксидації з багатьма різноманітними білками, такими як рецептор епідермального фактора росту (EGFR), -енолаза, пептидилпролілцис/транс-ізомераза A1 (Pin1), кіназа печінки B1 (LKB1), IĸB кіназа (IKK) або глутаматцистеїнова лігаза (GCL), що викликає різні ефекти, дуже важливі для запобігання прогресуванню раку, такі як пригнічення росту клітин, зменшення метастатичної здатності або антипроліферативні ефекти, але також в інших випадках викликають ефекти, які сприяють раку прогресування, як модуляція мікрооточення пухлини, щоб стати більш пропухлинним, або цитопротекторна відповідь у ракових клітинах (рис. 2). Крім того, інші дослідження показали, що утворення білкових аддуктів HNE в тканинах раку нирок і товстої кишки було пов’язане з ростом і прогресуванням раку нирок і товстої кишки [30], хоча прогресування раку товстої кишки призводить до втрати аддуктів ліпоксидації в злоякісної тканини та збільшення реактивних альдегідів у прилеглій області [31]. Відповідно до цих результатів інше дослідження раку передміхурової залози показало, що адукти білка ACR можуть бути пов’язані з прогресуванням і рецидивом пухлини [32]. Крім того, тканини пухлини при раку легенів показали нижчу антиоксидантну здатність, ніж здорові тканини, що супроводжувалося нижчими рівнями жирних кислот і вищими рівнями реакційноздатних альдегідів, виявлених у некротичних і стромальних клітинах цих пухлин, таким чином сприяючи утворенню продуктів епоксидування, таких як Білкові аддукти HNE-His спостерігаються в некротичних тканинах раку легені [33].
Рис. 2. Резюме можливих ефектів аддуктів HNE-білка на різні білки та різні лінії ракових клітин
Білкові адукти також беруть участь в інактивації протеасоми [72], яка відповідає за внутрішньоклітинну деградацію білків, незалежно від того, пошкоджені вони або більше не потрібні для клітинних процесів [73]. Протеасома є важливою для багатьох клітинних шляхів, включаючи клітинний цикл, регуляцію експресії генів і стійкість до окислювального стресу. Таким чином, адукти липоксидації білка можуть змінювати канцерогенез через їх вплив на інактивацію протеасоми, оскільки перехресно зшиті білки здатні інгібувати протеасому та ще більше погіршувати обмін клітинних білків [74]. Насправді є деякі дослідження, які показують, що інгібітори протеасом індукують апоптоз у лейкемічних клітинних лініях, перетворюючи протеасому в одну з можливих мішеней для потенційних терапевтичних агентів проти раку [75–77]. Важливо зауважити, що в деяких випадках прогресування злоякісного новоутворення супроводжується зниженням окисного стресу внаслідок підвищення антиоксидантної здатності [78] та індукції шляху Nfr2/Keap1, який негативно регулює внутрішньоклітинний HNE. концентрація [79]. Це також збігається з результатами, які показують, що адаптація до внутрішнього окислювального стресу в ракових клітинах може надати стійкість до ліків. Таким чином, протипухлинні препарати та променева терапія можуть індукувати окислювальний стрес і запускати ракові клітини до апоптозу, однак деякі ракові клітини виходять із цього процесу через адаптацію до внутрішнього окисного стресу [34]. З іншого боку, незважаючи на зниження внутрішнього окислювального стресу, рівень продуктів липоксидації в ракових клітинах може зрости внаслідок запальної відповіді в тканинах, що оточують ракові ураження [14].
Транскрипційні фактори родини рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPARs) відіграють ключову роль як у біології пухлини, так і в імунній функції [80]. Механізми, про які повідомлялося до цього часу, припускають, що кожен ізотип PPAR пов’язаний із шляхами, пов’язаними з канцерогенезом, через його прямий вплив на самі ракові клітини, оскільки вони беруть участь у контролі клітинної проліферації, клітинної диференціації та апоптозу [81,82]. Але крім цих функцій, PPARs можуть впливати на пухлинне середовище, регулюючи запальні процеси [83–85]. Це сімейство ядерних рецепторів також є мішенню процесів липоксидації. Було продемонстровано, що 15-дезоксиΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) ковалентно зв’язується із залишком цистеїну, розташованим у кишені зв’язування ліганду PPAR [86–88]. Далі було показано, що 15d-PGJ2 активує транскрипційну активність PPARδ через утворення ковалентного аддукту між його ендоциклічним еноном у C9 та Cys249 у лігандзв’язувальному домені рецептора [89]. Крім того, повідомлялося, що HNE є ендогенним лігандом для PPAR /δ, який викликає його активацію [90]. Отримані відмінні результати задокументували, що утворення аддуктів липоксидації може мати або антиканцерогенний, або проканцерогенний ефект, залежно від типу клітин, на які впливає, і конкретного утвореного аддукту [14]. Велика кількість білка, а також висока реактивність і доступність деяких нуклеофільних сайтів можуть визначити, чи стане білок мішенню липоксидації [91,92]. Крім того, залежно від природи/структури продукту окислення ліпідів, який може мати різні структурні особливості, а також різну реакційну здатність, це може призвести до утворення різних типів аддуктів ліпоксидації і, отже, до різних функціональних наслідків у цільовому білку [22,93,94]. Насправді було показано, що біотинільований cyPG імітує багато ефектів cyPG у клітинних моделях, включаючи інгібування індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) і циклооксигенази-2 (COX-2), а також індукцію Експресію HO-1 і Hsp70, але вони не здатні викликати активацію PPAR in vitro або в інтактних клітинах [95,96]. Таким чином, шляхом додавання об’ємного фрагмента до карбоксильної групи cyPG можна відокремити деякі біологічні дії [97]. Необхідні додаткові дослідження, щоб розкрити ці ефекти залежно від типу раку, його стадії, залученого цільового білка або залучених реактивних видів.
3.2. Вплив епоксидування на імунні клітини та їх кореляція з раком
Хронічні запальні процеси індукують оксидативний/нітрозативний стрес і, як наслідок, продукти перекисного окислення ліпідів і процеси липоксидації. Крім того, було описано, що різні хронічні запальні стани зумовлюють сприйнятливі клітини до злоякісної трансформації та прогресування раку [28], тому було підраховано, що хронічна інфекція та пов’язане з нею запалення сприяють приблизно кожному четвертому випадку раку в усьому світі [28]. 98]. АФК, активні форми азоту (RNS) і продукти перекисного окислення ліпідів можуть модулювати сигнальні молекули [99] і змінювати функції білків, що беруть участь у запаленні та канцерогенезі [100], таких як ядерний фактор транскрипції NFκB або ферменти реакції на стрес, а саме iNOS і COX -2 [101,102]. Крім того, повідомлялося, що неферментативна окислювальна модифікація білків, включаючи липоксидацію, робить білки імуногенними та призводить до генерації антитіл проти окислювально модифікованих білків [8,103]. Насправді альдегіди мають подвійний вплив на передачу сигналів запалення, головним чином залежно від рівнів концентрації. З одного боку, при низьких концентраціях HNE активує PKC-сигналізацію, індукуючи продукцію та секрецію CCL2 (MCP-1) макрофагами [104]. З іншого боку, високі концентрації реакційноздатних альдегідів, таких як HNE або ACR, пригнічують активацію NFκB, або через прямий інгібуючий ефект на протеасому, або через інгібування фосфорилювання інгібітора каппа B (IκB) і його подальше протеоліз [105] або модифікація субодиниці IκB кінази (IKK) альдегідами [106], яка також була виявлена мішенню для cyPG (рис. 3) [107]. Крім того, 4-HHE активує IKK за допомогою шляху IKK/NFκB, що індукує кіназу (NIK), через підвищення активності p38 MAPK і ERK1/2 кінази, що призводить до активації NFκB [108]. Навпаки, було описано, що cyPG може безпосередньо модифікувати субодиниці NFκB p65 і p50, що призводить до інгібування NFκB шляхом блокування його здатності зв’язувати ДНК, що вивчається за допомогою імуногістохімії та Вестерн-блот аналізу (рис. 3) [109,110]. Крім того, була запропонована роль 15d-PGJ2 у контролі проліферації та активації лімфоцитів за допомогою механізмів, що спираються на інгібування NFκB, вивченого на нокаутних мишах для гемопоетичної простагландин D2-синтази (hPGD2s), яка метаболізує отриманий циклооксигеназою (ЦОГ) PGH2 до PGD2 і 15d-PGJ2 [111]. Крім того, було показано, що 15d-PGJ2 контролює баланс протизапальних цитокінів, регулюючи приплив лейкоцитів і відтік макрофагів через дренаж лімфатичних шляхів [112]. Це дуже важливо для прогресування раку, оскільки активація NF-κB сприяє накопиченню прозапальних цитокінів у місці пухлини, сприяючи створенню пропухлинного мікрооточення. Активація цього фактора транскрипції була пов’язана з проліферацією пухлинних клітин, пригніченням апоптозу, ангіогенезу та епітеліально-мезенхімального переходу, що сприяє віддаленому метастазуванню [113].
Рис. 3. Ефекти інгібування NFκB, опосередковані аддуктами ліпоксидації. Висока концентрація альдегідів, таких як HNE або акролеїн, або висока концентрація циклопентенонових простагландинів (cyPG) пригнічує активність IKK через утворення продуктів липоксидації. Інгібування IKK призводить до пригнічення активності NFkB, перешкоджаючи ефектам, викликаним NFkB, таким як проліферація пухлинних клітин, пригнічення апоптозу, ангіогенезу та епітеліально-мезенхімального переходу, що полегшує віддалені метастази. Крім того, cyPG може безпосередньо модифікувати субодиниці NFkB, що призводить до інгібування NFkB і, отже, до пригнічення ефектів NFkB.
Крім того, було продемонстровано, що PPAR-ліганди та PPAR-ліганди (15d-PGJ2) пригнічують клітинний ріст і індукують моноцитарну диференціацію в клітинах промієлоцитарного лейкозу людини (HL-60 клітини), а також HNE, який сам по собі індукує гранулоцитоподібний диференціювання клітин HL- 60, потенціює диференціювання моноцитів, індуковане 15dPGJ2. Крім того, лікування HNE значно пригнічує ріст клітин U937 (гістіоцитарна лімфома людини) і потенціює інгібування росту клітин у клітинах, оброблених PPAR-лігандом [68]. І, крім того, повідомлялося, що HNE може утворювати аддукти із залишками цистеїну в позаклітинному домені пептидів TLR4, що було продемонстровано аналізом РХ-МС/МС, пригнічуючи його активацію [114]. Отже, утворення аддуктів липоксидації з HNE може диференційовано регулювати активацію TLR4 і згодом провокувати ефект в імунній відповіді. Було показано, що сироватковий альбумін миші (MSA) і HNE-MSA з аддукцією MDA здатні значно сприяти проліферації CD4+ T-клітин, що призводить до гіпотези про те, що адукти липоксидації можуть служити імунологічним тригером у активація CD4+ Т-клітин. Крім того, було припущено, що альдегіди, отримані в результаті перекисного окислення ліпідів, переважно сприяють диференціюванню Th1, проаналізовано за допомогою проточної цитометрії та ELISA в лімфоцитах селезінки від мишей, які отримували трихлоретен [115]. У цьому сенсі ми можемо вважати адукти липоксидації позитивним фактором, оскільки клітини Th1 асоціюються зі стимулюванням протипухлинних реакцій: клітини Th1 підсилюють цитотоксичні функції NK та CD8+ клітин, посилюють експресію MHC класу I у пухлинні клітини та підтримують проліферацію клітин CD8+ через секрецію IL-2 [116].
Що стосується функції моноцитів, було висловлено припущення, що синтетичний MDA-Lys, який використовується як прототип прогресивних кінцевих продуктів липоксидації, може сприяти активації моноцитів і судинним ускладненням через індукцію запальних шляхів і мереж. У підході до профілювання генів-кандидатів MDA-Lys збільшив експресію ключових NFκB-залежних генів, таких як MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 і ЦОГ-2, які пов’язані з активацією моноцитів. Профілювання масиву антитіл показало, що MDA-Lys може посилювати регуляцію хемокінів CCL11 (еотаксин), TNFSF14 і CCL18. Крім того, ключові фактори, які, як було зазначено, викликані MDA-Lys, такі як MCP-1, еотаксин, IL-6, IL- 8, 1- і {{17 }}інтегрини та ЦОГ-2 пов’язані з активацією, адгезією та міграцією моноцитів [117]. Нейтрофіли опосередковують ключові компоненти клітинної імунної відповіді, яка включає клітинну адгезію, міграцію, фагоцитоз, а також деградацію та обмін фагоцитарних метаболітів [118]. За допомогою мас-спектрометричного аналізу було продемонстровано існування адуктів липоксидації HNE з білками, залученими до ключових шляхів окислювального вибуху нейтрофілів, фагоцитозу, окисно-відновного гомеостазу та метаболізму глюкози. Те саме дослідження також підтвердило утворення адуктів нейтрофільного білка-HNE з використанням білків-кандидатів, які виявилися модифікованими за допомогою мас-спектрометрії. У сукупності ці дані свідчать про те, що HNE індукує плейотропний механізм для пригнічення функції нейтрофілів [119]. Крім того, повідомлялося, що HNE є важливим чинником регуляції росту клітин, діючи як сигнальна молекула, яка взаємодіє з регулюючими ефектами росту різних цитокінів [120–123]. HNE, як другий месенджер АФК, активує білок-активатор 1 (AP-1), який сприяє синтезу TGF і фіброгенезу. Отже, HNE може одночасно підтримувати фіброгенез і пригнічувати ріст раку. Регуляція імунної системи є дуже важливою для визначення прогресування раку [10]. Таким чином, продукти липоксидації можуть впливати на розвиток раку, впливаючи на імунні компоненти та модулюючи імунну відповідь.
Переваги cistanche tubulosa - Протипухлинний
3.3. Огляд імунології пухлини в мікрооточенні пухлини та її зв'язку з реактивними альдегідами та епоксидуванням
Існує кілька досліджень щодо ролі аддуктів липоксидації в імунології пухлин, але, враховуючи те, що відомо про продукти перекисного окислення ліпідів, їх вплив на імунологію, як описано вище, і вплив імунного мікрооточення на прогресування пухлини [10, 124–126], загалом це свідчить про те, що липоксидація є дуже важливим процесом у цій галузі. Крім того, останні дослідження показали, що імунні клітини мають відмінні метаболічні характеристики, які впливають на їх імунологічні функції [127]. Наприклад, поляризація макрофагів пов’язана, зокрема, з різними метаболічними характеристиками ліпідного обміну [128]. У цьому сенсі було виявлено, що гени, залучені до гліколізу та метаболізму фосфоліпідів, які по-різному експресуються між макрофагами М1 та М2, є основними відмінними ознаками запальних (М1) макрофагів [128]. Клінічно виражені новоутворення можуть розвинутися, коли пухлинні клітини можуть уникнути імунного нагляду [129,130]. Крім того, ефективність більшості хіміотерапевтичних та радіотерапевтичних засобів, які зазвичай застосовуються в клініці, критично залежить від активації або реактивації імунної відповіді, націленої на пухлину [131–133]. Субгрупи лейкоцитів, що інфільтрують пухлину, можуть виконувати разюче антагоністичні функції. Однією з ключових особливостей запалення є функціональний фенотип макрофагів, який залежить від активуючих стимулів у їхньому мікрооточенні. Макрофаги є прототипами O2.-, H2O2 і NO-продукуючих клітин, а окислювачі представляють одну з найпотужніших видів зброї активованих макрофагів у боротьбі з раковими клітинами [134,135]. Крім того, відомо, що збільшення окислювача пов’язане з більш високим утворенням продуктів перекисного окислення ліпідів і, отже, це може призвести до більшої присутності адуктів ліпоксидації [136]. Крім того, повідомлялося, що макрофаги при стимуляції можуть продукувати HNE через ЦОГ-2 [124]. Інгібування ЦОГ-2 у мишачих макрофагах було пов’язане зі зниженням продукції HNE після інфекції E. faecalis (P < 0,001). У цьому ж дослідженні з використанням мишей з нокаутом IL-10-, колонізованих E. faecalis, спостерігалося підвищення рівня експресії ЦОГ-2 у макрофагах товстої кишки у зв’язку з аддуктами ліпоксидації HNE-білка [124].
Натуральні клітини-кілери (NK) і CD8+ цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL) забезпечують додаткову протипухлинну стратегію. Оксиданти відіграють подвійну роль у регуляції ЦТЛ і функції NK-клітин. Було виявлено, що найпотужніший інгібітор каспази, Х-зчеплений інгібітор білка апоптозу (XIAP), надає стійкість до антитілозалежної клітинної цитотоксичності (ADCC). Таким чином, XIAP є критичним модулятором чутливості ADCC [137]. У цьому сенсі були запропоновані стратегії зниження окисного стресу для підвищення здатності ЦТЛ вбивати пухлинні клітини. Проте активовані ЦТЛ можуть частково адаптуватися до окислювального стресу в мікрооточенні пухлини шляхом підвищення регуляції антиоксидантних білків, як було продемонстровано на IL-2-активованих NK-клітинах [138] і як було описано вище. З іншого боку, клітини Th17 пов’язані з поганим прогнозом при деяких видах раку, а їх пропухлинні функції тісно пов’язані з ангіогенезом і сприянням васкуляризації пухлини. Тим не менш, роль клітин Th17 є набагато суперечливішою через їх зв’язок із кращою загальною виживаністю при раку яєчників і плоскоклітинному раку стравоходу [10]. У цьому сенсі продукти перекисного окислення ліпідів також можуть впливати, оскільки повідомлялося, що альдегіди, такі як MDA, посилюють транскрипційну регуляцію експресії IL-17E в лімфоцитах і змінюють диференціацію лімфоцитів у бік патогенної підгрупи Th17 [68]. Нарешті, накопичення регуляторних Т-клітин Foxp3+ (Treg) у мікрооточенні пухлини вважається поганим фактором прогнозу [10]. На цю популяцію також можуть впливати ефекти липоксидації, як це спостерігалося в атеросклеротичних ураженнях моделі мишей, у яких спостерігалося інгібування генерації клітин Treg, індукованого аддуктом MDA-ламінін [126].
Загалом, модуляція імунних компонентів у мікрооточенні пухлини має дуже відповідний вплив на розвиток пухлин, а також на тип відповіді пацієнта на специфічне лікування, і продукти епоксидування можуть відігравати дуже важливу роль у цій модуляції. У цьому відношенні комбінація звичайних терапевтичних засобів з модуляторами АФК може збільшити специфічну цитотоксичність пухлини.
3.4. Молекулярні мішені та сигнальні властивості епоксидування
Аддукти липоксидації можуть прогресивно змінювати структуру та функцію циркулюючих і тканинних білків, що впливає на запальний статус, проліферацію та життєздатність клітин, таким чином впливаючи на розвиток раку [5]. Дослідження білків, модифікованих реактивними альдегідами, вказали на сотні молекулярних мішеней [8,139,140], тому в цьому розділі ми висвітлимо цільові білки, що беруть участь у клітинній проліферації, апоптозі та деяких протеїнкіназах.
3.4.1. Модифікація рецепторів тирозинкінази
Раніше повідомлялося, що HNE, присутній в oxLDL або екзогенно доданий, індукує як модифікацію, так і дисфункцію рецепторів тирозинкінази (TKR), таких як рецептор епідермального фактора росту (EGFR) і рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), за участю адуктів ліпоксидації, який запускає аутофосфорилювання TKR і активацію сигнальних шляхів, що йдуть нижче, фосфорилювання кінази, регульованої позаклітинним сигналом (ERK)1/2, і прогресування клітинного циклу [141,142]. Однак високі концентрації HNE пригнічують клітинну проліферацію, опосередковану EGFR і PDGFR, включаючи утворення аддуктів HNE і ACR з PDGFR [64,143]. Таким чином, було припущено, що HNE та інші електрофільні ліпіди можуть потенційно порушувати PDGFR-опосередковані відповіді, такі як проліферація та міграція клітин [144].
3.4.2. Передача сигналів апоптозу та інші протеїнкінази
У мієлоїдних клітинах HL-60 людини показано, що аддукти HNE корелюють з індукцією апоптозу, активацією N-кінцевої кінази c-Jun (JNK) і каспази 3, а також вони пов’язані з активацією каспаз 3, 8 і 9 в ембріональних фібробластах, виділених від мишей [145,146]. Крім того, HNE індукує експресію антиоксидантних генів, таких як гем-оксигеназа та тіоредоксин-1 через активацію шляху мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK) і фактора транскрипції Nrf2 [147,148]. Тіоредоксин і тіоредоксинредуктаза беруть участь у підтримці різних білків у відновленому стані, необхідному для їх нормального функціонування, і вони також є мішенями епоксидування 15d-PGJ2, що призводить до їхньої інактивації [149]. Модифікована тіоредоксинредуктаза може опосередковувати конформаційне руйнування р53 і PG-індукований апоптоз через активацію каспази 3 [150]. Крім того, у клітинах Jurkat повідомлялося, що як білки Fas, так і Daxx є мішенями липоксидації HNE. Аддукти Fas сприяють передачі проапоптозних сигналів через ASK1, JNK і каспазу 3. Окислення Daxx сприяє його експорту з ядра в цитозоль, де він взаємодіє з Fas для самообмеження ступеня апоптозу шляхом інгібування проапоптозних сигналів нижче [151]. Крім того, проапоптотичний білок BAX є прямою мішенню липоксидації PGA2, запускаючи конформаційні зміни, які призводять до активації BAX та індукції апоптозу [152]. У різних дослідженнях повідомлялося про пряму модифікацію та інактивацію фосфоінозитид-3-фосфатази та пухлинного супресора PTEN декількома реактивними альдегідами та кетонами, такими як ACR, HNE та , -енони, такі як PGA2, Δ12-PGJ2 і 15d -PGJ2, з подальшою активацією кінази PKB/Akt, фосфорилюванням субстратів Akt, посиленням клітинної проліферації та посиленням ядерної катенісигналізації [153–155]. Ця комбінована та тривала інактивація пухлинних супресорів може значно сприяти пухлиноутворенню, пов’язаному із запаленням [153]. Крім того, було помічено, що ізопростани cyPG і циклопентенон націлені на онкогенні білки H-Ras. Тоді як 15d-PGJ2 і Δ12-PGJ2 переважно націлені на thC-термінальний регіон, PG, A1 і 8-iso-PGA1 зв’язуються переважно з цистеїном 118, розташованим у GTP-зв’язуючому мотиві, який корельований з активацією H-Ras [156]. У зірчастих клітинах печінки людини ізоформи р46 і р54 JNK були ідентифіковані як мішені HNE і активовані цим альдегідом. Це призводить до ядерної транслокації JNK, а також до індукції c-jun і AP-1 [157]. Крім того, було показано, що 15d-PGJ2 може ковалентно модифікувати c-Jun за цистеїном 269, який розташований у домені зв’язування ДНК cJun, і безпосередньо пригнічувати активність зв’язування ДНК AP-1 як in vitro, так і in vitro інтактні клітини [59,158].
4. Заключні слова та майбутні перспоб’єкти
Багато з раніше описаних досліджень надають нові молекулярні докази важливості липоксидації в канцерогенезі, де запалення є однією з фундаментальних ланок. Існує велика складність у можливих ролях продуктів липоксидації в раковій патології. Повідомлялося про суперечливі результати, згідно з якими продукти епоксидування, здається, є токсичними пухлинними клітинами [159], але також інші дослідження повідомляють про зв’язок із підвищенням рівня злоякісності пухлин [31]. Таким чином, продукти епоксидування можуть відігравати вирішальну роль не лише в канцерогенезі, але й у захисті хазяїна від раку через їх дію на пухлинні клітини та через їх взаємодію з імунними компонентами.
Будуть необхідні майбутні дослідження, щоб розрізнити фізіологічну та патологічну роль процесів липоксидації, що відбуваються під час канцерогенезу, приділяючи особливу увагу прооксидантним протипухлинним агентам і механізмам стійкості до ліків, які можна модулювати для отримання кращої відповіді на терапію раку [34]. ].
Список літератури
[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Хімія та біохімія 4-гідроксиноненалю, малональдегіду та споріднених альдегідів, Free Radic. Biol. Мед. 11 (1991) 81–128.
[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Внесок імуногістохімії HNE-im у сучасні патологічні концепції основних захворювань людини, Free Radic. Biol. Мед. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.
[3] Г. Альдіні, М. Р. Домінгес, К. М. Спікетт, П. Домінгес, А. Альтомаре, Ф. Дж. Санчес-Гомес, К. Л. Оесте, Д. Перес-Сала, Окислення білка: стратегії та проблеми виявлення, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.
[4] C. Hegedus, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Окисно-відновний контроль руйнування ракових клітин, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.
[5] DR Petersen, JA Doorn, Reactions of 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets, Free Radic. Biol. Мед. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.
[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific proteomic analysis epoxidation addducts in cardiac mitochondria demonstrates chemical diversity of 2-alkenyl adduction, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.
[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innate immunity gone awry: linking microbial infections to хронічне запалення та рак, Cell 124 (2006) 823–835, https:// doi.org/10.1016/J. КЛІТИНКА.2006.02.016.
[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Окислювально модифіковані аутоантигени при аутоімунних захворюваннях, Free Radic. Biol. Мед. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.
[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modified proteins in метаболічні захворювання, Free Radic. Biol. Мед. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.
[10] T. Lança, B. Silva-Santos, Розщеплена природа лейкоцитів, що інфільтрують пухлину: наслідки для спостереження за раком та імунотерапії, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.
[11] A. Reis, Oxidative Phospholipidomics у здоров'ї та хворобах: досягнення, виклики та надії, Free Radic. Biol. Мед. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.
[12] Г. Баррера, Окислювальний стрес і продукти перекисного окислення ліпідів у прогресуванні та лікуванні раку, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.
[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, «Двосторонні» ефекти активних форм кисню та продукту перекисного окислення ліпідів 4-гідроксиноненал у ознаках раку, Раки 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.
[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Роль {{1 }}адукти гідроксиноненал-протеїну при захворюваннях людини, Антиоксид. Окисно-відновний сигнал. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.
[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Захисна дія фосфоліпіду гідропероксид-глутатіонпероксидази проти перекисного окислення ліпідів, що пошкоджує мембрану. Відновлення in situ гідропероксидів фосфоліпідів і холестерину, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.
[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioxidant role of glutathione S-transferases: 4-hydroxynonenal, a key molecule in stress-mediated signaling, Toxicol . апл. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.
[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Субстратна специфічність і каталітична ефективність альдокеторедуктаз з фосфоліпідними альдегідами, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.
[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Комбіновані протеомні підходи для ідентифікації специфічних амінокислотних залишків, модифікованих 4- гідрокси-2-номіналом у фізіологічних умовах, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.
[19] AG Madian, FE Regnier, Протеомна ідентифікація карбонільованих білків та сайтів їх окислення, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/пр1002609.
[20] А.-Л. Левонен, А. Ландар, А. Рамачандран, Е. К. Сезер, Д. А. Дікінсон, Г. Заноні, Дж. Д. Морроу, В. М. Дарлі-Усмар, Клітинні механізми сигналізації окисно-відновних клітин: роль модифікації цистеїну в контролі антиоксидантного захисту у відповідь на електрофільні продукти окислення ліпідів , біохім. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Зв’язування альбуміну та васкулатура пухлини визначають протипухлинний ефект 15- дезокси- Δ12,14-простагландин-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188.
[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Циклопентенонові простагландини з дієноновою структурою сприяють перехресному зшиванню ферменту глутатіонтрансферази P1-1, що індукує хіміорезистентність. , мол. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.
[23] С.Е. Лі, Ю.С. Парк, Роль ненасичених альдегідів, отриманих від перекисного окислення ліпідів, у судинній дисфункції, Oxid. Мед. Стільниковий. Лонгєв. 2013 (2013) 629028, https://doi.org/10.1155/2013/629028.
[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Терапевтичний потенціал націлювання на ліпідні альдегіди та кінцеві продукти липоксидації при лікуванні очних захворювань, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.
[25] Г. Алдіні, М. Оріолі, М. Каріні, Модифікація білка акролеїном: зв’язок із патологічними станами та інгібування агентами, що поглинають альдегіди, Mol. Nutr. Харчова рез. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.
[26] R. Pamplona, Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Взаємодіяти. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.
[27] F. Guéraud, 4-Метаболіти гідроксиноненалу та аддукти при передканцерогенних станах і раку, Free Radic. Biol. Мед. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.
[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Манн, Р. Памплона, Г. Полі, М. Портеро-Отін, Ю. Ріахі, Р. Сальвейр, С. Сассон, Дж. Серрано, О. Шамні, В. Сімс, Р. К. М. Сіов, І. Вісведель, К. Зарковіч , Н. Заркович, Патологічні аспекти перекисного окислення ліпідів, Вільний радикал. рез. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.
[29] Е. Нікі, Перекисне окислення ліпідів: фізіологічні рівні та подвійні біологічні ефекти, Free Radic. Biol. Мед. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.
[30] М. Шоб, Н. Х. Ансарі, С. К. Шрівастава, К. В. Рамана, 4-Гідроксиноненал у патогенезі та прогресуванні захворювань людини, Curr. Мед. Chem. 21 (2014) 230–237.
[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Тканинний розподіл продукту перекисного окислення ліпідів акролеїну в канцерогенезі товстої кишки людини, Free Radic. рез. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.
[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Продукт перекисного окислення ліпідів акролеїн як прогностичний біомаркер рецидиву карциноми простати після радикальної операції , Вільний радикал. рез. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.
[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Ліпідні медіатори, що беруть участь в окислювальному стресі та антиоксидантному захисті клітин раку легенів людини , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.
[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, Про роль 4-гідроксиноненалу в здоров’ї та хворобах, Biochim. біофіз. Acta - Mol. Основа дис. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015
[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Перекисне окислення ліпідів: контроль клітинної проліферації, клітинної диференціації та клітинної смерті, Mol. Asp. Мед. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.
[36] Х. Бур, К.-М. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Маркери окисного стресу та експресія мітохондріального антиоксидантного ферменту посилюються при агресивному Ходжкіні лімфоми, Гістопатологія 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.
[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Дивергентна поведінка маркерів окисного стресу 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) і 4-hydroxy{{ 5}} номінальний (HNE) у канцерогенезі молочної залози, Гістопатологія 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.
[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Рівні окислювального пошкодження та перекисного окислення ліпідів при неоплазії щитовидної залози, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.
[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Антиоксидантний статус і перекисне окислення ліпідів при колоректальному раку, J. Toxicol. Навколишнє середовище. Вилікувати. Частина A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.
[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Огляд основного біоактивного фактора перекисного окислення ліпідів 4-гідроксиноненалу як плюрипотентного фактора, що регулює ріст, Free Radic. рез. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.
[41] Р. Б. Тьялкенс, Л. В. Кук, Д. Р. Петерсен, Утворення та експорт глутатіонового кон’югату 4-гідрокси-2,3-е-ноненалю (4-HNE) у гепатомі осередків, арх. біохім. біофіз. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.
[42] Г. Джуріч-Сехар, К. Заркович, Г. Ваєг, А. Сіпак, Н. Заркович, Розподіл кон’югатів 4- гідроксиноненал-протеїн як маркера перекисного окислення ліпідів і параметра злоякісності в астроцитах і епендимах пухлини головного мозку Tumori. 95 (nd) 762–8.
[43] М.Ю. Діанцані, Перекисне окислення ліпідів і рак: критичне переосмислення, Пухлина. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.
[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Онкоген-індукована транскрипція Nrf2 сприяє детоксикації АФК і пухлиногенезу, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.
[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Левонен, Роль шляху Keap1–Nrf2 у раку, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.
[46] Ю. Хуан, В. Лі, А.-Н. Конг, регулятор антиоксидантного стресу NF-E2-пов’язаний фактор 2 опосередковує адаптивну індукцію антиоксидантних і детоксикаційних ферментів метаболітом перекисного окислення ліпідів 4-гідроксиноненал, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.
[47] М. Таніто, М.-П. Агбага, Р. Е. Андерсон, Посилення регуляції системи тіоредоксину через Nrf2-антиоксидантний реактивний шлях елемента в адаптивній нейропротекції сітківки in vivo та in vitro, Free Radic. Biol. Мед. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.
[48] TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Перекисне окислення ліпідів мікросомальної фракції та екстраговані мікросомальні ліпіди з DAB-індукованих гепатом, Br. J. Cancer 39 (1979) 773–778.
[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Вплив окислювального стресу заліза на 4-утворення гідроксиноненалу та проліферативну активність у гепатомах різних ступені диференціювання, Free Radic. Biol. Мед. 23 (1997) 26–33.
[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, активності глутатіон-странсферази, алкогольдегідрогенази та альдегідредуктази під час канцерогенезу діетилнітрозаміну в печінці щурів, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.
[51] Дж. М. Петраш, Усе в родині: альдозоредуктаза та близькоспоріднені альдо-кеторедуктази, Cell. мол. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.
[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, альдо-кето-редуктаза сімейства 1 В10 ген сайленсингу призводить до пригнічення росту колоректальних ракових клітин: значення для втручання проти раку, Міжн. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https://doi.org/10.1002/ijc.22933.
[53] Х.-Й. Мартін, У. Брейєр-Пфафф, В. Всол, С. Венц, С. Блок, Е. Мазер, Очищення та характеристика AKR1B10 з печінки людини: роль у відновленні карбоніла ксенобіотиків, препарат Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.
[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Ідентифікація альдо-кеторедуктази AKR1B10 як селективної мішені для модифікації та інгібування простагландином A1 : наслідки для протипухлинної активності, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. МОЖЕ-10-3816.
[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, Простагландини класу А: ранні відкриття та нові перспективи для подолання хіміорезистентності пухлини, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.
[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Кон'югація простагландину A1 і глутатіону, що каталізується гомогенними глутатіонтрансферазами з печінки людини та щура, Biochim. біофіз. Acta 398 (1975) 205–208.
[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Взаємодія простагландину А2 із системою біотрансформації, опосередкованої глутатіоном, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.
[58] Р. Султана, Д. А. Баттерфілд, Окислювально модифікований GST і MRP1 у мозку при хворобі Альцгеймера: наслідки для накопичення реактивних продуктів перекисного окислення ліпідів, Neurochem. рез. 29 (2004) 2215–2220.
[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Модифікація білків циклопентеноновими простагландинами диференціально модулюється GSH in vitro, Ann. NY акад. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.
[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Прямі докази ковалентної модифікації глутатіон-S-трансферази P1-1 електрофільними простагландинами: наслідки для інактивації ферментів і виживання клітин , арх. біохім. біофіз. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.
[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi вказує на стійкість до хіміотерапії при раку молочної залози, J. Surg. рез. 113 (2003) 102–108.
[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Локалізація білкових аддуктів гідроксиноненалу в нормальній нирці людини та окремих ракових пухлинах нирки людини, Free Radic. Biol. Мед. 27 (1999) 695–703.
[63] К.-А. Юнг, М.-К. Квак, Посилена 4-стійкість до гідроксиноненалу в KEAP1, що заглушує клітини раку товстої кишки людини, Oxid. Мед. Стільниковий. Лонгєв. 2013 (2013) 423965, https://doi.org/10.1155/2013/423965.
[64] В. Лю, А. А. Акханд, М. Като, І. Йокояма, Т. Міята, К. Курокава, К. Учіда, І. Накасіма, 4-гідроксиноненал запускає зв’язаний з епідермальним фактором росту сигнальний шлях для росту інгібування, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.
[65] Н. М. Андронікос, М. Ренсон, Дж. Богнацкі, М. С. Бейкер, Продукт гена ENO1 людини (рекомбінантна альфа-енолаза людини) демонструє характеристики, необхідні для білка, що зв’язує плазміноген, Biochim. біофіз. Acta 1337 (1997) 27–39.
[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans -isomerase A1 (Pin1) Is a target for modification by lipid electrophiles , Chem. рез. Токсикол. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.
