KidneyNetwork: використання даних експресії генів, отриманих у нирках, для прогнозування та визначення пріоритетів нових генів, залучених до захворювань нирок Ⅰ

Генетичне тестування у пацієнтів з підозрою на спадковістьзахворювання нирокможе не виявити генетичну причину розладу, оскільки потенційно патогенні варіанти можуть міститися в генах, про участь яких ще невідомо.захворювання нирок. Ми розробили Kidney Network, яка використовує тканинно-специфічну експресію для інформування про пріоритетність генів-кандидатів саме для захворювань нирок. KidneyNetwork — це новий метод, створений шляхом об’єднання мережі коекспресії ниркової РНК-секвенування з 878 зразків із багатотканинною мережею з 31 499 зразків. Він використовує шаблони експресії та встановлені асоціації між генами та фенотипами, щоб передбачити, які гени можуть бути пов’язані з фенотипами яких (захворювань) неупередженим чином. Ми застосували KidneyNetwork до рідкісних варіантів даних секвенування екзомів від 13 пацієнтів із захворюваннями нирок без генетичного діагнозу, щоб визначити пріоритет генів-кандидатів. KidneyNetwork може точно передбачити функції генів, специфічних для нирок, і фенотипи (захворювання нирок) для генів, пов’язаних із захворюваннями. Перетин пріоритетних генів з генами, що несуть рідкісні варіанти, у пацієнта з кістами нирок і печінки ідентифікував ALG6 як вірогідний ген-кандидат. Ми посилюємо цю правдоподібність, ідентифікуючи варіанти ALG6 у кількох випадках кістозних захворювань нирок і печінки без альтернативних генетичних пояснень. Ми представляємо KidneyNetwork, загальнодоступну мережу спільної експресії для нирок з оптимізованими прогнозами фенотипу генів для фенотипів захворювань нирок.

Ми розробили простий у використанні онлайн-інтерфейс, який дозволяє клініцистам і дослідникам використовувати дані про експресію генів і корегуляцію, а такожгенно-фенотипні зв'язки для прискорення прогресу в діагностиці та дослідженні спадкових захворювань нирок.

ПЕРЕКЛАДНА ЗАЯВА:Генетичне тестування у пацієнтів з підозрою на спадковістьзахворювання нирокможе не виявити генетичної причини розладу пацієнта. Потенційно патогенні варіанти можуть міститися в генах, про які ще не відомо, що вони залучені до захворювання нирок, що ускладнює інтерпретацію відповідності цих варіантів. Це свідчить про явну потребу в методах неупередженого прогнозування фенотипових наслідків генетичної варіації. Тут ми описуємо KidneyNetwork, інструмент, який використовує тканинно-специфічну експресію для прогнозування специфічних для нирок функцій генів. Застосування KidneyNetwork до групи недіагностованих випадків виявило ALG6 як ген-кандидат у кістозній нирці тазахворювання печінки. Підводячи підсумок, KidneyNetwork може допомогти в інтерпретації генетичних варіантів і, отже, може мати значення для трансляційного нефрогенезу та допомогти покращити діагностичні результати у пацієнтів із захворюваннями нирок.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE FOR KIDNEYЗАХВОРЮВАННЯ

ВСТУП

Генетичне тестування у пацієнтів із підозрою на спадкову хворобу нирок може виявити причинні патогенні варіанти вгени, пов'язані з нирками. Однак у багатьох випадках генетичну причину ще не можна виявити. Патогенні варіанти відомих генів, пов’язаних з нирками, виявляються приблизно у 10–30 відсотків генетично обстежених пацієнтів із хронічною хворобою нирок будь-якої причини [1–3]. Однак ці відсотки, ймовірно, є недооцінкою кількості пацієнтів із моногенною причиною, оскільки варіанти генів, які ще не пов’язані із захворюванням нирок, залишаться непоміченими. Потенційно шкідливі варіанти можуть міститися в цих генах, що ускладнює визначення пріоритетів та інтерпретацію відповідності цих варіантів. Тому в сучасну еру геномної медицини однією з головних проблем після негативного результату діагностики у відомих генах є виявлення та визначення пріоритетності нових генів-кандидатів із потенційно патогенними варіантами, які можуть пояснити хворобу пацієнта [4].

Дані РНК-секвенування можна використовувати для прогнозування кандидатагени хвороб[5]. Нещодавно ми розробили GeneNetwork і метод діагностичної оптимізації за допомогою GeneNetwork (GADO), щоб визначити пріоритетність нових генів-кандидатів на захворювання на основі даних секвенування РНК [6]. Ідея цього методу полягає в тому, що певні рідкісні захворювання можуть бути спричинені варіантами кількох генів. Хоча ці гени різні, вони зазвичай мають схожі біологічні функції. При вивченні даних про експресію генів у великій кількості зразків ці гени захворювання зазвичай демонструють сильну ко-експресію [6]. Таким чином, якщо існують інші гени, які сильно коекспресуються з відомими генами рідкісних захворювань, можливо, що варіанти цих інших генів також можуть спричинити ту саму хворобу.

Щоб такий інструмент працював оптимально, інформація про коекспресію має бути якомога точнішою. Для GADO ми побудували мережу спільної експресії генів на основі загальнодоступних наборів даних секвенування РНК з багатьох різних тканин і використали цю мережу, щоб передбачити, які гени можуть спричиняти рідкісні захворювання. Ці прогнози були навчені з використанням бази даних онтології фенотипу людини (HPO) [7]. У базі даних HPO гени присвоєні фенотипам, які називаються HPO-термінами, які базуються на анотаціях генних захворювань і симптомах захворювання, наявних у базах даних OMIM [8] і Orphanet [9]. Інтегруючи інформацію з бази даних HPO з мережею спільної експресії генів, ми могли розрахувати оцінки прогнозу для кожного гена на термін HPO. Разом ці показники складають GeneNetwork. Потім GADO визначає пріоритетність генів, комбінуючи вхідний список термінів HPO, які описують фенотип пацієнта, зі списком генів із можливими шкідливими варіантами цього пацієнта. Пріоритезація списку генів базується на комбінованих балах прогнозування генів для вхідних термінів HPO [6].

Оскільки ми помітили, що ефективність прогнозування GeneNetwork щодо фенотипів HPO, пов’язаних із захворюванням нирок, була обмеженою, ми прагнули покращити прогнозування, розробивши мережу, специфічну для нирок. Ми зробили це, використовуючи 878 зразків секвенування РНК нирок, які ми збагатили наявним набором даних із 31 499 зразків з інших тканин [6]. Розробивши новий алгоритм прогнозування, який може зважувати інформацію, що міститься в обох наборах даних, ми покращили продуктивність для шляхів, пов’язаних із нирками. У цій статті ми представляємо отриману KidneyNetwork, мережу спільної експресії, яку можна використовувати для точного прогнозування генно-фенотипних асоціацій генів, невідомих для термінів HPO, пов’язаних з нирками. На підтвердження принципу ми застосували KidneyNetwork для секвенування екзомів даних групи пацієнтів із раніше невирішеними захворюваннями нирок.

МЕТОДИ

Щоб покращити прогнозування пов’язаних із нирками фенотипів, ми зібрали дані секвенування РНК, отримані з нирок, оновили GeneNetwork за допомогою новіших довідкових баз даних і покращили статистичні аналізи, а потім інтегрували інформацію про тканини.

Набори даних у KidneyNetwork

Дані РНК-секвенування з відібраних зразків нирок різного походження, включаючи первинну, пухлинну та фетальну тканину, були об’єднані з існуючим набором даних багатотканинного РНК-секвенування, використаного як основа для нашої раніше описаної GeneNetwork [6] (Таблиця S1, S2) . Ми вирішили включити набір даних для багатьох тканин з двох причин. По-перше, нам потрібна була достатня кількість зразків для побудови базової мережі. По-друге, ми хотіли зберегти експресію, яка є специфічною для кількох або всіх типів клітин нирок, але не для інших тканин. Ми зробили це тому, що результати генів і фенотипів базуються на відмінностях у експресії між зразками; якщо всі гени мають високу (або низьку) експресію в усіх зразках, включених до аналізу, вони не додадуть достатньо інформації до алгоритму прогнозу. Багатотканинний набір даних зразків секвенування РНК людини, використаний для розробки GeneNetwork, був повторно використаний і оброблений, як описано раніше [6]. Після попередньої обробки цей набір даних містив 31 499 зразків і 56 435 генів.

З Європейського архіву нуклеотидів (ENA) і Проекту експресії генотипу в тканинах (GTEx) (Примітка S1) було завантажено 3194 зразки секвенованих РНК, отриманих із нирок. Попередню обробку набору даних про нирки проводили подібно до набору даних для багатьох тканин [6] (Примітка S2, Примітка S3). Після відбору зразків і генів залишилося 58 283 генів і 878 зразків нирок. Ми дослідили решту 878 зразків РНК-секвенування за допомогою алгоритму кластеризації UMAP (Примітка S4).

HPO фільтрація. Для побудови KidneyNetwork ми використали генно-фенотипні асоціації з бази даних HPO [7] версії 1268. У базі даних HPO анотація генів до визначених HPO фенотипів базується на анотаціях генів і захворювань у OMIM [8] захворювання карту (завантажено 26 березня 2018 р.) і файл Orphanet [9] "en_product6.xml" версії 1.3.1. Анотації генів-захворювань у цих базах даних можуть ґрунтуватися на кількох факторах, включаючи статистичні асоціації та варіації великої кількості копій. Ми хотіли навчити KidneyNetwork, використовуючи лише гени, для яких добре встановлено зв’язок між геном і рідкісним захворюванням. Тому ми виключили мультигенні синдроми, оскільки часто незрозуміло, який із генів у варіантах числа копій сприяє певним фенотипам. Ми також виключили просто гени сприйнятливості (Примітка S5).

Нормалізація експресії. Після контролю якості зразків і генів (КЯ) матрицю експресії решти зразків і генів було трансформовано в журнал2-, а кількість генів нормалізовано за допомогою DESeq відповідно до методу медіанного співвідношення. Потім ми виправили дані експресії генів для коваріатів (Примітка S6).

розкладання

Після фільтрації та контролю якості всього набору даних наступним кроком було виконання декомпозиції для обчислення власних векторів набору даних (Примітка S7). Як для GeneNetwork, так і для генної регуляторної мережі на основі даних, отриманих із нирок, ми визначили оптимальну кількість компонентів (Примітка S8). Перші 165 власних векторів для GeneNetwork і перші 170 власних векторів для даних, отриманих з нирок, були ідентифіковані та об’єднані в більшу матрицю, що містить усі 335 власних векторів.

Розрахунок оцінки ген-HPO-термін Розрахунок оцінки ген-фенотип проводився в кілька етапів (рис. S5). Спочатку ми виконали логістичну регресію, використовуючи комбіновані власні вектори та файл анотацій генів і фенотипів як вхідні дані. Ми використали отримані значення та оцінки власних векторів, щоб обчислити оцінку логарифму шансів генів для кожного гена в кожному власному векторі (Примітка S9).

Щоб уникнути переобладнання логарифмів шансів генів уже анотованих генів, ми застосували підхід перехресної перевірки без одного (Примітка S10). Згодом логарифмічні шанси були переведені в z-показники гена з використанням переставленого нульового розподілу для кожного фенотипу (Примітка S11).

Щоб визначити точність прогнозу, ми розрахували площу під кривою ROC (AUC). AUC розраховували для терміну HPO з використанням прогнозованих z-показників гена та відомих анотацій. Значимість прогнозів розраховували за допомогою двостороннього рангового тесту Манна-Уітні. Після корекції Бонферроні прогноз вважався значущим при p < 0.05.

Порівняння ефективності передбачення

Ми порівняли ефективність прогнозування чотирьох різних мереж: (1) оригінальної GeneNetwork, (2) оновленої GeneNetwork, (3) мережі регуляції генів, специфічної для нирок, заснованої виключно на зразках, отриманих із нирок, і, нарешті, (4) KidneyNetwork, яка поєднує останні два. Якість прогнозів HPO, зроблених цими мережами, оцінювали на основі AUC для кожного фенотипу, пов’язаного з нирками (таблиця S3). Підвищену якість мережі було визначено як покращену точність передбачення для термінів, пов’язаних із захворюванням нирок, які були суттєво передбачуваними під час кожного порівняння двох мереж, і завдяки збільшенню кількості суттєво прогнозованих термінів, пов’язаних із захворюванням нирок. Значущість підвищення точності прогнозування однієї мережі порівняно з іншою оцінювали за допомогою тесту DeLong [10], інтегрованого в пакет pROC R [11].

Застосування KidneyNetwork до 13 пацієнтів із підозрою на спадкову хворобу нирок Одним із застосувань KidneyNetwork є визначення пріоритетності генів-кандидатів у пацієнтів із невирішеною хворобою нирок. Щоб оцінити це клінічне застосування, ми використовували KidneyNetwork для визначення пріоритетності генів-кандидатів для пацієнтів із різними захворюваннями нирок за допомогою методу GADO [6]. GADO об’єднує z-показники прогнозування генів, отримані через KidneyNetwork для заданого набору термінів HPO. Гени з комбінованим z-показником, що перевищує або дорівнює 5 для унікального набору термінів HPO, пов’язаних з кожним пацієнтом, вважалися потенційними генами-кандидатами для цього пацієнта.

Рис. 1 Візуалізація UMAP даних експресії, отриманої з нирок. 878 зразків було згруповано в три основні кластери: здорова первинна тканина (посередині та внизу), зразки розвитку (ліворуч) і зразки нирково-клітинної карциноми (РКК) (праворуч). Ліворуч на малюнку можна побачити скупчення подоцитів, отриманих із плюрипотентних стовбурових клітин (PSC), і органоїдів, отриманих із PSC, із первинними зразками плоду та клітинами-попередниками нефрону. З правого боку зразки ПКР кластеризовані поблизу зразків проксимальних канальців, а кластер ПКР, найближчий до зразків первинної здорової тканини, складається із зразків нечіткоклітинного ПКР (nccRCC). Посередині та внизу групуються зразки здорових первинних нирок на основі їхньої тканини походження.

Усі 13 пацієнтів, включених у дослідження, мали підозру на моногенне захворювання нирок, але не мали генетичного діагнозу (Примітка S12). Терміни HPO були призначені цим випадкам на основі їх фенотипу. Для кожного пацієнта повні дані секвенування екзома були проаналізовані за допомогою CAPICE [12] для ідентифікації потенційно патогенних варіантів. Гени, що містять варіанти з фільтрацією gnomAD Popmax AF [13]<0.005 and a recall ≥99%, corresponding with a mild CAPICE cut-off of ≥0.0027, were considered interesting candidates.

Перекриття генів, ідентифікованих за допомогою інтеграції KidneyNetwork у GADO, з генами, визначеними CAPICE, призвело до створення списку генів для кожного пацієнта. Ці гени та варіанти в цих генах були вручну розглянуті групою експертів з нефрогенезу (AMvE, LRC, NVAMK) на предмет їх патогенетичного потенціалу на основі популяційних показників, інструментів прогнозування, доступної літератури та сегрегації (Примітка S13). Для отриманого гена-кандидата за допомогою співавторів і Проекту 100 000 геномів були ідентифіковані додаткові пацієнти з варіантами того самого гена [14]. Крім того, використовувався інструмент GeneMatcher [15], який не приніс додаткових пацієнтів до 15 лютого 2023 року.

Ідентифікація додаткових пацієнтів Для оцінки рідкісних варіантів використовували раніше описану когорту невирішених захворювань полікістозу нирок і печінки [16] (Примітка S14). Ми використали точний критерій Фішера, щоб порівняти частоту виявлених варіантів із європейською підмножиною нефінських європейців у базі даних gnomAD [17]. Крім того, ми використали 100,000 Genomes Project [14] для ідентифікації додаткових пацієнтів на основі ідентифікованих варіантів (Примітка S15).

РЕЗУЛЬТАТИ

Отримання даних і кластеризація зразків. Ми відібрали 878 зразків нирок (рис. S2), які кластеризували та побудували на графіку за допомогою алгоритму UMAP (рис. 1). Загалом дані групуються в три основні кластери: дані про первинні непухлинні нирки, зразки розвитку нирки та зразки проксимальних канальців, клубочків і нирково-клітинної карциноми (РКК).

KidneyNetwork покращує прогнозування фенотипу генів. По-перше, ми оновили GeneNetwork за допомогою оновленої бази даних HPO (рис. S6) і оптимізували конвеєр побудови генної мережі (рис. S7). Ці зміни призвели до покращення загальної GeneNetwork порівняно з попередньою версією (рис. S8). Потім ми використали покращений конвеєр для створення мережі регуляції генів, специфічних для нирок. Як і очікувалося, враховуючи невеликий розмір вибірки, ця версія специфічної для нирок мережі показала менші результати, ніж GeneNetwork (рис. S9). Згодом об’єднання GeneNetwork і мережі коекспресії генів, специфічних для нирок, у KidneyNetwork дало наші найкращі результати для пов’язаних із нирками термінів HPO (рис. 2A; таблиця S5). Надано прогнозовані показники AUC, точність, чутливість і f1- для кожного прогнозованого шляху (Таблиця S6)

Два приклади поліпшення пов’язаних з нирками HPO-термінів – це гіпомагніємія та тубулоінтерстиціальна аномалія (рис. 2B). Візуалізація цих фенотипів на графіках щільності показує вищі z-показники пріоритезації для відомих генів, пов’язаних із захворюваннями, порівняно з неанотованими генами. Для невідомих генів, чим вищий z-показник прогнозу, тим більша ймовірність, що вони будуть геном-кандидатом захворювання. Візуалізація мереж взаємодії генів відомих генів хвороб на основі балів прогнозу знову показує збільшення кількості та сили взаємодій, отриманих за допомогою KidneyNetwork, порівняно з GeneNetwork.

Рис. 2. KidneyNetwork працює краще для термінів HPO, пов’язаних з нирками, ніж оновлена ​​GeneNetwork. 27 відсотків фенотипів, пов’язаних з нирками, прогнозуються значно краще за допомогою KidneyNetwork порівняно з GeneNetwork. B Графіки щільності оцінок прогнозування генів у межах двох із найбільш покращених фенотипів, гіпомагніємії та тубулоінтерстиціальної аномалії, показують вищі прогнозовані значення для генів, анотованих для фенотипу, а також прогнозують потенційні невідомі гени-кандидати. Мережі, передбачені за допомогою KidneyNetwork, показують більше та сильніші кореляції між анотованими генами, ніж мережі, передбачені за допомогою GeneNetwork.

Ми також спостерігали збільшення кількості значущих прогнозованих термінів HPO, пов’язаних з нирками, для KidneyNetwork (n=71) порівняно з GeneNetwork (n=63). Це наштовхнуло нас на гіпотезу про те, що KidneyNetwork прогнозує терміни, пов’язані з нирками, з більшою точністю загалом і, отже, здатний прогнозувати більше фенотипів, пов’язаних із нирками, з більшою значущістю. Парний t-тест показує, що загалом показник AUC HPO був значно кращим для KidneyNetwork порівняно з GeneNetwork (середнє значення AUC: 0.76 проти 0.74; p-значення t-тесту: 4,5 × 10 −8 ). Цей результат свідчить про те, що KidneyNetwork прогнозує більше специфічних для нирок HPO-термінів з вищою точністю прогнозу, ніж GeneNetwork.

KidneyNetwork надає перевагу ALG6 як гену-кандидату захворювання у пацієнтів з кістами нирок і печінки. Щоб перевірити клінічну корисність KidneyNetwork, ми визначили пріоритет генів для 13 пацієнтів із підозрою на спадкову хворобу нирок, але без генетичного діагнозу, і перетнули їх із генами, що містять потенційно патогенні варіанти. Отримані списки генів містили 1–4 гени-кандидати для 9 із 13 пацієнтів (таблиця S7). В одного пацієнта (SAMPLE6) під час ручної обробки цього списку було виявлено ALG6 (ALG6 альфа-1,3-глюкозилтрансфераза) як потенційний ген-кандидат для пояснення кісти нирок і печінки пацієнта (рис. 3). Комбінований z-показник для ALG6 для приписаних термінів HPO був значущим у KidneyNetwork після багаторазової корекції тестування (z=5.43). Цей ген був би пропущений, якби ми використовували GeneNetwork: там ALG6 не досяг порогу значущості z-показника, що перевищує або дорівнює 5.

ALG6 як ген-кандидат для пацієнтів із кістами нирок і печінки. Варіант ALG6 c.680 плюс 2 T > G, що переноситься SAMPLE6, є гетерозиготним. Це відомий патогенний варіант сайту сплайсингу, який призводить до вродженого порушення глікозилювання (CDG) типу Ic, коли патогенні варіанти присутні на обох алелях [18, 19]. ALG6 сильно нагадує ALG8, який був причетний до фенотипів кіст нирок і печінки [20], і згідно з KidneyNetwork, ALG6 і ALG8 сильно корегулюються (z-показник=8.59).

Враховуючи цю біологічну правдоподібність, ми опитали когорту з 120 непов’язаних випадків полікістозу нирок і печінки для рідкісних варіантів, MAF < 0.001, у ALG6. Ця когорта незначно оновлена, оскільки вона була описана раніше, і була виключена аналізом секвенування екзома на мутації втрати функції або зареєстровані патогенні варіанти без усічення в PKD1, PKD2, PRKCSH, SEC63, GANAB, ALG8, ALG9, SEC61B, PKHD1 або DNAJB11 [16]. Три непов’язані випадки (YU372, YU378, YU481) містили рідкісні варіанти ALG6; кожен мав однаковий ALG6 c.257 плюс 5 G > неканонічний варіант сплайсингу, який, як відомо, є патогенним для ALG6-CDG і змінює сплайс in vitro [19, 21]. Незважаючи на спільну мутацію, ці три випадки повідомляють про відсутність відомих уражених членів сім’ї з різних штатів Сполучених Штатів, і вони не пов’язані з найкращою межею виявлення за допомогою алгоритму Relatedness2 VCFtools із Relatedness_PHI < 0,005.

Враховуючи представленість цього варіанту в трьох випадках європейського походження в цій фенотипово визначеній когорті, ми порівняли його частоту в європейській підгрупі випадків (n=105) з нефінськими європейцями в gnomAD [17] з охопленням на ця позиція (n=64,466) [17]. У когорті пацієнтів 3 з 210 алелей містили цей варіант, тоді як у gnomAD, когорті, яка не була відібрана щодо навантаження на кісти нирок або печінки, він був виявлений у 121 із 128 932 алелів. Це приблизно 10-кратне збагачення є статистично значущим за точним критерієм Фішера, p=0.0011. Ця мутація також повторювалася у випадках ALG6-CDG [19].

Ми також дослідили набір даних 100,000 Genomes Project [14] і зв’язалися з колегами, які визначили три додаткові дані для застосування до захворювань нирок. Значна частка пацієнтів із підозрою на генетичне захворювання нирок залишається без генетичного діагнозу, оскільки списки генів захворювання для багатьох станів є неповними. Визначення генів, залучених до захворювання нирок, має важливе значення для покращення ефективності діагностики у пацієнтів із захворюванням нирок і для вивчення патогенезу захворювання для підходу до шляхів лікування. Встановлення нових генів захворювань вимагає ретельної біологічної перевірки. Залучення генів, гідних таких досліджень, є критично важливим. Застосування KidneyNetwork у поєднанні з даними WES або GWAS нефрологами, клінічними генетиками або дослідниками допоможе кожній із цих груп взяти участь у впровадженні генів. KidneyNetwork поєднує мережу коекспресії, засновану на наборі даних зразків нирок, із раніше опублікованим набором даних для багатьох тканин, який використовується для створення роботи GeneNet. Об’єднання наборів даних у мережу KidneyNetwork покращило прогнози фенотипу, пов’язані із захворюваннями нирок, у порівнянні з мережами, заснованими на двох наборах даних окремо. Як доказ принципу ми показуємо, що список генів-кандидатів для комбінованого фенотипу кіст нирок і печінки, згенерований KidneyNetwork, визначив пріоритет керованим списком генів-кандидатів із довгого списку генів, що містять рідкісні варіанти у нашого пацієнта з цим фенотипом.

Ми також дослідили набір даних 100 000 Genomes Project [14] і зв’язалися з колегами, які ідентифікували трьох додаткових пацієнтів з кістами нирок і/або печінки, які несуть гетерозиготний потенційно шкідливий варіант ALG6, без альтернативного генетичного пояснення.

Рис. 3 Ниркова мережа, включена в метод GADO у SAMPLE6, пацієнт з кістами нирок і печінки. 89 генів-кандидатів з усіх генів були визначені за пріоритетністю KidneyNetwork за допомогою GADO на основі HPO-термінів «Ниркові кісти» (HP:0000107) і «Кісти печінки» (HP:0001407). Метод інтерпретації даних секвенування екзомів CAPICE дав 322 гени, що містять потенційно патогенні варіанти в даних секвенування екзомів пацієнта. При перекритті цих списків генів було ідентифіковано три гени, які відповідали критеріям відбору, одним з яких є ALG6.

Загалом ми ідентифікували сім пацієнтів із відомими варіантами місця зрощування, які, як повідомлялося, викликають захворювання у пацієнтів із тяжким ураженням CDG після гомозиготності або складної гетерозиготності та одного пацієнта з ймовірним варіантом патогенного місця зрощування (таблиця 1). На відміну від пацієнтів із тяжким ураженням ALG6-CDG (з ураженням багатьох органів, включаючи затримку розвитку та численні неврологічні симптоми), наші пацієнти мали фенотип множинних кіст нирок та/або кіст печінки (рис. 4). . У той час як PCLD може бути обширним, фенотип нирок виглядає помірним, не повідомляють про зниження eGFR, незважаючи на похилий вік (тобто одному пацієнту за тридцять років, іншим від 45 до 80 років). Крім того, ми виявили, що варіант ALG6 відокремився в кількох членів родини, які також постраждали (табл. 1; рис. 4).

Служба підтримки:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop