Ключові слова

Транстиретин · Амілоїдоз · Кардіоренальний синдром · Секвенування екзому · Ген TTR

Згідно з відповідними дослідженнями, цистанх — традиційна китайська трава, яка століттями використовувалася для лікування різних захворювань. Науково доведено, що він володієпротизапальні ліки, проти старіння, іантиоксидантнийвластивості. Дослідження показали, що цистанка корисна для пацієнтів із захворюваннями нирок. Відомо, що активні інгредієнти цистанки зменшують запалення,покращитиниркафункціяівідновити пошкоджені клітини нирок. Таким чином, інтеграція цистанхи в план лікування захворювання нирок може запропонувати пацієнтам великі переваги в управлінні їхнім станом.Цистанхедопомагає зменшити протеїнурію, знижує рівень BUN і креатиніну, а також знижує ризик подальшого пошкодження нирок. Крім того, цистанхе також допомагає знизити рівень холестерину та тригліцеридів, що може бути небезпечним для пацієнтів із захворюваннями нирок.

Натисніть на Cistanche Tubulosa для захворювання нирок

Для отримання додаткової інформації:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) у гені TTR (раніше відомий як Val122Ile; [rs76992529]), про який повідомляється в європейській популяції з частотою 0.004432 відсотка, тоді як у популяції африканського походження з частотою 1,5 –3,5 відсотка [2, 3], з ще не повністю визначеною проникаючою здатністю. Цікаво, що нещодавнє дослідження проводило секвенування всього екзома, шукаючи моногенні причини ХХН серед когорти з 114 дорослих із сімейною ХХН, але не виявило жодної мутації TTR, хоча 35,6% пацієнтів повідомили про неєвропейське походження [4].

ATTR спричинений системним позаклітинним відкладенням транстиретинових амілоїдних фібрил у різних органах і може бути спадковим (hATTR) через мутації в гені TTR або ATTR дикого типу через вікові аномалії неправильного згортання TTR. hATTR є найпоширенішою формою спадкового амілоїдозу і характеризується аутосомно-домінантною передачею з гетерогенними клінічними проявами, які змінюються залежно від конкретної мутації гена TTR. До цього часу було описано понад сто причинних мутацій, які здебільшого демонструють переважаючий неврологічний, серцевий або змішаний фенотип. Різні клінічні фенотипи включають полінейропатію, рестриктивну кардіоміопатію, теносиновіальне залучення та рідше — залучення нирок і очей.

Ураження нирок у hATTR відбувається набагато рідше та може бути пов’язане або з кардіоренальним синдромом, або з прямим відкладенням амілоїду, і, залежно від того, чи розглядаємо ми лише прямий механізм пошкодження, чи обидва, може коливатися від 4,3 відсотка [5] до 37 відсотків [ 6] пацієнтів із hATTR. У першому випадку (непрямий механізм), як це спостерігається в інших формах кардіоренального синдрому, наприклад ATTR дикого типу [7], ураження нирок зазвичай характеризується 2-3 стадією ХХН і відсутністю або помірною протеїнурією.

У другому випадку (прямий механізм) ураження нирок спалахує з мікроальбумінурією, прогресуючим до явної протеїнурії та згодом до ниркової недостатності [8], яка у однієї третини пацієнтів прогресує до термінальної стадії захворювання нирок приблизно через 10 років [9]. Цей нирковий фенотип був пов’язаний з приблизно 15 різними мутаціями гена TTR, з яких Val30Met є більш поширеним [10]. Окрім захворювання, пов’язаного з мутацією Val30Met, яке особливо поширене в Португалії, ураження нирок hATTR недостатньо охарактеризоване та мало вивчене.

Specifically, the c.424G>Варіант (p.Val142Ile) на даний момент визнано найчастішою причиною спадкової амілоїдної хвороби серця в усьому світі [2, 3, 11]. Хоча мутація Val142Ile також була описана у зв’язку з підтвердженим біопсією відкладенням амілоїду в нирках TTR [12], майже всі пацієнти з мутацією Val142Ile продемонстрували ізольовану пізню кардіоміопатію, фенотип, широко описаний у науковій літературі [2, 13, 14]. ], що свідчить про потенційне вторинне ураження нирок, пов’язане з кардіоренальним синдромом.

Ми будемо вдячні, якщо Bleyer et al. можуть надати відповідні дані щодо виявлення відкладень амілоїду TTR у біопсії нирок як вираження прямого причинно-наслідкового зв’язку між мутацією гена TTR і ХХН у їхній когорті пацієнтів із hATTR через мутацію Val142Ile, якщо такі дані доступні.

Ми досліджували частоту, характеристики та розподіл ниркового фенотипу hATTR у нашій країні за допомогою багатоцентрового ретроспективного обсерваційного дослідження за участю трьох італійських центрів направлення на ATTR. Це опитування базувалося на спеціальному опитувальнику щодо ураження нирок у пацієнтів із hATTR, щодо кількості пацієнтів із мутаціями TTR, типів спостережуваних мутацій, характеристик ураження нирок (24-годинна екскреція білка з сечею, альбумінурія, функція нирок, дата початку захворювання), можливі супутні захворювання, а також якщо була виконана біопсія нирки. За відсутності біопсії нирок усіх пацієнтів, у яких було виявлено ураження нирок, яке не було спричинене жодним іншим супутнім захворюванням (таким як цукровий діабет, гломерулонефрит або серцево-нирковий синдром без виявленої протеїнурії), класифікували як сумнівні/можливі випадки ниркової hATTR. Протеомний аналіз біопсій органів на основі мас-спектрометрії та/або генетичний аналіз дозволяє визначити тип амілоїду та точно діагностувати амілоїдоз. У нашому дослідженні всі пацієнти з підозрою на амілоїдоз hATTR [(1) люди з симптомами, що підвищують ймовірність амілоїдозу hATTR, та/або позитивним скануванням Tc-DPD; (2) люди з підтвердженим біопсією ATTR амілоїдозом] пройшли генетичне тестування з використанням секвенування цілого екзома.

Ми набрали загалом 165 симптоматичних пацієнтів, уражених hATTR, з 34 різними мутаціями гена TTR (таблиця 1). Загалом у 44 із 165 (27 відсотків) пацієнтів виявлено ХХН, визначену як eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0.3 г/24 год). Серед них 18 (11 відсотків) пацієнтів показали пошкодження нирок, не пов’язане з будь-яким відомим захворюванням, і вважалися можливим вторинним ураженням нирок через мутацію TTR. В одному випадку біопсія нирки показала наявність відкладень амілоїду TTR; у цього пацієнта була виявлена ​​мутація Val30Met і розвинулася ХХН у віці 43 років. В інших 4 випадках біопсія нирок виявила різні нефропатії (зокрема мембранозну нефропатію у 2 випадках).

Ми визначили когорту з 10 із 165 пацієнтів з hATTR через мутацію Val142Ile, маючи доступну інформацію про функцію нирок і протеїнурію. Усі пацієнти мали європейське походження, кардіоміопатію з пізнім початком (пов’язану з ураженням теносиновіальної тканини у 5 та периферичною нейропатією у 1), клас NYHA більше або дорівнює 3 у 50 відсотках випадків, тривалий анамнез гіпертензії та середнє 1,6 попередні госпіталізації з приводу декомпенсованої серцевої недостатності. Середній вік на момент встановлення діагнозу становив 75,1 років із середнім рівнем креатиніну в сироватці крові 1,14 мг/дл і ШКФ 69,3 мл/хв/1,73 м2. Серед них у 6 пацієнтів була ХХН (визначена як eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

У двох дослідженнях повідомлено про поширеність ХХН у 15 і 37 відсотків у пацієнтів з hATTR, які мають різноманітні мутації [15, 16], тоді як у недавньому дослідженні у французькій когорті 24 із 79 (30,4%) пацієнтів із симптомами hATTR розвинули ХХН. [17]. Автори повідомили, що не всі мутації TTR були однаковими з точки зору ураження нирок, і Val122Ile, здавалося, особливо схильний до ризику ХХН (OR 57,2 [6,5–7540]). Однак дані щодо ниркової недостатності при hATTR неоднакові в літературі, і це можна пояснити (1) різними прийнятими визначеннями ХХН, (2) неоднорідною поширеністю різних мутацій, (3) відсутністю досліджень на основі біопсії нирок та ( 4) потенційна співіснуюча роль варіантів гена APOL1 (особливо в популяції африканського походження).

Наші дані показали, що ураження нирок при hATTR зустрічається рідко в нашій країні, а основним етіопатогенетичним механізмом є кардіоренальний синдром без виявленої протеїнурії у більшості пацієнтів hATTR із ХХН. Однак наші дані (подібно до інших опублікованих досліджень) можуть бути результатом недостатньої діагностики або через несистематичне використання біопсії нирок. Подальшим поясненням може бути можлива інша клінічна експресія варіантів гена TTR в нашій країні. Хоча біопсія нирки зазвичай не потрібна, її можна рекомендувати при визначенні показань до лікування тафамідісом, патисіраном або інотерсеном у пацієнтів з амілоїдозом hATTR.

Заява про етику

Дослідження схвалено місцевим комітетом з етики (номер схвалення дослідження 19212/oss) і відповідає принципам Гельсінської декларації. Через ретроспективний характер цього дослідження інформована згода була скасована для пацієнтів, які померли або були втрачені для подальшого спостереження. В іншому випадку всі учасники надали письмову інформовану згоду, яка була схвалена Інституційною ревізійною радою

Заява про конфлікт інтересів

Автори не мають жодного конфлікту інтересів.

Джерела фінансування

Автори не отримували фінансової підтримки для дослідження, авторства та/або публікації цієї статті.

Авторські внески

Марко Аллінові, Федеріко Перфетто та Франко Бергезіо розробили дослідження, проаналізували й інтерпретували дані. Марко Аллінові, Франческо Каппеллі, Марія Грація К'яппіні, Маріса Сантостефано, Алесія Арджіро, Тулліо Каталуччі, Маттіа Зампієрі, Федеріко Перфетто та Франко Бергезіо зробили внесок у збір даних і провели дослідження. Марко Аллінові, Франко Бергезіо, Альберто Парізе та Федеріко Перфетто написали статтю. Альберто Парізе, Марія Грація К’яппіні та Маріса Сантостефано критично переглянули рукопис. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Заява про доступність даних

Усі дані, отримані або проаналізовані під час цього дослідження, включені в цю статтю. Подальші запити можна направляти відповідному автору.

Список літератури

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ та ін. Генетичну етіологію хронічної хвороби нирок виявили за допомогою панелі генів нирок наступного покоління. Am J Nephrol. 2022; 53 (4): 297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, et al. Поширеність та результати p.Val142Ile TTR амілоїдозної кардіоміопатії: систематичний огляд. Circ Genom Precis Med. жовтень 2021 р.; 14(5):e003356.

3. Якобсон Д.Р., Пасторе Р.Д., Ягубіан Р., Кейн І., Галло Г., Бак Ф.С. та ін. Транстиретин з варіантною послідовністю (ізолейцин 122) при амілоїдозі серця з пізнім початком у темношкірих американців. N Engl J Med. 1997;336:466-73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Діагностична корисність секвенування екзомів для захворювання нирок. N Engl J Med. 2019; 380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyre tin-пов’язана сімейна амілоїдотична полінейропатія. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Нирки та анемія при сімейному амілоїдозі типу I. Kidney Int. 2004 Листопад;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Старечий системний амілоїдоз: клінічні ознаки при прояві та наслідках. J Am Heart Assoc. 22 квітня 2013 р.; 2 (2): e000098.

8. Лобато Л., Бейран І., Сільва М., Браво Ф., Сільвестр Ф., Гімарайнш С. та ін. Сімейний ATTR амілоїдоз: мікроальбумінурія як предиктор симптоматичного захворювання та клінічної нефропатії. Трансплантація нефролу. Березень 2003 р.; 18(3):532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G та ін. Термінальна стадія ниркової недостатності та діаліз при спадковому амілоїдозі TTR V30M: прояв, виживання та прогностичні фактори. Амілоїд. 2004;11:27-37.

10. Лобато Л., Роча А. Транстиретиновий амілоїдоз і нирки. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1337-46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Оцінка поширеності алельних варіантів у гені транстиретину шляхом аналізу даних великомасштабного секвенування. Eur J Hum Genet. 2019 травня; 27 (5): 783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L та ін. Ураження нирок при транстиретиновому амілоїдозі: подвійна презентація хвороби відкладення транстиретинового амілоїдозу. Нефрон. 18 березня 2022 р.; 146 (5): 481–8.

13. Перфетто Ф., Фрусконі С., Бергезіо Ф., Гріфоні Е., Фаббрі А., Джуліані С. та ін. Транстиретиновий серцевий амілоїдоз Val142Ile: більше, ніж афроамериканський патогенний варіант. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015 рік; 5(2):26931.

14. Джейкобсон Д.Р., Пастор Р.Д., Ягубіан Р., Кейн І., Галло Г., Бак Ф.С. та ін. Транстиретин з варіантною послідовністю (ізолейцин 122) при амілоїдозі серця з пізнім початком у темношкірих американців. N Engl J Med. 1997, 13 лютого;336(7):466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Ураження нирок при спадковому транстиретиновому амілоїдозі: італійський одноцентровий досвід. Brain Sci. 2021;11(8):980.

16. Герц М.А., Кайл Р.А., Тібодо С.Н. Сімейний амілоїдоз: дослідження 52 пацієнтів північноамериканського походження, обстежених протягом 30 років. Mayo Clin Proc. 1992;67:428-40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Ураження нирок при спадковому транстиретиновому амілоїдозі: когортне дослідження 103 пацієнтів. Clin Kidney J. 2022; 15: 1747–54.

Для отримання додаткової інформації: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501