Уявлення про патогенез нейродегенеративних захворювань: фокус на мітохондріальній дисфункції та окислювальному стресі, частина 1

Abstract: Зі старінням населення зростає захворюваність на нейродегенеративні захворювання. Завдяки інтенсивним дослідженням було зроблено важливі кроки у з'ясуванні патогенетичних каскадів, які значною мірою причетні до мітохондріальної дисфункції та окисного стресу.

З постійним удосконаленням сучасної медицини та стандартів життя середня тривалість життя людей стає дедалі довшою, що також означає, що старіння населення стає дедалі серйознішим. Хоча людям похилого віку доводиться стикатися з багатьма проблемами зі здоров’ям і життям, втрата пам’яті не обов’язково є однією з цих проблем.

Насправді людей похилого віку з відмінною пам'яттю багато. Вони можуть не тільки підтримувати своє повсякденне життя, але й використовувати свій життєвий досвід для вирішення проблем. Щодо погіршення пам'яті багато хто вважає, що це пов'язано з віком, але насправді це просто помилкова думка.

Дослідження показали, що немає прямого зв'язку між втратою та старінням населення. Незалежно від того, молодий чи старий, наш мозок має здатність відновлюватися, якщо ми регулярно тренуємося, ми можемо покращити свою пам’ять. Зниження пам’яті у людей похилого віку більше, тому що їхній мозок не повністю тренується, що призводить до його погіршення.

Ми можемо вжити певних заходів для зміцнення нашої пам’яті, наприклад тренувати наш мозок за допомогою різноманітних видів діяльності, таких як читання, письмо, малювання, подорожі та спілкування. Крім того, ми також можемо звернути увагу на звички в харчуванні та способі життя, такі як підтримання хорошої якості сну, збалансоване харчування та уникнення нездорової поведінки, як-от куріння чи вживання алкоголю.

Тому ми не повинні наголошувати на погіршенні пам’яті через старіння населення, а повинні бути активнішими в тренуваннях і підтримці мозку. Покращуючи пам'ять, ми можемо захистити своє здоров'я та вільне життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційним китайським лікарським матеріалом із багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Дія цистанхе залежить від різноманітних активних інгредієнтів, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Проте доступне лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та бічного аміотрофічного склерозу є в основному симптоматичним, забезпечує незначну користь і, щонайбільше, уповільнює прогресування захворювання.

Незважаючи на те, що в доклінічних умовах препарати, спрямовані на мітохондріальну дисфункцію та окислювальний стрес, дали обнадійливі результати, клінічні випробування були невдалими або дали непереконливі результати. Цілком ймовірно, що до моменту клінічної діагностики патогенетичні каскади розгорнулися, і значна кількість нейронів уже дегенерувала, що унеможливлює зупинку або зворотний процес для молекул, націлених на мітохондрії, або молекул антиоксидантів.

Поки подальші дослідження не забезпечать більш ефективні молекули, здоровий спосіб життя з великою кількістю дієтичних антиоксидантів і уникненням екзогенних оксидантів може відстрочити початок нейродегенерації, тоді як сімейні випадки можуть отримати користь від генетичного тестування та агресивної терапії, розпочатої на доклінічній стадії.

Ключові слова: мітохондріальна дисфункція; окислювальний стрес; антиоксиданти; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; бічний аміотрофічний склероз.

1. Вступ

Старіння пов’язане з низкою фізіологічних дефіцитів і різним ступенем когнітивних порушень, що також є основним фактором ризику нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера (БА), хвороба Паркінсона (ХП) або бічний аміотрофічний склероз (БАС) [1].

З величезної кількості досліджень, спрямованих на розгадку механізмів старіння та нейродегенерації, виникло кілька частин головоломки, але нам ще дуже далеко, щоб зрозуміти всю картину. Однак виявляється, що окисне пошкодження, спричинене вільними радикалами, і мітохондріальна дисфункція відіграють важливу роль в обох процесах.

2. Нормальне старіння

Старіння мозку відбувається на молекулярному, клітинному та гістологічному рівнях [2]. Це пов’язує зниження рівня метаболічної активності нейронів, тонкі зміни в структурі нейронів у кількох нейронних ланцюгах, а також синаптичну атрофію, аномалії цитоскелета, накопичення флуоресцентних пігментів і реактивних астроцитів і мікроглії [3,4].

Дослідження вказують на те, що гіпоталамус ініціює та контролює поступове зниження енергетичного метаболізму всього тіла [5,6]. Завдяки секреції нейрогормонів, зв’язкам з ендокринною системою та проекціям орексинергічного ядра на ретикулярну активуючу систему [5] гіпоталамус регулює рівень стресу, метаболізм, сон і впливає на суб’єктивно сприйняту якість життя та встановлення соціальних стосунків [5]. 7–9].

Дегенерація супрахіазматичного ядра може додатково сприяти порушенням циркадного ритму та сну [10–12]. Обмеження сну може призвести до накопичення нейронних токсичних продуктів життєдіяльності та обмеження нейрогенезу в старіючому мозку, запалюючи порочне коло, яке посилює нейродегенеративний процес [13].

Додаткові фактори сприяють зниженню метаболізму клітин мозку. Церебральний метаболізм в основному залежить від постійного надходження глюкози та кисню через кровотік і, в обмеженій мірі, від лактату [14].

Поглинання глюкози нейронами відбувається за допомогою транспортерів глюкози (GLUT), після чого вона перетворюється на глюкозо-6-фосфат (G6P) за допомогою гексокінази. Таким чином, наявність АТФ, залежно від постачання киснем і мітохондріального окисного фосфорилювання (OXPHOS), перешкоджає поглинанню глюкози [5,15]. OXPHOS виробляє значно більшу кількість АТФ порівняно з гліколізом [16,17].

При старінні зниження метаболізму може бути спричинено мітохондріальною дисфункцією та зниженням синтезу АТФ, а також судинними змінами, які призводять до обмеженого постачання киснем.

Високі витрати клітинної енергії в нервовій системі, яка використовується для синаптичної передачі (близько 80% споживання енергії мозку) [18,19], синаптогенезу та синаптичного скорочення [18,20] пов’язують високу швидкість генерації реактивного кисню. Види в основному електронами, що витікають з мітохондріального електротранспортного ланцюга (ETC).

Надмірне утворення вільних радикалів не може бути нейтралізовано антиоксидантним захистом і призводить до окислювального стресу, пов’язаного зі старінням з 1950-х років, коли Гарман припустив, що спричинене вільними радикалами пошкодження біомолекул, таких як білки, ліпіди та ДНК, призводить до зниження їх біохімічних і фізіологічна функція при старінні [21].

Дійсно, дослідження продемонстрували змінений склад фосфоліпідів у мозку літніх людей і тварин разом із збільшенням утворення малонового діальдегіду (маркера перекисного окислення ліпідів), який утворює відкладення, пов’язані з інтранейрональним ліпофусцином [22], і підвищеним вмістом карбонільних залишків (маркер окислення білка) [ 23].

Крім того, старіння знижує антиоксидантні захисні системи, такі як система астроцитарного глутатіону [24], що ще більше посилює окислювальний стрес [2]. Мітохондрії зазнають ряду вікових змін, таких як фрагментація або збільшення [25], збільшення мітохондріальної ДНК (мтДНК). ) окисне пошкодження [26], виявляють дисфункції дихального ланцюга [27] і гомеостазу кальцію [28].

Ці зміни пов’язані зі зниженням внутрішньоклітинних рівнів НАД+, що порушує функцію НАД-залежних ферментів, таких як сіртуїни (SIRT) і гістондеацетилази [29,30]. Сиртуїни є еволюційно консервативними ферментами, які беруть участь у регуляції тривалості життя та старіння в різних організмах, від дріжджів до ссавців [31].

У ссавців SIRT 3, 4 і 5 розташовані в мітохондріях, SIRT 2 — у цитозолі, а SIRT 1, 6 і 7 — у ядрі [32]. Дослідження показали, що SIRT 1, головним чином у гіпоталамусі, є ключовим гравцем у контролі старіння та довголіття в організмах ссавців [33,34].

Укорочення теломерів, яке сприяє хромосомній стабільності під час реплікації клітин [35], спочатку не вважалося важливим впливом на мозок, оскільки нейрони по суті є постмітотичними клітинами, які більше не реплікуються.

Однак ця точка зору була заперечена демонстрацією активності клітинного циклу в 10–20% нейронів у корі здорового старіючого мозку та при AD [36,37], а також наявністю нейронних стовбурових клітин у субвентрикулярній та субгранулярній зонах у судинні сплетення та мозкові оболонки [38]. Крім того, гліальні клітини (особливо мікроглія) дійсно активно реплікуються, причому теломери поступово вкорочуються після кожної клітинної реплікації [39].

Старіння також індукує запальний фенотип, під час якого у відповідь на мутації та пошкодження ДНК ядерний фактор-κB (NF-κB) ініціює транскрипцію фактора некрозу пухлини (TNF-) і різних запальних інтерлейкінів (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

АФК відіграють вирішальну роль у цьому процесі, оскільки вони фосфорилюють і розкладають IκB, який зв’язується та інактивує NF-κB [41]. Низькі кількості АФК ініціюють сигнальні каскади, спрямовані на виживання, активований NF-κB пригнічує N-кінцеві кінази c-Jun (JNK) і апоптоз, а також посилює регуляцію антиоксидантних і антиапоптотичних генів, таких як супероксиддисмутаза марганцю (MnSOD) [42].

Однак високі концентрації АФК активують NF-κB через протеїнкінази та ініціюють сигнальні шляхи клітинного стресу. Пошкоджені нейрони змінюють тейонний баланс в інтерстиціальному просторі та призводять до вивільнення цитокінів, тим самим активуючи мікроглію [43,44].

Хоча TNF- відіграє важливу роль у навчанні та синаптичній пластичності [45], надмірна активація мікроглії спричинить дегенерацію синапсів і функціональні порушення, характерні для старіння та нейродегенерації [46].

Крім того, запальні відповіді індукують інші фактори транскрипції, такі як сигнальний перетворювач і активатор транскрипції (STAT-1) і гамма-рецептор, активований проліфератором пероксисом (PPAR), останній відіграє важливу роль у мітохондріальному біогенезі [47] .

Таким чином, секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP), особливо в астроцитах, може спровокувати кілька вікових нейродегенеративних захворювань [48].

3. Мітохондрії в головному мозку

Висока церебральна метаболічна активність залежить головним чином від окисного фосфорилювання для виробництва АТФ. Однак мітохондрії також виконують інші важливі функції в мозку.

Постійна передача сигналів призводить до постійних коливань цитозольних концентрацій кальцію, а мітохондрії у співпраці з ендоплазматичним ретикулумом відіграють вирішальну роль у регуляції нейротрансмісії шляхом буферизації кальцію в пресинаптичних терміналах і регуляції сомато-дендритних рівнів кальцію [49,50]. Крім того, мітохондрії регулюють клітинний цикл і контролюють загибель клітин [51].

Для виконання цих різноманітних функцій підтримка мітохондріальної придатності має вирішальне значення, що вимагає ефективних механізмів контролю якості [52], досягнутих за допомогою мітохондріального біогенезу та поділу (розділення однієї органели на дві або більше дочірніх органел, необхідних для заселення клітин, що діляться або ростуть між ними). адекватна кількість мітохондрій), злиття (процес, за допомогою якого мітохондрії поділяють основні компоненти) і мітофагія (усунення пошкоджених мітохондрій до того, як вони призведуть до апоптозу всієї клітини) [53,54].

Крім того, мітохондрії повинні транспортуватися вздовж аксонів, щоб забезпечити енергію по всьому аксону [2].

3.1. Мітохондріальний дихальний ланцюг і виробництво АФК

Мітохондрія має губчасту зовнішню мітохондріальну мембрану (OMM), яка забезпечує вільний рух малих іонів і незаряджених молекул, і непроникну внутрішню мітохондріальну мембрану (IMM), яка огортає мітохондріальний матрикс.

Між IMM і OMM лежить міжмембранний простір [55]. Мітохондріальний електротранспортний ланцюг (ETC) складається з кількох білкових комплексів, розташованих у IMM, які використовують електрони, видалені відновленим нікотинамідаденіндинуклеотидом (NADH) і флавінаденіндинуклеотидом (FADH2) із циклу Кребса, щоб перекачувати протони з матриці в міжмембранний простір, таким чином генеруючи градієнт потенціалу через IMM, який використовуватиметься на останньому етапі OXPHOS для синтезу АТФ [56].

Для того, щоб функціонувати належним чином, ці комплекси повинні бути зібрані згорнутими IMM (мітохондріальними кристами) у спеціально налаштовані структури [57]. Навіть за нормальних умов 1–2% загального спожитого кисню витікає та генерує АФК [58].

Принаймні вісім мітохондріальних ділянок здатні генерувати АФК, причому комплекси I, II і III є основними учасниками [55,59]. Через перекисне окислення ліпідів, окислення білка та пошкодження ДНК утворені АФК можуть змінити функцію мітохондрій і збільшити швидкість продукції АФК, що завершується дегенерацією нейронів [60,61].

3.2. Гомеостаз мітохондрій і клітинного кальцію

Кальцій бере участь у багатьох функціях нейронів, таких як диференціювання, вивільнення везикул і синаптична передача або смерть і виживання клітин [62,63]. Перехідні коливання цитозольного Ca 2+ діють як вторинні месенджери.

Рівні вільного цитозольного Ca2+ знаходяться в наномолярних діапазонах, тоді як позаклітинні рівні є мілімолярними. Приплив кальцію відбувається через керовані лігандом або керовані напругою кальцієві канали (VGCC), але Ca2+ також може вивільнятися з внутрішньоклітинних запасів Ca2+, серед яких головну роль відіграє ендоплазматичний ретикулум (ER) [64]. Зв’язування агоністів з рецепторами інозитол-1,4,5-трифосфату (IP3) або з ріанодинорецепторами (RyRs) викликає вивільнення Ca2+ з ER [65].

Однак для того, щоб підвищення цитозольного Са2+ було короткочасним, кальцій має швидко очищатися через відтік кальцію, зв’язування з буферними білками Са2+- [66] або поглинання в ЕР або мітохондрії [62] .

Відтік Ca2+ досягається Ca2+-АТФ-азою плазматичної мембрани, яка перекачує Ca2+проти градієнта концентрації під час гідролізу АТФ, і обмінником Na+/Ca2+ (NCX ), який покладається на градієнт натрію для екструдування Ca2+ [67].

ER Ca2+ поглинання здійснюється АТФ-залежною саркоендоплазматичною сіткою Ca2+-ATPase (SERCA) [68], тоді як мітохондріальне Ca2+ поглинання опосередковується вольтаж-залежним аніон-селективним канальні білки (VDCA), які опосередковують перенесення Ca2+ у міжмембранний простір, звідки розташований у IMM мітохондріальний уніпортер Ca2+ (MCU) далі переносить кальцій у мітохондріальний матрикс.

Збільшення мітохондріального кальцію активує дегідрогенази ETC і продукцію АТФ [69]. Однак перевантаження кальцієм може змінити потенціал мітохондріальної мембрани, відкрити перехідну пору мітохондріальної проникності (MPTP) і призвести до вивільнення цитохрому с [70].

Таким чином, мітохондріальні концентрації Ca 2+ повинні бути точно налаштовані.

Мітохондріальний Na+/Ca2+ обмінник, розташований у IMM і називається NCLX, оскільки він також може обмінювати Li+ на Ca2+, екструдує Ca2+ з мітохондріальної матриці за допомогою електрохімічного градієнта Na+[71], тоді як із міжмембранного простору Ca2+ екструдується Na+/Ca2+ обмінником 3 та VDACs [72]. Малюнок 1 ілюструє механізми, задіяні в клітинному гомеостазі кальцію.

Рисунок 1. Внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію. Клітинний приплив Ca2+ опосередковується електрично-залежними кальцієвими каналами (VGCC), ліганд-залежними кальцієвими каналами (LGCC) і, у виняткових випадках, зворотним функціонуванням натрій/кальцієвого обмінника (NCX).

Крім того, Ca2+ може вивільнятися з ER після зв’язування інозитол-1,4,5-трифосфату (IP3) зі специфічними рецепторами (IP3R) або ріанодиновими рецепторами (RyR).

IP3 утворюється шляхом зв’язування лігандів із рецепторами, зв’язаними з G-білком плазмалемми, що активує фосфоліпазу С для розщеплення фосфатидилінозитол-4,5-біфосфату, у результаті чого утворюється другий месенджер IP3.

Надлишок цитозольного кальцію видаляється шляхом витоку через NCX і Ca2+-АТФ-азу плазматичної мембрани (PMCA) і поглинання в ER Ca2+-ATФ-азою саркоендоплазматичного ретикулуму (SERCA).

Мітохондрії буферизують цитозольний кальцій через мітохондріальний кальцієвий уніпортер (MCU) і екструдують надлишок Ca2+ через Na+/Ca2+обмінник (NCLX). Крім того, цитозольні Ca2+ зв’язуючі білки (CBP) діють як перетворювачі сигналу.

Контролюючи внутрішньоклітинні концентрації Ca2+, мітохондрії взаємодіють з ER через асоційовані з мітохондріями мембрани ER (MAM) [73], мікродомени, де OMM знаходиться лише на відстані 10–100 нанометрів від ER [74,75].

Ці області є збагаченими інінозитол 1,4,5-трифосфатними рецепторами (IP3R) [76], які утворюють функціональні комплекси з VDAC через шаперон Grp75 (білок 75, що регулюється глюкозою), що належить до сімейства білків теплового шоку 70 [77]. ].

Комплекси IP3R-Grp75-VDAC регулюють перенесення Са2+ від ЕР до мітохондрій [74]. Приєднання ER до мітохондрій контролюється фосфофурином кислотного сортувального білка 2 (PACS2) [78]. Зменшення місць контакту між ER і мітохондріями, спричинене делецією PACS2, призводить до фрагментації та апоптозу мітохондрій [79].

PACS2 функціонально пов’язаний із фосфатидилсеринсинтазою-1 (PSS1), ферментом, розташованим у MAM, який опосередковує перенесення ліпідів між ER та мітохондріями [80]. Було виявлено посилення регуляції PACS2 і PSS1 у трансгенних мишей з AD, а також у пацієнтів із пізнім початком AD [74,81]. Було описано кілька інших компонентів MAM, які беруть участь у кальцієвому гомеостазі та сигнальних каскадах, наприклад:

- Bap31 (B cell receptor-associated protein 31), який взаємодіє з білком OMM Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), який взаємодіє з протеїном OMM tyrosine phosphatase-interacting protein 51 [83];

- Sig-1R (Sigma неопіоїдний внутрішньоклітинний 1-рецептор 1), шаперон, який зв’язує Grp78; в умовах стресу ER Grp78 дисоціює від ліпідних рафтів ER і активує розгорнуту білкову відповідь (UPR) [ 84,85];

- Протеїнкіназоподібна кіназа ендоплазматичного ретикулуму (PERK), яка при активації знижує синтез білка, доки не очиститься накопичений розгорнутий білок [86].

3.3. Мітохондріальна динаміка

Мітохондрії є динамічними органелами, здатними регулювати свою кількість, форму, розмір і положення в цитоплазмі шляхом ретельного збалансування двох протилежних процесів: злиття та поділу мітохондрій [87].

Поділ регулюється двома білками: Drp1 (динамін-пов'язаний/подібний білок 1) і Dnm2 (динамін 2) [88]. Початковим етапом є обгортання ендоплазматичного ретикулуму навколо мітохондрій і зменшення діаметра останніх з 300–500 нм до приблизно 150 нм [89]. Просторова асоціація реплікуючої мтДНК із сайтами контакту ER-мітохондрії пояснює розподіл мтДНК у реплікуючих органелах [90].

Після цього кроку цитозольний білок Drp1 рекрутується до вже позначеного місця звуження на OMM і зв’язується з фосфоліпідною мембраною за допомогою адапторних білків, таких як MFF (мітохондріальний фактор поділу) і білків мітохондріальної динаміки 49 і 51 (MiD49 і MiD51) [91].

Після рекрутування Drp1 навколо мітохондрій утворюється кільцеподібна структура [92], після чого гідроліз GTP потенціює звуження мітохондріальної мембрани [87].

Останнім кроком є ​​залучення Dnm2, GTP-ази, яка збирається в позначеному місці та завершує процес поділу [93]. Звуження та поділ IMM залежить від кальцію та відбувається в місцях контакту ER–мітохондрії, можливо, навіть до рекрутування Drp1 [94].

Злиття мітохондрій є протилежним процесом, за допомогою якого мембрани двох мітохондрій зливаються, утворюючи одну мітохондрію та дозволяючи обмінюватися основними компонентами між двома органелами.

Процес регулюється двома іншими білками з GTP-азною активністю, Mfn1 і Mfn2 (мітофузини 1 і 2) для злиття OMM, тоді як злиття IMM знаходиться під контролем іншої GTP-ази, OPA1 (оптична атрофія 1) [95].

Після зв’язування двох мітохондрій (через домени GTP) два суміжні OMM збільшують свою площу контактної поверхні з наступним їх злиттям за рахунок гідролізу GTP, наступних конформаційних змін і олігомеризації Mfns [96].

Після злиття OMM злиття IMM опосередковується вставленим IMM OPA1, який може бути розщеплений двома мембранозв’язаними металопротеазами, OMA1 та YME1L, у результаті чого утворюються два фрагменти з високою молекулярною масою (L-OPA1) і три коротші фрагменти (S-OPA1) [97] .

Взаємодія L-OPA1 з кардіоліпіном, вставленим у IMM, має вирішальне значення для злиття мембрани [98]. Баланс між OMA1 або YME1L розщепленням OPA1 регулює поділ мітохондрій [99].

Стимуляція OXPHOS індукує YME1L розщеплення OPA1 і злиття мітохондрій, тоді як розщеплення OPA1 OMA1 є реакцією на стрес і може також індукувати мітохондріальну фрагментацію [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com