Уявлення про патогенез нейродегенеративних захворювань: у центрі уваги мітохондріальна дисфункція та окислювальний стрес, частина 4

Іншим часто описуваним аспектом БП є порушення мітохондріальної динаміки та змінена морфологія мітохондрій з подовженими або фрагментованими мітохондріями [334,335].

Хвороба Паркінсона - це неврологічне захворювання, яке може впливати на повсякденне життя пацієнтів. Хвороба впливає на м’язову активність і здатність людини рухатися, викликаючи у пацієнтів ригідність м’язів і тремтіння. Хоча наслідки хвороби страшні для більшості людей, останні дослідження показали, що між хворобою Паркінсона та пам’яттю немає істотного зв’язку, що є позитивною новиною.

Як і багато інших неврологічних захворювань, пацієнти з хворобою Паркінсона можуть відчувати когнітивні проблеми. Ці проблеми зазвичай обмежуються здатністю виконувати різні когнітивні завдання. Проте дослідження показали, що більшість пацієнтів із хворобою Паркінсона все ще зберігають свої довгострокові спогади, особливо про речі минулих років. Крім того, в одному дослідженні час реакції пацієнтів із хворобою Паркінсона та продуктивність уваги та виконання завдань не показали суттєвих відмінностей.

Тому, незважаючи на те, що пацієнти з хворобою Паркінсона можуть відчувати деякі проблеми з пам’яттю, вони все одно можуть добре реагувати, що важливо для їхнього повсякденного життя. Це свідчить про те, що пацієнти з хворобою Паркінсона можуть зміцнити свою пам’ять за допомогою серії когнітивних стимулів і тренувань, які допоможуть їм краще адаптуватися до реального життя.

Загалом, хоча хвороба Паркінсона є страшною, вона не обов’язково призводить до тривалого зниження когнітивних здібностей. Дослідження показали, що у більшості пацієнтів пам'ять і увага залишаються на нормальному рівні. Таким чином, пацієнтам з хворобою Паркінсона не потрібно надто турбуватися про проблеми з пам’яттю, і вони можуть продовжувати активно взаємодіяти з людьми та речами навколо них, щоб адаптуватися та покращити своє життя, наскільки це можливо. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційною китайською медициною з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність цистанчі пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Порушення злиття мітохондрій, можливо, пов’язане зі зниженими рівнями короткої форми Opa1, описаної у зразках мозку пацієнтів з ідіопатичною хворобою Паркінсона [336], сприяє дегенерації нігральних дофамінергічних нейронів, як і взаємодія мутантного LRRK2 з Drp1, що сприяє поділу мітохондрій [336]. 337].

-синуклеїн також може зв'язуватися з OMM і знижувати швидкість злиття мітохондрій [338], що разом зі збільшенням рівнів Mfn1 і Mfn2 сприяє фрагментації та скороченню мітохондрій [339].

Крім того, мутантний LRRK2 впливає на мітохондріальну торгівлю, перешкоджаючи видаленню MIRO1, що призводить до накопичення MIRO1, який зв’язує динеїн і кінезин (мотори мікротрубочок) з мітохондріями [340].

Цікавим відкриттям є необхідність підкислення синаптичних везикул для належного завантаження дофаміну в ці везикули [341], завдання, яке виконується вакуолярними АТФазами, що вимагає відповідних рівнів АТФ [330].

Таким чином, в умовах дефіциту енергії дофамін неправильно упаковується в синаптичні везикули, і його цитоплазматичні рівні підвищуються, створюючи умови для його автоокислення [342].

6.3. Окислювальний стрес при бічному аміотрофічному склерозі

ALS є третім за поширеністю нейродегенеративним захворюванням після AD і PD [16], яке виникає як спорадично (90–95% випадків), так і як спадкове захворювання, спричинене генетичними мутаціями.

Було описано багато мутацій, що призводять до сімейних випадків БАС, найпоширенішими з яких є мутації SOD1, FUS (злитий у саркому/транслокований у ліпосаркому або гетерогенний ядерний рибонуклеопротеїн P2), C9orf72 (відкрита рамка зчитування 72 хромосоми 9) і TARDP (ДНК трансактивної відповіді). binding protein 43) [343,344], вивчення якого може допомогти виявити патофізіологічні механізми захворювання.

Повідомлялося про зниження метаболізму глюкози зі зниженим утворенням АТФ у корі головного мозку мишей SOD1G93A до появи клінічної картини БАС, тоді як у спинному мозку ці аномалії спостерігалися лише на пізніх стадіях [345].

Подібні аномалії також спостерігалися у пацієнтів [346], можливо, пов’язані зі зниженою регуляцією двох ключових ферментів у гліколізі, PGK (фосфогліцераткіназа) і PGM2L1 (фосфоглюкомутаза-2-подібно 1) [347].

Виявляється, це метаболічне порушення не впливає на сусідні астроцити [348]. У відповідь нейрони активізують гліколіз [349] за рахунок посилення окислювального стресу або можуть звертатися до альтернативних джерел енергії, таких як кетонові тіла [350].

Бета-гідроксибутират полегшує окислення NADH і збільшує співвідношення NAD+/NADH, тим самим пригнічуючи виробництво мітохондріальних АФК [351] і активуючи SIRT1 і SIRT3 [31].

SIRT1 шляхом деацетилювання змінює активність комплексу PGC-1 (гамма-коактиватор рецептора, активованого проліфератором пероксисом 1-)/ERR- (рецептор, пов’язаний з естрогеном), відіграючи важливу роль у регуляції мітохондріального біогенезу [350,352]. Порушення обробки клітинного кальцію є ще однією ознакою, описаною в моторних нейронах пацієнтів з БАС, а також у моделях in vitro та in vivo, що експресують мутантний SOD1 [353].

Після активації AMPA відновлення фізіологічної концентрації кальцію затримується в рухових нейронах моделей ALS [354], роблячи їх чутливими до Са2+-індукованої ексайтотоксичності [355]. Крім того, аналіз мотонейронів пацієнтів із мутаціями TDP-43 показав активізацію рецепторів AMPA та NMDA та дисбаланс між MICU1 і MICU2, що призводить до зниження мітохондріального поглинання кальцію [356].

Контроль якості мітохондрій також був виявлений недостатнім, з аномально набряклими та вакуолізованими органелами, розподіленими головним чином у тілі клітини та проксимальному аксоні мотонейронів [357]. Зазвичай мітохондріальні мітофагічні рецептори OPTN і NDP52 націлені на мітохондрії через їх убіквітинзв’язуючий домен і рекрутують аутофагосоми [358].

Мутації OPTN і TBK1, що кодують OPTN-вмісну кіназу, були виявлені у пацієнтів з БАС [359], що призвело до порушення мітофагії та накопичення пошкоджених мітохондрій, що ще більше знижує метаболізм глюкози та утворення АТФ.

Надмірна АФК активує Drp1 із подальшим посиленням мітохондріального поділу, тоді як знижений рівень АТФ спричиняє порушення аутофагії та зменшує деградацію протеасомного білка з подальшим накопиченням білкових агрегатів, що може викликати ER стрес [360].

Хоча окислювальний стрес може не бути провокуючим фактором, він, ймовірно, посилює прогресування БАС, і, знову ж таки, мітохондрії значно сприяють утворенню АФК.

Мутація SOD1 зменшує спорідненість Cu/ZnSOD до Zn, змінюючи його антиоксидантні властивості [361] і до більшого навантаження на пошкодження ДНК, можливо, через втрату ядерного захисту [350]. Співвідношення оксидантів/антиоксидантів додатково змінюється зниженими рівнями GSH, виявленими в моторній корі пацієнтів з БАС, порівняно зі здоровими добровольцями [362].

Змінений гомеостаз кальцію призводить до мітохондріальної дисфункції та активації внутрішніх (через мітохондріальне вивільнення сигналів смерті) або зовнішніх (через специфічні ліганди, що зв’язуються з рецепторами смерті, такими як Fas або DR6-рецептор смерті 6) шляхів апоптозу [363 ].

Моторні нейрони в уражених областях пацієнтів з БАС демонструють підвищені рівні p53 [364], можливо, спричинені зниженою протеасомальною деградацією p53 [365], що призводить до зниження Bcl-2 і збільшення Bax, Fas і каспаз 8 і 3 [366].

Крім того, активуються астроцити та мікроглія, що призводить до хронічного запалення та додаткового утворення АФК. Культури астроглії щурів, які зазнали впливу ліквору пацієнтів з БАС, продемонстрували підвищене вивільнення запальних цитокінів IL-6 і TNF, зниження протизапального цитокіну IL10, підвищене утворення циклооксигенази-2 і простагландинуE2, а також зниження регуляції трофічних факторів, таких як GDNF ( нейротрофічний фактор, отриманий з гліальних клітин) або VEGF (фактор росту ендотелію судин) [367].

Крім того, астроцити пацієнтів з БАС вивільняють нейротоксичні фактори, здатні пошкоджувати мотонейрони через Bax-залежний механізм [368] і проліферують, щоб оточити дегенеруючі моторні нейрони та виробляти молекули, які пригнічують відростання аксонів [369].

Активована мікроглія також токсична для мотонейронів. При вивченні ефектів мутації TDP43 активація мікроглії призвела до NLRP3 NF-κBand (сімейство піринових доменів NLR, що містить 3) інфламмасомозалежного каскаду, який пошкоджував мотонейрони, тоді як за відсутності мікроглії мотонейрони могли виживати [370].

Крім того, блокування сигнального шляху NF-κB у мікроглії врятувало рухові нейрони на тваринній моделі БАС [362]. У таблиці 2 узагальнено аномальні білки, пов’язані з трьома нейродегенеративними захворюваннями, які обговорювалися, та їхню шкідливу дію на функцію мітохондрій.

7. Трансляція теоретичних знань у терапію

7.1. Націлювання на окислювальний стрес і мітохондріальну дисфункцію при хворобі Альцгеймера

Клінічні випробування терапії, що модифікує хворобу, здебільшого були невдалими, лікування AD виявилося однією з найскладніших областей у сучасній медицині, незважаючи на зростання захворюваності та поширеності захворювання [387].

На даний момент існує шість схвалених FDA препаратів, які використовуються для лікування AD, чотири з яких (такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін) є інгібіторами ацетилхолінестерази, мемантин є антагоністом NMDA, тоді як нещодавно схвалений дуже суперечливий адуканумаб є амілоїдним бета-спрямованим. моноклональне антитіло [388].

За винятком останньої молекули, жодна з них не впливає на захворювання. У довгому списку випробувань, відзначених непереконливими результатами або невдачами, кілька молекул антиоксидантів неодноразово оцінювалися.

Куркумін може поглинати вільні радикали (АФК або активні форми азоту) [389], пригнічувати активність ферментів, які беруть участь у генеруванні вільних радикалів, таких як циклооксигенази та ксантиноксидаза [390], модулювати активність ендогенних антиоксидантів, таких як глутатіонпероксидаза, каталаза та супероксиддисмутаза. [391], щоб зменшити перекисне окислення ліпідів і зменшити експресію NF-κB, ERK, індуцибельної синтази оксиду азоту та запальних цитокінів IL-1 та IL-6 [392].

Ефективність 24-тижневого прийому добавок куркуміну щодо прогресування AD була оцінена з непереконливими результатами в фазі 2 рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (NCT 00099710) [393], після чого було проведено друге пілотне дослідження куркуміну та екстрактів гінкго вводили протягом 6 місяців (NCT00164749), результати якого на сьогоднішній день не опубліковані [394].

Інше активне випробування, NCT01811381, спрямоване на оцінку ефективності куркуміну у зв’язку з йогою у стаціонарних пацієнтів із легкими когнітивними порушеннями [394]. Було показано, що ресвератрол покращує шлях PI3K/Akt і ядерну транслокацію Nrf2 [395], щоб придушити NF. Активація -κB і MAPK шляху, а також для послаблення мікрогліального вивільнення TNF- і прозапального IL-1 [396].

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази 2 (NCT01504854) впливу добавок ресвератролу на пацієнтів із можливим AD ще не було опубліковано результати [394]. NCT00678431 — ще одне завершене дослідження, яке оцінює, чи дієтичні добавки з ресвератролом, глюкозою та малатом можуть уповільнити прогресування AD.

Згідно з опублікованими результатами, відмінності між активною групою та групою плацебо не були статистично значущими [397]. Дослідження фази 1, що зараз проводиться, оцінюватиме проникнення ГЕБ та біодоступність екстракту виноградних кісточок, а також його ефективність при легких когнітивних порушеннях, переддіабет і цукровий діабет 2 типу [394].

Як антиоксидант, кверцетин поглинає вільні радикали [398], активізує антиоксидантні ферменти, такі як глутатіонтрансфераза, глутатіонпероксидаза, СОД, каталаза та тіоредоксин [398], і індукує шлях Nrf2-ARE [399].

Дослідження SToMP-AD (SenolyticTherapy to Module Progression of Alzheimer’s Disease, NCT04063124) — це дослідження фази I/II, що триває і оцінює біодоступність і безпеку дазатинібу + кверцетину у людей похилого віку з ранньою стадією AD, тоді як ALSENLITE, NCT04785300 наразі набирає учасників за запрошенням у фазі I/II дослідження для оцінки безпеки та переносимості комбінації [394].

У моделях AD на тваринах сульфорафан був здатний модулювати шлях Nrf2/ARE, інгібувати NFκB і посилювати експресію нейротрофіну [400]. Поточне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (NCT04213391) має на меті оцінити безпеку та ефективність сульфорафану у пацієнтів із хворобою Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості [394].

У плацебо-контрольованому подвійному сліпому пілотному дослідженні (NCT00205179), у якому рандомізували 73 пацієнтів [401], було отримано помірні когнітивні позитивні ефекти у пацієнтів з БА при застосуванні іншої дієтичної антиоксидантної добавки, ізофлавону сої.

8-гідроксидайдзеїн, сполука з ферментованої сої, виявляє антиоксидантні властивості шляхом гасіння АФК, пригнічення вивільнення мікрогліального TNF- та IL-6, а також посилення антиоксидантної активності Nrf2 і протизапальних шляхів Akt/NF-κB [402].

Хлорогенова кислота, основна сполука кави, здатна in vitro зменшити внутрішньоклітинне накопичення АФК, зупинити активацію -секретаз, BACE-1 або MAPK, і послабити виснаження GSH [403]. У моделях AD на тваринах поліфеноли з кави зменшували навантаження амілоїдних бляшок у гіпокампі, тим самим зменшуючи порушення пам’яті та когнітивну дисфункцію [404].

CAFCA (NCT04570085) — це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, заплановане Університетом Лілля, метою якого є оцінка ефекту 30-тижневого прийому кофеїну на когнітивні функції на ранніх і помірних стадіях хвороби Альцгеймера [ 394].

Ліпоєва кислота — це молекула з протизапальними функціями, здатна зменшувати активність NF-κB in vitro в клітинах, стимульованих TNF- [405], і здатна переробляти вітаміни С, Е та глутатіон [406].

У невеликому дослідженні I/II фази рандомізували 39 пацієнтів з AD, які отримували ліпоєву кислоту, риб’ячий жир або плацебо, і оцінили рівень когнітивних порушень протягом 12 місяців, показавши багатообіцяючі результати [407], після чого було проведено інше дослідження I/II фази,NCT01058941 67 учасників спостерігали протягом 18 місяців, результати ще не опубліковані.

Інші випробування з антиоксидантами також були проведені або тривають. Наприклад, NCT00117403 було дослідженням фази 1, де активна група приймала комбінацію вітамінів Е та С, ліпоєвої кислоти та коензиму Q10 протягом 4 місяців. Хоча аналіз СМР показав зниження маркерів окислювального стресу, дослідники застерігали від більш швидкого зниження когнітивних функцій [408].

Проспективне когортне дослідження за участю 4246 учасників (PREADVISE,NCT00040378), яке проводилося протягом 7–12 років, дійшло висновку, що ні вітамін Е, ні селен не можуть вплинути на швидкість зниження когнітивних функцій [409].

Крім того, дослідження фази 3, у якому порівнювали додатковий ефект токоферолу (TEAM-AD, NCT00235716), показало, що вітамін Е показав помірну перевагу порівняно з плацебо щодо уповільнення когнітивного зниження, але не додав ефекту мемантину [410].

Дослідження фази 1, що зараз проводиться, NCT04430517, оцінюватиме вплив перорального прийому 1000 мг нікотинамід рибозиду протягом 12 тижнів на окислювально-відновний статус, рівні GSH і мітохондріальну функцію, а також на когнітивні функції в учасників з легкими когнітивними порушеннями AD [394], тоді як зареєстровано фазу 1 дослідження добавок гліцину, аланіну та N-ацетилцистеїну (глутатіон при хворобі Альцгеймера, NCT04430517) протягом 24 тижнів, але набір ще не розпочато [394].

Доклінічні дослідження показали, що латрепірдин запобігає перекисному окисленню ліпідів і пригнічує відкриття MPTP, а також каналів іонів кальцію (Ca 2+) у нейронах, захищаючи від A-індукованої нейротоксичності [411], водночас має дуже низький рівень ацетилхолінестерази. гальмівну дію, на відміну від інших антигістамінних препаратів.

У8-тижневому відкритому пілотному дослідженні за участю 14 пацієнтів з AD латрепірдин продемонстрував клінічні переваги [411], що спонукало до фази 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження 60 мг латрепірдину перорально протягом 26 тижнів у 183 пацієнтів з AD (NCT00377715), що підтвердило позитивний вплив на когнітивні функції, поведінку та глобальні функції [412].

Проте дослідження CONNECTION (NCT00675623), фаза 3 клінічного дослідження 60 мг латрепірдину протягом 6 місяців у 598 пацієнтів, не змогло продемонструвати жодного значного ефекту препарату порівняно з плацебо [413], а також CONCERT (NCT00829374), фаза 3 клінічне дослідження, у якому порівнювали дві дози латрепірдину з плацебо у 1003 пацієнтів.

Мета-аналіз кількох досліджень латрепірдину у пацієнтів з БА легкого та середнього ступеня тяжкості зробив висновок, що, незважаючи на деякі помірні сприятливі ефекти на поведінку, когнітивні функції та функціональний статус це не впливає [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com