Погляд на варіант імунної порятунку від SARS-CoV-2 Omicron і потенційні терапевтичні можливості, незалежні від варіанту, частина 1

АНОТАЦІЯ

Омікрон, останній варіант коронавірусу 2 важкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV2), вперше був виявлений у листопаді 2021 року в Ботсвані, Південна Африка. Порівняно з іншими варіантами SARS-CoV-2, Omicron є найбільш сильно мутованим, з 50 мутаціями в усьому геномі, більшість з яких у спайковому білку (S). Ці мутації можуть допомогти Омікрону уникнути імунітету господаря проти вакцини. Епідеміологічні дослідження свідчать про те, що Омікрон є дуже заразним і швидко поширюється, але спричиняє значно менш важкі захворювання, ніж штам дикого типу та інші варіанти SARS-CoV-2. Завдяки підвищеній трансмісивності та вищому рівню повторного зараження Омікрон тепер став домінуючим варіантом у всьому світі та, за прогнозами, зможе уникнути імунітету, викликаного вакциною. Кілька клінічних досліджень із застосуванням зразків плазми від осіб, які отримали дві дози вакцини проти COVID-19, схваленої Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і ліків США (FDA), показали знижену гуморальну імунну відповідь проти інфекції Омікрон, але опосередкований Т-клітинами імунітет добре зберігся.

Важкий гострий респіраторний синдром (ГРВІ) — гостре респіраторне захворювання, спричинене коронавірусом ГРВІ. Вірус SARS буде атакувати імунну систему людини, що призведе до зниження імунітету організму, тим самим підвищуючи ризик вірусної інфекції, що призводить до прогресування захворювання та серйозних наслідків.

Дослідження показали, що вірус SARS безпосередньо атакує імунні клітини та викликає запальну реакцію, тим самим знижуючи імунітет організму. Після ослаблення імунітету організму важко ефективно протистояти вірусу, що призводить до прогресування захворювання і тяжких наслідків. Крім того, у пацієнтів, інфікованих вірусом ГРВІ, також може бути знижений імунітет через тривале лікування противірусними препаратами.

Тому підтримання міцного імунітету є запорукою запобігання зараження вірусом ГРВІ. Цього можна досягти за допомогою здорового способу життя з повноцінним харчуванням, повноцінним сном, помірними фізичними навантаженнями, регулярними оглядами тощо. Під час епідемії вірусу слід приділяти більше уваги особистої гігієни, частого миття рук, носіння масок та інших профілактичних заходів щоб уникнути зараження вірусами. Тому ми повинні розуміти, що нам потрібно зміцнювати свій імунітет. Цистанхея здатна значно підвищити імунітет. Полісахариди в м’ясі можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та підвищувати імунітет імунних клітин. Бактерицидний ефект.

Клацніть на переваги цистанчі для здоров’я

Імунітет, опосередкований Т-клітинами, захищає від важких захворювань, тому захворювання, викликане Омікроном, залишається легким. У цьому огляді я розглянув поточний стан мутацій варіанту Омікрон і механізмів імунної відповіді в контексті імунної втечі від вакцин проти COVID-19. Я також обговорюю потенційні наслідки терапевтичних можливостей, які не залежать від варіантів SARS-CoV-2, включаючи Омікрон. Краще розуміння імунних реакцій, викликаних вакциною, і незалежних від варіантів терапевтичних втручань, які включають потужну противірусну, антиоксидантну та антицитокінову дію, може прокласти шлях до зменшення пов’язаних з Омікроном ускладнень, тяжкості та смертності від COVID-19. У сукупності ці висновки вказують на потенційні прогалини в дослідженнях і допоможуть у розробці вакцин проти COVID-19 нового покоління та противірусних препаратів для боротьби з Омікроном, його сублініями або майбутніми новими варіантами SARS-CoV-2.

1. Введення

Смертоносна пандемія коронавірусної хвороби 2019 року (COVID-19), спричинена коронавірусом важкого гострого респіраторного синдрому-2 (SARS-CoV-2), стала нищівною глобальною кризою в галузі охорони здоров’я [1,2]. Станом на листопад 2022 року COVID-19 спричинив понад 640 мільйонів заражень і 6 мільйонів смертей у всьому світі [3]. Незважаючи на те, що приблизно 69 відсотків населення світу отримують вакцину проти COVID-19 (принаймні одну дозу), хвороба все ще передається, і пандемія ще далека від завершення [4]. Вірус SARS-CoV-2 з часом мутував, розвиваючись у різні варіанти та уникаючи антитіл, щоб заразити більше людей. П’ятий і останній варіант SARS-CoV-2, Омікрон (B.1.1.529.1 або BA.1), був вперше ідентифікований 24 листопада 2021 року Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) за зразками, зібраними в Ботсвані та Південна Африка 11 та 14 листопада 2021 року [5]. До появи цього варіанту ми також мали досвід альфа-, бета-, гамма- та дельта-варіантів SARS-CoV-2, які іноді асоціювалися з новими хвилями інфекцій у всьому світі [6].

Наразі Омікрон є провідним і єдиним поширеним варіантом. Він дуже відрізняється від п’яти варіантів SARS-CoV-2, з великою кількістю мутацій, переважно в спайковому (S) білку. Розслідування обчислень і послідовності спочатку розділили варіант Omicron (B.1.1.529.1 або BA.1) на три підрядки, а саме BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) і BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. В еволюційній лінії варіанту Omicron спочатку еволюціонувала підлінія BA.1.1, а потім BA.2 і BA.3 [8]. BA.1.1 є першою домінуючою сублінією Omicron і вважається відповідальним за хвилю Omicron [9].

Нещодавнє дослідження в Південній Африці виявило ще дві сублінії, позначені BA.4 (B.1.1.529.4) і BA.5 (B.1.1.529.5), які пов’язані з підвищеним ризиком повторного зараження у вакцинованих осіб [10]. Крім того, BA.2.12.1 і BA.2.13 є додатковими підрядками, що розвиваються. Ці еволюційні сублінії поширюються швидше, ніж інші циркулюючі штами, зокрема BA.2, що може призвести до нової хвилі випадків COVID-19 через ухилення від імунітету [5].

S-білок SARS-CoV-2, включаючи Омікрон, є критично важливим чинником входу, передачі та точок взаємодії між вірусом та імунною системою людини. Таким чином, S-білок є основним кандидатом на антиген для створення вакцини. S-білок містить субодиниці S1 і S2 і сайти розщеплення фурінпротеазою [11,12]. S-білки Omicron включають тример повної довжини з трьома головками S1, що зв’язуються з рецепторами, розташованими на стеблі тримерної мембрани, злитої S2 [13]. Субодиниця S1 містить N-кінцевий домен (NTD), який з’єднаний із доменом зв’язування рецепторів (RBD), який специфічно зв’язується з ангіотензинперетворюючим ферментом 2 (ACE2). На RBD також є певна частина, яка з’єднується з ACE2 і називається рецептор-зв’язуючим мотивом (RBM).

На субодиниці S2 є особлива частина, злитий білок (FP), функція якого полягає в злитті та просвердлюванні мембрани клітини-господаря, щоб полегшити вірусним частинкам проникнення в клітини. S2 не може виконувати свою функцію, поки S1 не буде відокремлено. Під час вірусної інфекції протеаза клітин-мішеней хазяїна TMPRSS2 розщеплює S1 і S2, і навіть в межах S2 [14]. Потім S1 дисоціює, а S2 розкривається та зазнає різких структурних змін, таких як подовжується, як би скручується та обертається, а потім зливається з клітинною мембраною через злитий білок, який необхідний для проникнення вірусу в клітини-мішені [14].

У поточному варіанті Омікрон (BA.1) містить більше 32 мутацій у своєму S-білку, що є найбільшою кількістю порівняно з іншими варіантами SARS-CoV-2 [15,16]. Деякі мутації в S-білку Omicron можуть бути пов’язані з можливістю уникнути імунної відповіді. Занепокоєння щодо втрати імунітету від вакцини змінило наше розуміння завершення пандемії COVID-19. Світ був введений в оману думкою, що лише глобальної вакцинації достатньо, щоб контролювати поточну пандемію. Дійсно, варіанти SARS-CoV-2 підкреслюють важливість незалежних від варіантів потенційних терапевтичних засобів із вакцинацією, а також профілактичних заходів у сфері охорони здоров’я для контролю над поточною пандемією. У цьому огляді я обговорюю поточний стан мутацій варіанту Омікрон і механізми імунної відповіді в контексті імунної втечі від вакцин. Я також обговорюю можливі втручання, які не залежать від варіантів SARS-CoV-2.

2. Мутації варіанту Омікрон та їх наслідки

Генетична послідовність SARS-CoV-2 містить близько 29 881 пар основ (bps), що кодують 9860 амінокислот [17]. Незважаючи на те, що у вірусу є коректор, який тримає його під контролем, вірус SARS-CoV-2 мутував з часом після появи пандемії. Існує приблизно 22000 амінокислотних мутацій і більше 13000 вставок/видалень у геномі SARS-CoV-2 з початку пандемії COVID-19, що підвищує вірусну інфекційність, погіршує перебіг захворювання та знижує ефективність терапії чи вакцини [18–20]. Більшість мутацій було у відкритій рамці зчитування 1 ab (ORF1ab) (73 відсотки), за якою йдуть S-білок (13 відсотків) і нуклеокапсид (4 відсотки) [19,21].

Варіант Omicron містить до 50 мутацій у своєму геномі від свого прабатька, типу Wuhan, і більше 32 у S-білку, включаючи три делеції та одну вставку [15,16,22]. Цікаво, що вчені виявили численні наслідки мутацій у варіанті Omicron або інших варіантах SARS-CoV-2. Зокрема, мутації у варіанті Омікрон та його підлініях можуть спричинити різноманітні значні зміни у властивостях вірусу, такі як ухилення від імунітету, індукованого вакциною [23–26], підвищення здатності зв’язування S-білка з рецептором АПФ [ 24,27–30], ефективне протеолітичне праймування S1 і S2 за допомогою TMPRSS2, що значно покращує проникнення на поверхню клітини [27], і збільшує клітинну інвазію через ендоцитарний шлях [31]. Однак, незважаючи на всі наслідки, пов’язані з мутацією, варто відзначити, що тяжкість захворювання, спричиненого варіантом Омікрон, значно не збільшується, а захворювання залишаються легкими або середніми [32].

У таблиці 1 зображено мутації S-білка, їх розподіл і вплив на варіант Omicron (BA.1) та інші варіанти. У S-білку варіанту Omicron (B.1.1.529.1) є 32 різні мутації. З них двадцять три мутації, включаючи G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T5 47K, N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K і L981F були унікальними для варіанту, який не був задокументований у жодному з попередніх варіантів. Було виявлено, що інші дев’ять мутацій, а саме K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y та P681H, збігаються з попередніми варіантами SARS-CoV-2, включаючи Альфа, Бета, Гамма і Дельта [33].

У розподілі мутацій у S-білку половина з них була в RBD, таких як G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508 , Y518, які пов’язані з підвищеною трансмісивністю варіанту Omicron [34]. Зокрема, було виявлено, що мутації S477 N, Q498R і N501Y пов’язані з посиленням зв’язування S-білка Omicron з рецептором ACE2, що може підвищити трансмісивність та інфекційність. У попередніх варіантах, таких як Альфа, Бета та Гамма, наявність критичної мутації, N501Y, пов’язана з підвищеною здатністю зв’язування S-білка з рецептором ACE2 [35–37]. Крім того, виявлено, що наявність мутацій T478K і E484A у варіанті Omicron підвищує резистентність нейтралізуючих антитіл і пов’язана з імунною втечею [7,37]. Подібним чином наявність таких мутацій разом із делецією H69/V70 у попередніх варіантах SARS-CoV-2 була пов’язана з посиленим ухиленням від імунітету [35].

Варіант Omicron має п’ять мутацій у місці розщеплення S1/S2, а саме T547K, D614G, H655Y, N679K і P681H (табл. 1). З них останні три мутації відбуваються в місці розщеплення фурину (S1/S2), що може посилити злиття мембран вірусу та клітини-господаря, тим самим підвищуючи трансмісивність та інфекційність. Дельта-шип має мутацію P681R у місці розщеплення фурину, яка, як було показано, збільшує розщеплення S повної довжини до S1 та S2 людською протеазою TMPRSS2, таким чином збільшуючи трансмісивність (рис. 2A) [18,38, 39]. Однак Омікрон, здається, є більш трансмісивним, ніж Дельта, і має мутацію P681H у місці розщеплення фурину. Зверніть увагу, що в Delta пролін замінили на аргінін, а в Omicron пролін замінили на гістидин (рис. 2).

Варто відзначити, що заряд аргініну і гістидину однаковий. Таким чином, з точки зору заряду, місце розщеплення фурину Дельта та Омікрон є позитивно зарядженими, що означає, що електромагнітна сила та форма можуть не сильно змінюватися. Це свідчить про те, що сайти розщеплення фурину Delta та Omicron можуть мати подібну функцію, що означає, що на поведінку TMPRSS2 це може не вплинути. Проте було показано, що дві додаткові мутації в S-білку Omicron поблизу сайту розщеплення фурину, а саме H655Y плюс N679K, прискорюють розщеплення S1/S2 протеазою та посилюють злиття мембран вірусу та клітини-хазяїна, тим самим збільшуючи здатність Omicron інфікувати та реплікувати [40,41]. Сайт Omicron S2 містить шість різних мутацій, включаючи N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K і L981F, які можуть бути пов’язані з проникненням вірусу та передачею в клітини-господарі (таблиця 1).

У таблиці 2 зображено мутації S-білка та їхній вплив на сублінії Omicron. За останні кілька місяців варіант Omicron з’явився в кількох підлініях, які відрізняються одна від одної кількістю мутацій і рівнем їх заразності [42,43]. BA.1.1 є першою сублінією зі специфічною мутацією, такою як R346K в S-білку, яка викликає імунне ухилення [29]. BA.2 має нові мутації, включаючи T376A, L452, F486 і R408S, які також забезпечують ухилення від імунітету [32]. BA.2.12.1 і BA.2.13 мають специфічні мутації L452Q і L452 M, відповідно, і всі вони мають більш значну перевагу передавання перед BA.2 [33]. І BA.4, і BA.5 мають мутації L452R плюс F486V [44].

Мутація S-білка в положенні L452R вважається відповідальною за підвищену трансмісивність. Дельта-варіант також мав цю мутацію. Мутація F486V виникає в S2 області S-білка поблизу місця прикріплення в клітинах людини. Важливо відзначити, що ця мутація допомагає вірусу ухилятися від вакцин нашої імунної системи. Тому ці нові сублінії Omicron можуть бути більш інфекційними та здатними уникнути імунітету людини. Вчені припустили, що ці нові підлінії Omicron мають більше можливостей заражати повністю імунізованих людей, ніж попередні варіанти [33,44,45].

3. Епідеміологія та тяжкість інфекції Омікрон

Існують вагомі епідеміологічні докази того, що Омікрон дуже заразний і швидко поширюється, але спричиняє легше захворювання, ніж попередні варіанти SARS-CoV-2 [55]. Зокрема, південноафриканське дослідження підрахувало, що Омікрон був на 36,5 відсотка більшим, ніж Дельта [56]. Крім того, дослідження, проведені в Південній Африці, Великій Британії та Данії, свідчать про те, що Omicron має в три-чотири рази вищий ризик зараження, ніж Delta, і число відтворення (R0) становить 7 або більше, порівняно з 5 для Дельта та 2,8 для дикого SARS-CoV-2 [57,58,59].

Незважаючи на високий рівень випадків COVID{0}} під час хвиль Омікрон, рівень госпіталізації був нижчим (5 відсотків), ніж під час хвиль Дельта (13,7 відсотка) [60]. Кілька доклінічних досліджень показали, що Омікрон має нижчу ефективність розщеплення S-білка, ніж його попередник і Дельта [31,61], що призводить до порушення формування синцитії, що може зменшити патогенність [22,62]. Ефективне розщеплення S-білка є важливим для проникнення вірусу SARS-CoV-2 у клітини людини, що відбувається за допомогою TMPRSS2, а клітини, що експресують TMPRSS2-, більші в легенях, ніж у носі, горлі та дихальних шляхів [22]. Важливо зазначити, що SARS-CoV-2 має два різні шляхи проникнення в клітини господаря; Один опосередкований TMPRSS2 (TMPRSS2-залежний механізм), а другий опосередкований катепсином L у місці S2 (TMPRSS2-незалежний механізм). TMPRSS2 полегшує проникнення вірусу в плазматичну мембрану, оскільки він присутній у клітинній мембрані, тоді як катепсин L знаходиться в ендосомах, що полегшує шлях проникнення в ендосоми [63,64]. Попередні варіанти відіграють важливу роль у передачі через TMPRSS2, який індукує утворення сильного синцитію в легенях і посилює пошкодження від інфекції [65].

Однак цікаво, що варіант Omicron надає перевагу ендосомальному шляху проникнення (TMPRSS2-незалежний механізм) для ефективного проникнення в клітини-господарі, а не шляху входу через плазматичну мембрану [31]. Це спостереження було підтверджено in vitro, що Omicron 10-згортається менш ефективно в легенях людини, ніж Delta, що призводить до меншого пошкодження та менш серйозних симптомів [31]. Омікрон швидко реплікується у верхніх дихальних шляхах, таким чином збільшуючи кількість вірусу, що вивільняється з дихальних шляхів під час вдихання [31,66], це може пояснити вищу трансмісивність Омікрону, але викликає менш тяжке захворювання, ніж попередні варіанти [61].

Крім того, виявлено, що зміна електростатичного потенціалу Omicron RBD і сайту розщеплення S1/S2 пов’язана зі здатністю зв’язувати S-білок з рецептором ACE2. Чітка тенденція до збільшення позитивного електростатичного потенціалу спостерігалася від дикого штаму вірусу до Delta та новішого варіанту Omicron [67]. Нещодавно було продемонстровано, що значне збільшення позитивного електростатичного потенціалу на межі взаємодії RBD з ACE2 є основною причиною підвищеної спорідненості ACE2 до RBD у варіантах Omicron [67,68].

Оскільки ACE2 має негативну ділянку електростатичного поверхневого потенціалу, доцільно припустити, що збільшення позитивного заряду на RBD S-білка збільшить афінність вірусного контакту S-білка з рецептором ACE2. Павловський та ін. заявив, що вірус використовує електрогенні модифікації, щоб змінити електростатичну силу між RBD і ACE2, і виявилося, що кулонівське притягання більше в Omicron, ніж у дикого вірусу SARS-CoV-2 [68,69]. Таким чином, разом можна стверджувати, що велика кількість мутацій у варіанті Omicron призводить до значної зміни електростатичного потенціалу S-білка Omicron, що може бути ймовірною причиною його високотрансмісивної природи.

For more information:1950477648nn@gmail.com