IGFBP-6: на перехресті імунітету, відновлення тканин і фіброзу

Анотація:Білок, що зв’язує інсуліноподібні фактори росту-6 (IGFBP-6), бере участь у відповідній кількості клітинних активностей і є важливим фактором імунної відповіді, особливо в дендритних клітинах людини (ДК). Протягом останніх кількох років було виявлено значні відомості про IGF-незалежні ефекти IGFBP-6, такі як індукція хемотаксису, здатність посилювати окислювальний вибух і дегрануляцію нейтрофілів, здатність індукувати метаболічні зміни в DC та, нещодавно, регулювання сигнального шляху Sonic Hedgehog (SHH) під час фіброзу. IGFBP-6 причетний до різних захворювань людини, і він відіграє досить суперечливу роль у біології пухлин. Примітно, що добре встановлені зв’язки між імунітетом, активністю строми та фіброзом є прогностичними та прогнозними для відповіді на імунотерапію раку. Цей огляд має на меті описати поточне розуміння механізмів, які зв’язують IGFBP-6 і розвиток фіброзу, а також підкреслити численні ролі IGFBP-6, щоб надати розуміння еволюційно збережених механізмів, які можуть мати значення для запалення, пухлини імунітет, імунологічні захворювання.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Кейвоrds: IGFBP-6; фіброз; імунітет; CAFs; IGFBP

1. Вступ: білки, що зв’язують інсуліноподібні фактори росту

Інсуліноподібні фактори росту (ІФР) — це пептиди, які мають значну структурну гомологію з інсуліном, які в основному досліджувалися наприкінці минулого століття [1]. Циркулюючі IGF утворюють комплекс із сімейством структурно споріднених зв’язуючих білків, які називаються IGF-зв’язуючими білками (IGFBP). Хоча про існування IGFBP підозрювали досить давно, їх клонували та секвенували в середині-1980 на початку 1990-х років. IGF, включаючи IGF-I та IGF-II, є членами суперсімейства інсуліну пептидів, що стимулюють ріст, і точно регулюються IGFBP, класом секретованих білків, які виконують численні функції в різних тканинах, подовжуючи період напіввиведення, а також модулюючи наявність циркулюючих ІФР [2]. Важливо, що хоча члени сімейства IGFBP мають значну гомологію послідовності, кожен з них має деякі унікальні структурні особливості, відіграючи різні ролі в багатьох клітинних процесах [3]. Гени IGFBP також мають різні способи регуляції та чіткі моделі експресії. Незважаючи на цю функціональну та регуляторну різноманітність, викликає здивування той факт, що дослідження втрати функції дали відносно мало інформації про фізіологічні функції IGFBP. Насправді було запропоновано, що еволюція призвела до збереження такої кількості IGFBP, щоб полегшити тонке налаштування сигналізації IGF. Проте ще одне цікаве запропоноване пояснення полягає в тому, що багато функцій IGFBP розвинулися, щоб дозволити коригувати передачу сигналів IGF у стресових умовах, що, ймовірно, не буде виявлено в стандартних лабораторних умовах. Нещодавно було виявлено, що IGFBP зв’язуються з власними рецепторами або переміщуються у внутрішні компартменти клітин, де вони можуть виконувати дії, незалежні від IGF. Зокрема, Bach LA раніше детально розглянув, чому IGFBP-6, як видається, відрізняється від інших IGFBP як за структурою, так і за функцією, оскільки він зв’язує IGF-II з великою спорідненістю [4], будучи відносно специфічним інгібітором IGF-II дії. Дійсно, IGFBP-6 пригнічує клітинну диференціацію [5]. Важливо відзначити, що в цьому явищі бере участь низка механізмів, включаючи модуляцію інших шляхів росту факторів росту, ядерну локалізацію та, як наслідок, регуляцію транскрипції, втручання в сфінголіпідний шлях, зв’язування з біомолекулами, відмінними від IGF, у внутрішньо- та позаклітинному просторі та також на поверхні клітини. Важливо, що більшість IGFBP точно регулюють багато важливих біологічних процесів, важливих для клітинної проліферації та прогресування клітинного циклу. Їх функції належним чином пов’язані з клітинним ростом і диференціюванням, а також з імунною регуляцією [6]. Необхідні подальші дослідження, щоб покращити наше розуміння біології IGFBP, розширити визначення їхньої клітинної ролі та визначити їхній терапевтичний потенціал. У світлі багатьох нещодавніх досліджень функції IGFBP-6 ми припускаємо, що IGFBP-6 може відігравати роль у ремоделюванні тканин, фіброзі та імунітеті, починаючи з підкреслення його можливої ​​ролі в імунологічній відповіді та в відновлення тканин.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Еволюція, імунітет і відновлення тканин

Імунна система еволюціонувала не тільки як механізм захисту, але й як гравець у підтримці цілісності тканин [7]. Насправді, супутнє пошкодження тканини після масивної атаки збудника може серйозно поставити під загрозу придатність господаря. Таким чином, найбільш прибутковим підходом є сприяння процесу відновлення тканин. Дійсно, імунітет Th1 розвинувся, щоб вбивати внутрішньоклітинних паразитів і виробляти прозапальну відповідь, тоді як клітини Th2 еволюціонували, щоб справлятися з більшими позаклітинними організмами та забезпечувати репараційну відповідь на патогени, що руйнують тканини (наприклад, гельмінти) [7,8]. Примітно, що коли активність людських цитокінів потрапляє в схему Th2, це сприяє утворенню гранульоми та відкладенню матриксу, які природним чином розвиваються у відкритих ураженнях. Тоді Th2-специфічна пам’ять і адаптивний імунітет є важливими для перенесення механізмів, які мінімізують пошкодження організму, прискорюють загоєння рани та, отже, зменшують несприятливий вплив на вторинну інфекцію (наприклад, крововилив через нематоди, що мігрують у легені) [7] . У цій відповіді ще одним важливим питанням є час, оскільки тканині потрібна значна кількість часу, щоб повернутися до своєї початкової архітектури [7]. І навпаки, швидка первинна реакція на пошкодження призводить до утворення грануляційної тканини, що запобігає проникненню бактерій. Грануляційна тканина — це стромальний фіброзний каркас, який замінює фібриновий згусток у рані, що загоюється, гістологічно характеризується наявністю та проліферацією фібробластів, кератиноцитів, ендотеліальних клітин, запальної інфільтрації позаклітинного матриксу та нових тонкостінних капілярів. Найбільшим доказом того, що Th2 бере участь у відновленні тканин, є те, що інтерлейкін-13 (IL-13), потужний профіброзний цитокін, відіграє вирішальну роль як специфічний ліганд. Крім регуляторних Т-клітин, Th2-активовані M2 макрофаги також беруть участь у розсмоктуванні ран, одночасно регулюючи оборот матриксу [9]. Цей процес завершується ефективним закриттям рани і, як наслідок, повним відновленням до повного припинення запальної реакції. Таким чином, прорегенеративне відновлення тканин і протизапальні функції є найбільш важливими характеристиками імунітету Th2. Цікаво, що підвищена експресія Th2 і пов’язаних з ним цитокінів призводить до секреції кількох хемокінових лігандів з епітеліальних клітин і фібробластів, які у відповідь на передачу сигналів IL-13 рекрутують еозинофіли [9], один із типів клітин, у яких Найбільш виражений IGFBP-6 [10]. Відповідно до цього Th2-активовані продукти макрофагів можуть відігравати різні ролі залежно від активації кількох просторово-часових оркестрованих шляхів [11]. Важливо, що макрофаги можуть переходити від прозапального фенотипу до стимулюючого ріст репаративного фенотипу або до змішаного профілю, пов’язаного з протизапальними та ранозагоювальними функціями.

У цьому змаганні трансформуючий фактор росту (TGF-) може бути потужним профіброзним медіатором, що пригнічує прозапальні реакції. TGF- і IGFBP-6 мають складний зв’язок. Раніше повідомлялося, що експресія IGFBP-6 стимулюється інтерлейкіном-1b і фактором некрозу пухлини-альфа, але пригнічується присутністю TGF- [12,13]. Дійсно, TGF- інгібує експресію IGFBP-6 у збагачених остеобластами клітинах фетальних сводів черепа щурів за допомогою транскрипційних механізмів [14]. Більше того, трансфекція разом із обробкою десмоїдів TGF- показала, що IGFBP-6 є мішенню сигналізації TGF у десмоїдів незалежно від сигналізації катенін/Т-клітинний фактор [15]. Щоб відповісти на ці запитання щодо десмоїдів, необхідно провести інші дослідження. Стимуляція TGF змінює транскрипційну активність IGFBP-6, промотора, що реагує на катенін, також визначаючи пухлинний фенотип фібробластів. Фібробласти — це клітинна популяція, відповідальна за структурну основу тканин і органів шляхом реконструкції білків позаклітинного матриксу (ECM) і підтримки гомеостазу. Вони відіграють ключову роль у багатьох станах, таких як фіброз, рак, аутоімунні захворювання та загоєння ран. Buechler MB та його колеги нещодавно показали схожість транскрипції між мишачими та людськими фібробластами, припускаючи, що мишачі фібробласти представляють собою можливість зрозуміти підтипи фібробластів у хворобливих станах людини [16]. Таким чином, IGFBP-6 відіграє роль як у проведенні імунної відповіді, так і, ймовірно, у відновленні після пошкодження тканин. У наступних параграфах ми обговоримо, як регуляція IGFBP-6 змінюється під час розвитку імунної

3. IGFBP-6 відіграє важливу роль в імунній відповіді

Нещодавно ми продемонстрували, що IGFBP-6 відіграє передбачувану роль в імунній системі, індукуючи хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів і відіграючи функціональну роль у гіпертермічній відповіді [17]. Фактично, попередні роботи показали, що вплив гіпертермії значно впливає на імуностимулюючу здатність ДК, індукуючи їхнє специфічне генетичне та метаболічне перепрограмування [18]. Відомо, що стресові умови можуть висвітлити нові аспекти біології та імунології. Починаючи зі спостереження, що ДК нормального донора посилюють транскрипцію генів у відповідь на гіпертермію, нещодавно ми продемонстрували, що ДК моноцитів людини, які піддалися гіпертермії, демонструють чіткий профіль експресії генів із селективною активацією IGFBP-6 [17,19]. Ми також продемонстрували й описали кілька раніше невідомих функцій білка, як-от здатність посилювати окислювальний вибух і дегрануляцію нейтрофілів. IGFBP-6 також надмірно експресується в сироватці крові та суглобах пацієнтів з ревматоїдним артритом і здатний індукувати велику міграцію Т-лімфоцитів in vitro [20]. Цікаво, що IGFBP-6 також є білком гострої фази, як було продемонстровано нашою та іншими групами в експериментах, які показують, що він швидко виробляється у відповідь на пошкодження після впливу DC та фібробластів на H2O2 [21]. Зокрема, H2O2 індукує залежну від дози регуляцію мРНК IGFBP-6 і рівнів білка в диплоїдних фібробластах шкіри, які зазнали впливу сублетальної дози H2O2 [22]. Також повідомлялося, що гіпоксія викликаєIGFBP-6підвищення регуляції в ендотеліальних клітинах [23]. IGFBP-6 також секретується мезенхімальними стовбуровими клітинами кісткового мозку людини (hMSCs), мультипотентними клітинами, які роблять тканинне мікрооточення більш сприятливим для відновлення тканин шляхом секреції різних факторів росту. IGFBP-6, що секретується hMSCs, має захисну дію на H2O2-пошкоджені первинні кортикальні нейронні культури [24]. Окислювальний стрес у центральній нервовій системі генерує активні форми кисню, які сприяють патогенезу кількох нейродегенеративних захворювань [25]. У цьому контексті IGFBP-6 є агоністом функцій нейтрофілів, таких як посилення окислювального вибуху з утворенням активних форм кисню (АФК), дегрануляція первинних гранул, хемотаксис Т-клітин і моноцитів через епітеліальний моношар [26]. IGFBP-6 також було виявлено як найпоширеніший секреторний білок у кондиціонованому середовищі клітин, що покращує симптоми хвороби Паркінсона [27], і він також належить до 18 сигнальних секретованих білків, які можна використовувати для класифікації зразків хвороби Альцгеймера [ 28]. IGFBP-6 – це секретований білок, який виконує різні імунологічні функції. Незважаючи на те, що кілька досліджень підкреслили його хемотаксичну та прозапальну роль, останні дослідження підкреслили можливу нову роль IGFBP-6, який, здається, має не лише прозапальну, а й протизапальну функцію. Дійсно, було продемонстровано, що IGFBP-6 покращує мітохондріальну пристосованість і окислювально-відновний процес, зменшуючи виробництво мітохондріальних АФК і модулюючи метаболізм лактату й окислювальний стрес у лінії клітин раку молочної залози людини [29].

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Існують також інші докази, що вказують на роль IGFBP-6 в імунітеті.IGFBP-6РНК високо експресується в еозинофілах [10,30] іIGFBP-6ген пов’язаний з алергічною астмою [31–33], причому остання припускає, що він може відігравати певну роль у відповіді Th2, сприяючи дисбалансу імунної відповіді на імуносупресивні стимули. Більше доказів ролі білка в контролі імунітету представлено в роботі Park JH et al. які показали участь IGFBP-6 в атрофії тимуса [34]. IGFBP-6 також виділено як ген, значною мірою пов’язаний із дисфункцією цитотоксичних Т-клітин у дослідженні асоціації між чіткими сигнатурами стромальних генів та імунним вмістом у трьох великих незалежних потрійно негативних когортах пацієнтів з раком молочної залози. IGFBP-6 також, здається, посилено регулюється у фібробластах, активованих запаленням раку (iCAF), які важливі для підтримки імунної супресії та хіміорезистентності, пов’язаної з дисфункцією Т-клітин [35]. Нарешті, IGFBP-6, мабуть, пов’язаний з імунологією та патогенезом паратуберкульозу великої рогатої худоби, хронічної ентеропатії жуйних, що контролює клітинну проліферацію в малобацилярних тканинах [36]. Зокрема, виявлено, що IGFBP-6 посилено регулюється в мононуклеарних клітинах периферичної крові великої рогатої худоби (PBMC), стимульованих Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Аналіз мікроматриці та RT-qPCR у режимі реального часу виявив підвищені рівні IGFBP-6 у слабобацилярній клубовій кишці у хворих овець [36]. Таким чином, кілька доказів свідчать про важливу роль IGFBP-6 в імунній відповіді. IGFBP-6 стимулює хемотаксис і визначає, разом з іншими факторами, активацію імунної відповіді. Примітно, що запалення та пошкодження тканин є важливими тригерами для регенерації та фіброзу. Пошкодження тканини визначає тип і поляризацію запалення шляхом рекрутування та активації різних типів клітин вродженої та адаптивної імунної системи [38]. Починаючи з цього моменту, наступний параграф зосереджується на ролі різних видів прогресування фіброзу.

4. IGFBPs беруть участь у регуляції сполучної тканини та фіброзу

Фіброзні захворювання людини мають спільні риси прогресуючого та дерегульованого накопичення фіброзної тканини в уражених органах, що спричиняє їх дисфункцію та, зрештою, неспроможність. Вражаюча гетерогенність їх етіології та клінічних проявів, відсутність відповідних та валідованих біомаркерів разом із поточною відсутністю терапевтичних засобів роблять ці патології дуже важливим об’єктом дослідження [39]. Під час патогенезу фіброзу низка факторів росту, хемокінів і цитокінів діють разом, щоб сприяти фіброзному мікрооточенню, що призводить до розвитку профіброзної популяції фібробластів. Кілька досліджень демонструють, що IGFBPs беруть участь у прогресуванні фіброзу і можуть використовуватися як циркулюючі нові білкові панелі для діагностики та як можливі терапевтичні цілі.

4.1. IGFBP-6 регулює кілька механізмів фіброзу

Існують вагомі докази, які демонструють роль IGFBP-6 у фіброзній та сполучній тканинах, також починаючи з того, що як TGF-, так і умови окисного стресу підвищують рівні експресії IGFBP-6 у фібробластах [22,40,41 ]. IGFBP-6 сильно експресується у фібробластах [10,30], а також бере участь у регуляції підтримки сполучної тканини. IGFBP-6 експресується та регулює гомеостаз і диференціацію клітин періодонтальної зв’язки, окрім того, що він є найпоширенішим фактором росту, що експресується багатолінійними клітинами-попередниками, отриманими з жирової тканини [42,43]. Нещодавно новий варіант IGFBP-6 T430C був ідентифікований як причина дегенерації диска, патологічного процесу, що призводить до погіршення стану хребта [44]. Більше того, у протеомному дослідженні, яке порівнювало остеобластний секретом зі склеротичної чи несклеротичної зони остеоартриту субхондральної кістки, IGFBP-6 було ідентифіковано серед білків, які значно більше секретувалися склеротичними остеобластами [45]. Крім того, IGFBP-6 нещодавно було включено до списку біомаркерів фіброзу зовнішнього кільця міжхребцевих дисків [46]. Кілька робіт продемонстрували, що IGFBP-6 диференційовано експресується при фіброзі шкіри, нирок, печінки, серця та мієлофіброзі (рис. 1 і таблиця 1).

Рисунок 1. IGFBP-6 бере участь у різних типах фіброзу. Схематичне представлення основних дій IGFBP-6 при різних типах фіброзу, до яких він залучений. (MCP-3: білок хемоаттрактанта моноцитів; HSC: зірчасті клітини печінки; ECM: позаклітинний матрикс; NAFLD: неалкогольна жирова хвороба печінки; PMF: первинний мієлофіброз; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: гострий інфаркт міокарда. Автори зображень : [47,48])

Таблиця 1. IGFBP-6 бере участь у прогресуванні різних видів фіброзу.

Таблиця 1. Продовж.

4.1.1. Дермальний фіброз

Системна склеродермія — це хронічне мультисистемне аутоімунне захворювання тканин, що характеризується тканинним вісцеральним фіброзом шкіри та внутрішніх органів. Він характеризується судинною дисфункцією та імунологічною активацією, що призводить до надмірного накопичення ECM в уражених тканинах [49]. Критичні сигнальні каскади, ініційовані головним чином TGF-, але також за участю численних цитокінів і сигнальних молекул, які стимулюють профібротичні реакції в міофібробластах, пропонують потенційні терапевтичні мішені [39]. Дермальні фібробласти, оброблені комбінацією TGF- 1 і моноцитарного хемоаттрактантного протеїну 3 (MCP-3), протеїну, який посилено регулюється при фіброзі, призвели до високого та значного IGFBP-6 підвищення регуляції [39]. Крім того, у дослідженні профілю експресії генів на дермальних фібробластах мишей типу 1 з щільною шкірою IGFBP-6 призвело до посилення експресії та потенційної фіброзної активності MCP-3 [49]. Серед дермальних фіброзних захворювань хвороба Дюпюітрена (ХД), поширений і спадковий фіброз долонної фасції, індукує розвиток гіперскорочувальних фібробластів і зазвичай проявляється у вигляді постійних контрактур пальців. IGFBP-6 бере участь у цьому фіброзному захворюванні через регуляцію клітинної скоротливості та проліферації. Зокрема, IGFBP-6 відіграє пригнічувальну роль, пригнічуючи проліферацію первинних клітин, отриманих із контрактурних тканин (клітин DD), а IGF-II є індуктором клітинної скоротливості при цьому захворюванні сполучної тканини. Знижена регуляція IGFBP-6 і підвищена регуляція рівнів IGF-II також сприяють прогресуванню ДД [50].

4.1.2. Фіброз нирок

Кілька робіт демонструють зв’язок між IGFBP-6 і фіброзом нирок. Добре відомо, що рівні експресії мРНК і білка IGFBP-6 є високими в нирках і, що цікаво, їх багато в плазмі дорослих і дітей із хронічною хворобою нирок (ХХН) або термінальною стадією хвороби нирок (ЗНН). ) [51,52], що свідчить про те, що IGFBP-6 може бути пов’язаний із процесом розвитку нирок. Wang S. та його колеги нещодавно припустили, що IGFBP-6 може брати участь у розвитку фіброзу нирок, регулюючи апоптоз ниркових клітин [2]. Серед захворювань нирок вроджена обструктивна уропатія особливо характеризується інтерстиціальним фіброзом, який є типовою ознакою ураження нирок після ниркової обструкції. У цьому контексті було показано, що IGFBP-6 значно посилюється в обструкції нирок на тваринній моделі вродженої обструктивної уропатії [53].

4.1.3. Фіброз печінки

Печінкові зірчасті клітини (HSC) представляють собою тип клітин, який головним чином залучений до прогресування фіброзу печінки, і в їх активованому фенотипі конститутивно продукують високу кількість IGFBP. Цікаво, що HSC, виділені з печінки людини, експресують високі рівні мРНК IGFBP-6, яка диференційовано регулюється IGF-I та TGF- [59]. Серед цитокінів, які найбільше беруть участь у патогенезі фіброзу, TGF-, як відомо, є переважним медіатором розвитку інтерстиціального фіброзу при нирковій обструкції [60]. Важливий регуляторний цикл між хемокінами та TGF-спричинює запальні та фіброзні захворювання. У цьому контексті транскрипт IGFBP-6 регулюється TGF-, потужним профіброзним цитокіном, який є критичним у розвитку фіброзного мікрооточення [40]. IGFBP-6 суттєво позитивно асоціюється зі стеатозом, і нещодавно було повідомлено як потенційний фактор запалення печінки та фіброзу [54]. Дослідження кореляції IGFBP з різними стадіями фіброзу при хронічному гепатиті С (ХГС) підкреслює, що IGFBP-6 був білком, який найбільше брав участь у ідентифікації стадії фіброзу. Дійсно, експресія IGFBP-6 була нижчою у пацієнтів порівняно зі здоровими людьми. Крім того, IGFBP-6 знижується під час старіння фібробластів людини, що свідчить про те, що він може брати участь у регуляції процесу старіння та відкладення позаклітинного матриксу під час пошкодження печінки внаслідок ХГС [55].

Подібним чином IGF-1 і IGFBP беруть участь у патофізіології неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) і в регуляції гомеостазу глюкози. У печінці зниження рівня IGF-1 сприяє розвитку НАЖХП і неалкогольного стеатогепатиту, також пов’язаного з експресією в печінці кількох IGFBP. Зокрема, рівень IGFBP-6- 6 є вищим у зв’язку зі збільшенням стеатозу, тоді як експресія IGFBP-6 у печінці тісно пов’язана з фіброзом, ступенем стеатозу та оцінкою активності НАЖХП [54]. Примітно, що циркулюючий IGFBP-6 значно зменшився після лікування аналогом GHRH Tesamorelin, який зменшує жир у печінці та запобігає фіброзу у пацієнтів з НАЖХП [61].

Переваги добавки цистанчі - як зміцнити імунну систему

4.1.4. Фіброз серця

Пізнє несприятливе ремоделювання серця є складною структурною та функціональною відповіддю серцевої недостатності на численні тригери, включаючи фіброз [62]. Цікаво, що IGFBP-6 бере участь як у гострому інфаркті міокарда (ГІМ), так і в каротидних атеросклеротичних бляшках, обидва характеризуються розвитком фіброзного процесу. IGFBP-6 локалізується спільно з CD31+ ендотеліальними клітинами та з CD68+ макрофагами у фіброзній чашці атеросклеротичних бляшок [57]. Примітно, що нещодавно його вважали центральним біомаркером для прогнозування вразливих бляшок та ГІМ, оскільки його регуляція помітно знижується в обох нестабільних каротидних бляшках людини в зразках плазми пацієнтів з ГІМ порівняно з контрольною групою [56,57].

4.1.5. Мієлофіброз

Багато гематологічних і негематологічних розладів пов’язані зі збільшенням фіброзу кісткового мозку. Серед них первинний мієлофіброз (ПМФ) — це гематологічне захворювання, що характеризується прогресуючою проліферацією головним чином гранулоцитарних і мегакаріоцитарних клітин у кістковому мозку [63–65]. Нещодавно ми підкреслили нову роль IGFBP-6 у контролі фіброзного процесу, який бере участь у патогенезі пацієнтів з ПМФ. Починаючи з доказів того, що рівні IGFBP-6 значно підвищуються у пацієнтів з ПМФ із Янус-кіназою 2 дикого типу, наше нещодавнє дослідження продемонструвало нову роль осьового IGFBP-6/SHH/Toll-подібного рецептора 4 оскільки бере участь у змінах первинного мікрооточення мієлофіброзу та що IGFBP-6 може відігравати фундаментальну роль в активації шляху SHH під час фіброзного процесу [58]. Як широко обговорювалося в цьому параграфі, аномальна передача сигналів IGFBP-6 призводить до фіброзу в різних типах тканин. Примітно, що неконтрольована профіброзна та прозапальна сигналізація може стати відправною точкою для пухлиноасоційованого фіброзу [66]. Компоненти фіброзу, такі як асоційовані з раком фібробласти (CAF), жорсткість позаклітинного матриксу та щільне відкладення колагену, є важливими регуляторами прогресування пухлини, але також можуть бути критичними механізмами імунного нагляду. Тому в наступному абзаці ми обговоримо передачу сигналів IGFBP-6 у мікрооточенні пухлини (TME), яке містить асоційовані з раком фібробласти, що призводить до ангіогенезу, фіброзу та імунного ухилення.

5. IGFBP-6 Контролює фібробласти та ТМЕ під час прогресування раку

Імунні клітини всередині TME відіграють важливу роль у пухлиногенезі. Ракові клітини тісно взаємодіють з ECM і стромальними клітинами і утворюють основну структуру TME. У межах TME присутня гетерогенна популяція, включаючи імунні та неімунні клітини, ракові клітини та стромальні клітини (наприклад, фібробласти) [67]. Фібробласти є одними з найпоширеніших стромальних клітин у ТМЕ, які поступово диференціюються в активовані, рухливі, міофібробластоподібні та пропухлинні клітини, які називаються CAF [68]. CAF є основним компонентом строми пухлини. Вони є важливою мішенню для посилення імунотерапії раку, будучи як фізичним бар’єром, так і джерелом імуносупресивних молекул [69]. У TME є численні типи клітин, які накопичуються та досягають пухлини на різних стадіях, а разом із CAF є також інфільтруючі запальні клітини, ендотеліальні клітини-попередники та гемопоетичні клітини кісткового мозку. Між мікрооточенням і пухлиною існує сильна взаємодія, пов’язана з подальшими подіями та стратегіями [67]. Крім того, TME є фундаментальним для клінічних результатів і відповіді на терапію. Імунні клітини, що інфільтрують пухлину, здатні регулювати як прогресування раку, так і ефективність протиракової терапії, надаючи про- та протиракову дію [70].

Гетеротипні взаємодії між стромальними, імунними та злоякісними епітеліальними клітинами відіграють важливу роль у прогресуванні солідної пухлини та терапевтичній відповіді. CAF відіграють невід’ємну роль у TME і можуть впливати на багато аспектів канцерогенезу, включаючи ремоделювання ECM, ангіогенез, проліферацію ракових клітин, інвазію, запалення, метаболічне перепрограмування та метастазування [71].

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Численні клінічні та патологоанатомічні спостереження встановили чіткий зв’язок між хронічним запаленням, фіброзом і раком [72]. Розвитку раку може передувати або бути наслідком фіброзний стан, який бере участь у кількох стадіях пухлиногенезу та метастазування [73]. У цьому огляді ми висвітлили та описали численні ролі IGFBP-6 у всіх цих процесах, що свідчить про те, що його можна вважати цікавим білком у розвитку та прогресуванні раку. Щоб підтвердити цю тезу, IGFBP-6 безпосередньо пов’язаний з імунологічними функціями та активністю запалення в гліомі, яка вважається потенційною терапевтичною мішенню для імунотерапії гліоми [74]. Зокрема, Zong Z. та його колеги нещодавно продемонстрували, що IGFBP-6 є несприятливим прогностичним фактором при гліомі, впливаючи на злоякісність пухлини з експресією, яка позитивно корелює з імуносупресивною відповіддю у пацієнтів з гліомою [75].

Як уже обговорювалося, IGFBP-6 має високу експресію та здійснює різні дії у фібробластах, критичному компоненті ТМЕ під час прогресування раку [76] (рис. 2). Як правило, шлях IGF бере участь в активації фібробластів, оскільки вісь IGF/IGF-1R пов’язана з переходом стромальних фібробластів до CAF. Після активації c-Myc зниження IGFBP-6 значно посилює активацію та мобілізацію фібробластів і підвищує хемотаксичну ефективність фібробластів первинного раку молочної залози людини. Як ми вже підкреслювали, TGF- має супресивну роль щодо IGFBP-6 [12,13]. Цікаво, що було описано, що TGF- працює як супресор пухлини на ранніх фазах канцерогенезу, тоді як пізніше він стає його промотором, оскільки його надмірна експресія може безпосередньо індукувати метастазування пухлини, ініціюючи події, необхідні для інвазії [77,78]. Ці дані підтверджують подвійну роль TGF- як медіатора та супресора в одному процесі. Таким чином, IGFBP-6 пов’язаний з онкогенною активацією епітеліальних клітин молочної залози, безпосередньо сприяючи ремоделюванню ТМЕ та збільшенню інвазії пухлини [68]. Фактор росту фібробластів-2 і IGFBP-6 активуються при раку молочної залози вазохібіном-2, ангіогенним фактором [79]. IGFBP-6 також відіграє вирішальну роль у регуляції CAF, беручи участь у епітеліально-мезенхімальному переході та сприяючи міграції клітин гліоми. Він також пов’язаний з інфільтрацією CAF у шлунку, товстій кишці та ректальній аденокарциномі, що лежить в основі його важливої ​​ролі в ТМЕ [80]. IGFBP-6 значно знижений у хворих на рак передміхурової залози порівняно з контрольною групою. Проліферації та прогресуванню ракових клітин сприяє утворення мікрооточення імунної інфільтрації клітин. Під час прогресування раку TME також змінює інфільтрацію імунних клітин, а IGFBP-6 корелює з B-клітинами, CD4+T-клітинами, CD8+T-клітинами, нейтрофілами, макрофагами та DC у пацієнтів із рак шлунка [80].

Цікаво, що сигнальні шляхи Wnt і Hedgehog (Hh) також беруть участь у регуляції IGFBP- 6 [5]. Шлях Hh є критичним для клітинного розвитку, і дерегуляція цього шляху виявляється у відповідній кількості ракових захворювань [81]. Рівні IGFBP-6 вищі в CAF передміхурової залози, ніж у нормальних фібробластах передміхурової залози, і їхні рівні регулюються передачею сигналів Hh [82,83]. Шлях Hh аберрантно активується при раку за допомогою GLI Family Zinc Finger 1, підтримуючи виживання клітин шляхом зв’язування промоторних областей і сприяючи транскрипції генів IGFBP-6 і Bcl-2 у колоректальній карциномі та раку підшлункової залози [84, 85]. У цьому складному сценарії наша нещодавня робота продемонструвала, що вісь IGFBP-6/SHH/Toll-подібний рецептор4 бере участь у змінах первинного мікрооточення мієлофіброзу та що IGFBP-6 може відігравати центральну роль в активації SHH шляху під час фіброзного процесу [58]. Бах Л.А. вважав, що збільшення IGFBP-6 після активації шляху Hh може бути контррегуляторною відповіддю на регуляцію активності IGF або воно може представляти незалежну роль IGFBP-6 у шляху Hh [5] .

Рисунок 2. Дія IGFBP-6 у фібробластах і ТМЕ під час прогресування раку. Схематичне зображення цитокінів, хемокінів і молекулярних мереж, залучених до регуляції IGFBP-6 з наступною участю в контролі активації фібробластів, інвазії пухлини та підтримки мікрооточення пухлини під час прогресування раку. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: вазохібін; CAFS: фібробласти, активовані раком. Сірі стрілки вказують на активацію IGFBP-6, тоді як стрілки без голів вказують на інактивацію та дерегуляцію IGFBP-6. Автори зображень: [47,48]).

6. Висновки

регулювання IGFBP-6 [5]. Шлях Hh є критичним для клітинного розвитку, і дерегуляція цього шляху виявляється у відповідній кількості ракових захворювань [81]. Рівні IGFBP-6 вищі в CAF передміхурової залози, ніж у нормальних фібробластах передміхурової залози, і їхні рівні регулюються передачею сигналів Hh [82,83]. Шлях Hh аномально активується при раку за допомогою GLI Family Zinc Finger.

Список літератури

1. Раджарам, С.; Бейлінк, діджей; Мохан, С. Білки, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту, у сироватці та інших біологічних рідинах: регуляція та функції. Ендокр. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Ван, С.; Чі, К.; Ву, Д.; Hong, Q. Білки, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту, при захворюваннях нирок. Фронт. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Аллард, Дж. Б.; Duan, C. IGF-зв'язуючі білки: чому вони існують і чому їх так багато? Фронт. ендокринол. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Бах, Лос-Анджелес Останні відомості про дії IGFBP-6. J. Cell Commun. Сигнал. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Бах, Л.А. Сучасні ідеї щодо біології IGFBP-6: більше ніж інгібітор IGF-II? Гормон росту. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Бах, Л. А. IGF-зв'язувальні білки. J. Mol. ендокринол. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Аллен, JE; Wynn, TA. Еволюція імунітету Th2: швидка реакція відновлення на патогени, що руйнують тканини. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Діас, А.; Аллен, Дж. Картування профілів імунної відповіді: новий сценарій з імунології гельмінтів. Євро. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Гізек, Р.Л., 3-й; Вілсон, MS; Wynn, TA Імунітет 2 типу при відновленні тканин і фіброзі. Нац. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Доступно в Інтернеті: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (переглянуто 24 січня 2022 р.).

11. Аранго Дуке, Г.; Descoteaux, A. Цитокіни макрофагів: участь в імунітеті та інфекційних захворюваннях. Фронт. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Мартін, JL; Baxter, R. Oncogenic ras Causes Resistance to the Growth Inhibitor Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) in Breast Cancer Cells. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Лю Ю.; Цусіма, Т.; Міякава, М.; Ізозакі, О.; Ямада, Х.; Сюй, ZR; Івамото, Ю. Вплив цитокінів на виробництво білків, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту (IGFBP) з фібробластів людини в культурі. Ендокр. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Габбітас, Б.; Каналіс, Е. Регуляція фактором росту експресії білка, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту-6 в остеобластах. Ж. Клітина. біохім. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Денис, Г.; Джадідізаде, А.; Аміні Нік, С.; Ван Дам, К.; Аертс, С.; Альман, Б.А.; Касіман, Дж. Дж.; Tejpar, S. Ідентифікація IGFBP-6 як гена зі значним зниженням регуляції бета-катеніном у десмоїдних пухлинах. Онкоген 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Бюхлер, М.Б.; Прадхан, Р.Н.; Крішнамурті, AT; Кокс, К.; Кальвієлло, Аляска; Ван, AW; Ян, Я.; Там, Л.; Каотьєн, Р.; Руз-Гірма, М.; та ін. Поперечна тканинна організація лінії фібробластів. Nature 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Лісо, А.; Капітаніо, Н.; Герлі, Р.; Конез, М. Від лихоманки до імунітету: нова роль IGFBP-6? J. Cell Mol. Мед. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Басу, С.; Срівастава, П. К. Температура, схожа на лихоманку, індукує дозрівання дендритних клітин через індукцію hsp90. Міжн. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Лісо, А.; Кастеллані, С.; Массенціо, Ф.; Тротта, Р.; Пуччіаріні, А.; Бігерна, Б.; Де Лука, П.; Зопполі, П.; Кастільоне, Ф.; Палумбо, MC; та ін. Дендритні клітини, отримані з моноцитів людини, піддані гіпертермії, демонструють чіткий профіль експресії генів і селективну регуляцію IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Алунно, А.; Бістоні, О.; Манетті, М.; Кафаро, Г.; Валентині, В.; Бартолоні, Е.; Герлі, Р.; Liso, A. Інсуліноподібний фактор росту, зв'язуючий білок 6 при ревматоїдному артриті: можливий новий хемотаксичний фактор? Фронт. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Конес, М.; Пейс, Л.; Піньятаро, Н.; Катуччі, Л.; Амбросі, А.; Ді Джоя, С.; Тарталья, Н.; Liso, A. Білок, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту 6, секретується в позаклітинних везикулах при гіпертермії та окислювальному стресі в дендритних клітинах, але не в моноцитах. Міжн. J. Mol. наук. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Се, Л.; Цапрайліс, Г.; Chen, QM Протеомна ідентифікація білка, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту-6, індукованого сублетальним стресом H2O2 з диплоїдних фібробластів людини. мол. Стільниковий. Протеом. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Чжан Ч.; Лу, Л.; Лі, Ю.; Ван, X.; Чжоу, Дж.; Лю, Ю.; Фу, П.; Gallicchio, MA; Бах, Л.; Duan, C. Експресія білка, що зв’язує IGF-6, у ендотеліальних клітинах судин індукується гіпоксією та відіграє негативну роль у ангіогенезі пухлини. Міжн. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Чон, Х.-Ж.; Парк, Дж.; Шин, Дж.-Х.; Чанг, М.-С. Білок, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту-6, що вивільняється з мезенхімальних стовбурових клітин людини, забезпечує захист нейронів за допомогою сигналізації, опосередкованої IGF-1R. Міжн. J. Mol. Мед. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Рейнольдс, А.; Лорі, К.; Мослі, Р.Л.; Gendelman, HE Окислювальний стрес і патогенез нейродегенеративних розладів. Міжн. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Конес, М.; Д'Оріа, С.; Кастеллані, С.; Тротта, Р.; Монтемурро, П.; Лізо, А. Інсуліноподібний фактор росту-6 (IGFBP-6) стимулює окислювальний вибух нейтрофілів, дегрануляцію та хемотаксис. Запалення. рез. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Чень, Ю.-Р.; Лай, П.-Л.; Чиєн, Ю.; Лі, П.-Х.; Лай, Ю.-Х.; Ма, Х.-І.; Shiau, C.-Y.; Ван, К.-К. Поліпшення порушених рухових функцій за допомогою факторів, отриманих зі стовбурових клітин молочних зубів людини на щурячій моделі хвороби Паркінсона. Міжн. J. Mol. наук. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Рей, С.; Брічгі, М.; Герберт К.; Такеда-Учімура, Ю.; Боксер А.; Бленнов, К.; Фрідман Л.Ф.; Галаско, Д.Р.; Ютел, М.; Карідас, А.; та ін. Класифікація та прогноз клінічного діагнозу хвороби Альцгеймера на основі сигнальних білків плазми. Нац. Мед. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Лонгітано, Л.; Форте, С.; Орландо, Л.; Грассо, С.; Барбато, А.; Вікаріо, Н.; Паренті, Р.; Фонтана, П.; Аморіні, А.М.; Лаццаріно, Г.; та ін. Взаємозв’язок між GPR81/IGFBP6 сприяє прогресуванню раку молочної залози шляхом модуляції метаболізму лактату та окисного стресу. Антиоксиданти 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Улен, М.; Карлссон, MJ; Чжун, В.; Тебані, А.; Pou, C.; Майкс, Дж.; Лакшмікант, Т.; Форсстрем, Б.; Едфорс, Ф.; Одеберг, Дж.; та ін. Геномний транскриптомний аналіз генів, що кодують білок, у клітинах крові людини. Наука 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Кім С.-Д.; Канг, SA; Кім, Ю.-В.; Ю, ХС; Чо, К.-С.; Ро, Х.-Ж. Скринінг та аналіз функціонального шляху легеневих генів, пов’язаних із придушенням алергічного запалення дихальних шляхів позаклітинними везикулами, отриманими з жирових стовбурових клітин. Стовбурові клітини Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Борделе, М.; Лавіолетт, М.; Laprise, C. Від шаблону експресії до генетичної асоціації в астмі та пов'язаних з астмою фенотипах. BMC Res. Примітки 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Сладек, Р.; Понтон, А.; Берньє, М.-К.; Хадсон, Т.Дж.; LaViolette, M. Функціональні класи генів слизової оболонки бронхів, які диференціально експресуються при астмі. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Парк, JH; Лі, SW; Кім, І.Т.; Шин, Б.С.; Чонг, південний захід; Чо, UH; Га, MJ; О, регуляція генів альфа-субодиниці IGFBP-6 та IL-5R in vivo та in vitro. мол. Клітини 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Ву, С.З.; Роден, DL; Wang, C.; Холлідей, Х.; Харві, К.; Казет, А.С.; Мерфі, К. Дж.; Перейра, Б.; Аль-Еріані, Г.; Бартонічек, Н.; та ін. Різноманітність стромальних клітин, пов'язана з ухиленням від імунітету при потрійному негативному раку молочної залози людини. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Смід, Дж.; Воткінс, К.; Госснер, А.; Hopkins, J. Профілювання експресії виявляє відмінності в експресії імунозапальних генів між двома формами паратуберкульозу овець. Veter Immunol. Імунопатолог. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Джефферс, А.; Colvin, C. Швидка та тимчасова активація експресії генів у мононуклеарних клітинах периферичної крові корів, позитивних на хворобу Джона, які зазнали Mycobacterium paratuberculosis in vitro. мікроб. Патог. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Чжан, М.; Zhang, S. T-клітини при фіброзі та фіброзних захворюваннях. Фронт. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Розенблум, Дж.; Макарак, Є.; П'єра-Веласкес, С.; Хіменес, С. А. Фіброзні захворювання людини: сучасні виклики дослідження фіброзу. Методи мол. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Каруллі, М.Т.; Сюй, С.; Хан, К.; Ліндаль, Г.; Авраам, діджей; Denton, CP Перехресний зв’язок між MCP-3 і TGFbeta сприяє біосинтезу колагену у фібробластах. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Коппе, Ж.-П.; Патіл, CK; Родьє, Ф.; Кртоліца, А.; Beauséjour, CM; Паррінелло, С.; Ходжсон, Дж. Г.; Чин, К.; Депре, П.-Й.; Кампісі, Дж. Секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням людини, зберігається в клітинах миші, залежно від фізіологічного кисню. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Конерманн, А.; Lossdörfer, S.; Єгер, А.; Чен, Ю.; Götz, W. Авторегуляція інсуліноподібного фактора росту 2 і білка 6, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту, в клітинах пародонтальної зв'язки in vitro. Енн Анат. Анат. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Савада, К.; Такедачі, М.; Ямамото, С.; Морімото, К.; Озаса, М.; Іваяма, Т.; Лі, CM; Окура, Х.; Мацуяма, А.; Кітамура, М.; та ін. Трофічні фактори з багатолінійних клітин-попередників жирової тканини сприяють цитодиференціації клітин періодонтальної зв’язки. біохім. біофіз. рез. Комун. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Фу, С.; Лей, В.; Дай, Л.; Юань, QL; Лю, Л.; Чжоу, Х.; Чжан, Дж.; Zhang, YJ Секвенування цілого екзома виявило новий варіант IGFBP6 у родоводі дегенерації диска. Жене. Тест. мол. Біоміка. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Санчес К.; Mazzucchelli, G.; Ламберт К.; Комблайн, Ф.; Депау, Е.; Генротін, Ю. Порівняння секретома з остеобластів, отриманих із склеротичної та несклеротичної субхондральної кістки при ОА: пілотне дослідження. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Дейв, А.; Charytonowicz, D.; Себра, Р.; Iatridis, JC Одноклітинний РНК-секвенуючий атлас каудальних міжхребцевих дисків великої рогатої худоби: відкриття гетерогенних клітинних популяцій з різними ролями в гомеостазі. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. Консорціум «УніПрот». UniProt: універсальна база знань про білки у 2021 році. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Доступно онлайн: https://smart.servier.com/ (дата доступу: 23 лютого 2022 р.).

49. Ong, VH; Еванс, Луїзіана; Шивен, X.; Фішер І.Б.; Раджкумар, В.; Авраам, діджей; Чорний, CM; Denton, CP Моноцитний хемоаттрактантний білок 3 як медіатор фіброзу: надмірна експресія при системному склерозі та миші з щільною шкірою 1 типу. Ревний артрит. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Райха, С.; Кроуфорд, Дж.; Ган, Б.С.; Фу, П.; Бах, Л.А.; О'Горман, Д. Б. IGF-II і IGFBP-6 регулюють скоротність клітин і проліферацію при хворобі Дюпюітрена. Біохім. біофіз. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Крістенссон, А.; Еш, JJA; ДеЛайл, РКРК; Гаспар, FWFW; Остроф, Р.; Грабб, А.; Ліндстрем, В.; Бруун, Л.; Williams, SSA Вплив швидкості клубочкової фільтрації на протеом плазми людини. Протеом. Clin. апл. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Ярковська, З.; Росицька, М.; Кршек, М.; Сулкова, С.Д.; Галузик, М.; Justová, V.; Лацинова, З.; Marek, J. Рівні греліну в плазмі крові у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. фізіол. рез. 2005, 54, 403–408.

53. Сесеке, Ф.; Телен, П.; Рінгерт Р.-Х. Характеристика тваринної моделі спонтанної вродженої односторонньої обструктивної уропатії за допомогою аналізу кДНК-мікрочипів. Євро. Урол. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Стенлі, Т. Л.; Фоурман, Л.Т.; Чжен, І.; МакКлюр, CM; Фельдпауш, Міннесота; Торріані, М.; Корі, Е.К.; Чунг, RT; Лі, Х.; Kleiner, ED; та ін. Зв’язок IGF-1 та IGF-зв’язуючих білків із тяжкістю захворювання та глікемією при неалкогольній жировій хворобі печінки. Дж. Клін. ендокринол. Метаб. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Мартінес-Кастільо, М.; Rosique-Oramas, D.; Медіна-Авіла, З.; Перес-Ернандес, JL; Ла Тієра, FH-D.; Сантана-Варгас, Д.; Montalvo-Jave, EE; Санчес-Авіла, Ф.; Торре, А.; Кершенобич Д.; та ін. Диференційована продукція білків, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту, при прогресуванні фіброзу печінки. мол. Стільниковий. біохім. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Сюй, С.; Цзян, Дж.; Чжан, Ю.; Чень, Т.; Чжу, М.; Fang, C.; Mi, Y. Відкриття потенційних біомаркерів білка плазми для гострого інфаркту міокарда за допомогою протеоміки. Я. Торак. дис. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Лю Ю.; Хуан, В.; Ву, Дж.; Цзоу, С.; Qu, L. IGFBP6 знижується в нестабільних каротидних атеросклеротичних бляшках згідно з інтегрованим біоінформаційним аналізом та експериментальною перевіркою. Я. Атеросклера. Тромб. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Тібулло, Д.; Вікаріо, Н.; Giallongo, C.; Ла Спіна, Е.; Романо, А.; Ломбардо, С.; Моретті, М.; Масія, Ф.; Кода, ARD; та ін. Сигнальна вісь IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 керує фіброзною трансформацією кісткового мозку при первинному мієлофіброзі. Старіння 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Джентіліні, А.; Фельєрс, Д.; Пінцані, М.; Вудрафф, К.; Abboud, S. Характеристика та регуляція білків, що зв'язують інсуліноподібний фактор росту, у зірчастих клітинах печінки людини. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Обструкція сечовивідних шляхів. Сьомін. Нефрол. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Стенлі, Т. Л.; Фоурман, Л.Т.; Фельдпауш, Міннесота; Перді, Дж.; Чжен, І.; Пан, CS; Aepfelbacher, J.; Баклесс, К.; Цао, А.; Келлог, А.; та ін. Вплив тесамореліну на неалкогольну жирову хворобу печінки у ВІЛ: рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Березін А.Е.; Березін А. А. Негативне ремоделювання серця після гострого інфаркту міокарда: старі та нові біомаркери. дис. Маркери 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Такенака, К.; Шимода, К.; Акаші, К. Останні досягнення в діагностиці та лікуванні первинного мієлофіброзу. Корейський Дж. Міжнар. Мед. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Палумбо, Джорджія; Стелла, С.; Пеннісі, MS; Піроса, К.; Фермо, Е.; Фабріс, С.; Каттанео, Д.; Iurlo, A. Роль нових технологій у мієлопроліферативних новоутвореннях. Фронт. Онкол. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Полвереллі, Н.; Тігі, А.; Палумбо, GAM; Брекчія, М.; Сабаттіні, Е.; Вілларі, Л.; Рімінуччі, М.; Валлі, Р.; Катані, Л.; та ін. Порівняння JAK2V617F-позитивної есенціальної тромбоцитемії та раннього первинного мієлофіброзу: вплив мутаційного тягаря та гістології. Гематол. Онкол. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66 Цзян Х.; Хегде, С.; DeNardo, DG Пухлинно-асоційований фіброз як регулятор пухлинного імунітету та відповіді на імунотерапію. Імунол проти раку. Імуноінший. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Пітт, Дж.М.; Марабель, А.; Еггермонт, А.; Сорія, Ж.-К.; Кремер, Г.; Zitvogel, L. Націлювання на мікрооточення пухлини: усунення перешкод протипухлинним імунним реакціям та імунотерапія. Енн Онкол. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. Де Вінченцо, А.; Беллі, С.; Франко, П.; Телеска, М.; Яккаріно, І.; Ботті, Г.; Карріеро, М.В.; Ренсон, М.; Stoppelli, MP Рекрутування та активація паракринів фібробластів за допомогою c-Myc, які експресують епітеліальні клітини молочної залози через вісь IGF/IGF-1R. Міжн. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]