Противірусна реакція господаря проти вірусу інфекційного бронхіту птахів (IBV): фокус на вродженому імунітеті, частина 3

4.1. Інфекція IBV викликала активацію інтерферону

ІФН, включаючи ІФН типу I, типу II та типу III [71], є багатофункціональними у системі вродженого імунітету.

Інтерферон ІІІ типу (ІФН) — важливий імунорегуляторний фактор, який має противірусну, протипухлинну та імуномодулюючу дію. Недавні дослідження виявили, що IFN типу III також позитивно впливає на когнітивні функції та покращує пам’ять.

З точки зору когнітивної функції та пам’яті, головна роль IFN типу III полягає у сприянні росту та з’єднанні нервових клітин, покращенні балансу нейромедіаторів та підвищенні імунітету нейронів, завдяки чому клітини мозку стають більш активними та спритними, а також покращують пам'ять і мислення. здатність. Крім того, IFN типу III може також сприяти адаптації нервових стовбурових клітин до навколишнього середовища, посилювати утворення та ріст нових нейронів, допомагати мозку залишатися молодим і здоровим і запобігати нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Альцгеймера.

Крім того, IFN типу III також може зменшити зниження пам’яті та когнітивних функцій, регулюючи взаємодію між імунною системою та нервовою системою, пригнічуючи запальну реакцію мозку та захищаючи нейрони від запального пошкодження.

Важливо зазначити, що ефекти ІФН типу III тісно пов’язані з дозою. Відповідна кількість ІФН типу III може допомогти покращити когнітивні функції та пам’ять, але надмірне надходження ІФН типу III може спровокувати запальну реакцію, пошкодити нервові клітини та нейронні мережі та спричинити погіршення пам’яті.

У сукупності зв’язок між ІФН типу III і пам’яттю позитивний. Відповідні ін’єкції IFN типу III можуть уповільнити старіння мозку та допомогти підтримувати хороші когнітивні функції та пам’ять. Однак при застосуванні ІФН типу III необхідно суворо контролювати дозування, щоб уникнути надмірного використання та уникнути зворотного ефекту. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola може також покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть «Знай, як покращити короткочасну пам’ять».

Загалом було доведено, що ІФН типу I (IFN-, IFN- тощо) та ІФН типу III (IFN-λ) мають противірусну дію, тоді як ІФН типу II (IFN- ) можуть активувати Т-клітини та макрофаги [72]. I IFN функціонує як потужний противірусний механізм, який бере участь у відповіді господаря після інфекції IBV.

Було показано, що IFN- може інгібувати респіраторні штами Beaudette або Grey IBV як in vitro, так і in vivo [73].

Дослідження in vitro показали, що індукція IFN- залежить від MDA5- [56]. На ранній стадії інфекції (9 hp) IFN- підвищувався при зараженні нейропатогенним штамом IBV [55]. Однак, коли використовувався респіраторний штам M41 IBV, експресія IFN- в клітинах CEK була затримана до 12 dpi, тоді як допоміжний білок 5b брав участь в індукції відключення хазяїна, що призводило до зменшення IFN [74].

Крім того, було показано, що респіраторний штам Beaudette IBV перешкоджає IFN- -індукованій транслокації фосфорилювання STAT1 і STAT1 у клітинах Vero на пізніх стадіях інфекції (18 dpi), посилання. [74], що свідчить про опосередковане респіраторним IBV інгібування передачі сигналу IFN залежно від часу.

Відмінності в експресії IFN між респіраторними та нейропатогенними інфекціями IBV потребують подальшої роботи, яка може допомогти зрозуміти механізми, що лежать в основі тканинного тропізму різних штамів IBV. Дослідження in vivo показали більш складний результат, оскільки рівень експресії IFN- був значно підвищений. при 1 dpi в селезінці після вірулентної респіраторної інфекції IBV [62], тоді як у трахеях підвищення регуляції IFN не спостерігалося при 3 dpi [61].

Крім того, курчата, вакциновані ослабленим респіраторним M41 або LDT3, демонстрували вищі рівні ІФН типу I відповідно [61]. Вірулентність IBV може бути причиною відмінностей у рівнях ІФН. Відповідно до результатів експресії PRR, ці результати також свідчать про те, що вірулентність штамів IBV важливо брати до уваги під час польового контролю вірусу.

Подібно до IFN типу I, на ранній стадії інфекції (12 dpi), після інокуляції респіраторним штамом Conn IBV, IFN- значно знижувався в трахеях і легенях інфікованої курки [26]. При 2–3 dpi при інокуляції респіраторним штамом M41 IBV у трахеях і легенях індукувався IFN- [35,75].

Хоча противірусна активність IFN- проти IBV не була повністю охарактеризована, на основі результатів, спостережених у курей, інфікованих вірусом пташиного грипу (AIV), було припущено, що IFN- може опосередковано перешкоджати реплікації IBV через ініціацію кодованої ISG рибонуклеази L (РНКази). L) [76].

Що стосується експресії ISG, дослідження показали, що в різних системах, включаючи курячі ембріони (6 hp), трахеї (3 dpi) і нирки (5–6 dpi), активація ISG була представлена ​​в транскрипційному аналізі після інфікування різними респіраторними штамами IBV [61] .

Підводячи підсумок, хоча відповіді IFN після інфекції IBV змінюються залежно від штаму та часу, загалом активація IFN стримується на дуже ранній стадії інфекції IBV, щоб забезпечити реплікацію вірусу.

Посилення регуляції IFN часто спостерігається з активованими ISG після встановлення інфекції, коли вроджений імунітет відповідає на очищення від вірусу. Тому раннє втручання та активація IFN мають вирішальне значення для контролю захворювання.

4.2. Інфекція IBV викликала активацію інших цитокінів і хемокінів

Інші цитокіни та хемокіни також є важливими регуляторами вроджених імунних реакцій проти вірусної інфекції. Наприклад, у зв’язку з рекрутованими макрофагами, виробництво IL-1 бере участь у зниженні вірусного навантаження IBV у дихальних шляхах [27].

Крім того, активація IFN- , IFN- та IL12 на 12 hpi, посилення IFN- , IL-8 і макрофагального запального білка (MIP) -1 на 48 hpi та посилення IFN- і IL-6 при 72 hpi також спостерігалися, і активація цих цитокінів була пов’язана з пригніченням респіраторної реплікації IBV Ark99 [77].

Повідомлялося, що залежно від штаму IBV експресія прозапальних цитокінів індукується по-різному в різних тканинах. У трахеях на ранній стадії інфекції (1–3 dpi) експресія IL-1, IL-10R2, IL-6 і LITAF була викликана після інокуляції або респіраторним, або нейропатогенним штами IBV [61].

Експресія IL-1 була спочатку знижена (12 к.с.) і різко зросла, коли інфекція IBV прогресувала в трахеях, коли курчатам інокулював респіраторний штам Conn IBV [26].

Крім того, експресія IL-6 посилювалася фосфорилюванням p38 під час IBV-інфекції [78]. У нирках регуляція цих цитокінів не зазнавала суттєвого впливу після інфікування респіраторним IS/885/00-подібним (885), M41 , і нейропатогенні QX-подібні штами IBV [79]. Курчата, інфіковані нейропатогенним штамом IBV генотипу KIIa, продемонстрували підвищені рівні мРНК IL-6 та IL-1 на 1 dpi в трахеях і нирках, тоді як курчата, інфіковані респіраторним штамом IBV генотипу ChVI, показали порівняно помірно посилена експресія мРНК цих цитокінів [80].

Крім того, в імунній системі селезінки рівні експресії IL-7 та IL-18 були значно підвищені на рівні 1 dpi після респіраторної інфекції IBV [62]. Хемокіни керують міграцією клітин під час імунного нагляду. Масовий штам IBV стимулював експресію генів CXCR4, CCR6, хемокіноподібного рецептора 1/CHEMR23 і матриксної металопротеїнази (MMP) з ранньої фази вірусної інфекції (1 dpi) внутрішньочеревної оболонки [58].

Ці хемокіни можуть відігравати певну роль у міграції активованих Т-клітин, що може додатково сприяти елімінації вірусу. Згідно з цими спостереженнями, після інфікування IBV активується вроджений імунітет, що призводить до рекрутування вроджених клітин при інфекції. сайтів і підвищення регуляції різних PPR, цитокінів, хемокінів тощо. Проте зниження регуляції PPR (TLR7), IFN (IFN-, IFN-) та інших цитокінів (IL-1) все ще спостерігалося на дуже ранній стадії інфікування (12 hp) респіраторними штамами IBV, що свідчить про те, що пригнічення вродженого імунітету є важливим для встановлення успішних інфекцій IBV, що може відображати загальні стратегії, які можуть використовуватися коронавірусами, щоб уникнути виявлення вродженим імунітетом господаря.

Оскільки більшість досліджень проводилися з використанням респіраторних штамів IBV, було б важливо отримати більше інформації про антивірусні відповіді господаря з використанням нейропатогенних штамів IBV, що може допомогти розробити стратегії вакцинації та інші програми втручання. Загальний опис вроджених імунних реакцій проти інфекції IBV показано на малюнку 1.

5. Апоптоз, викликаний інфекцією IBV

Апоптоз є одним із основних механізмів, які тварини використовують для боротьби з вірусними інфекціями. Це також може сприяти поширенню вірусу на пізній стадії інфекції [81]. Були повідомлення про індукований IBV апоптоз як in vivo [55], так і in vitro [28,82].

Припускають, що область ORF1b IBV відповідає за запуск апоптозу [83]. У клітинах ссавців сімейство білків Bcl 2, включаючи проапоптотичні (Bax і Bak) і антиапоптотичні (Mcl 1, Bcl 2 і Bcl XL) білки, модульовані IBV-індукований апоптоз на ранній стадії інфекції IBV [55].

В IBV M41-інфікованих HD11 і PBMCs-Mφ клітинах зниження експресії Bcl-2 супроводжується підвищеною експресією Bcl-2-асоційованого X(Bax), що свідчить про те, що реплікація вірусу провокує апоптоз при 48 hpi [ 28]. Було продемонстровано, що на пізніх стадіях інфекції апоптоз сприяє реплікації IBV. Розглянемо, наприклад, клітини DF-1, інфіковані IBV Beaudette [84].

У цих клітинах був активований шлях мітоген-активованої протеїнкінази/позаклітинної сигнально-регульованої протеїнкінази (MAPK/ERK); цей шлях негативно регулюється фосфатазою DUSP6 [84]. Крім того, шлях IRE1 -XBP1 датчика реакції розгорнутого білка (UPR) також був активований на пізніх стадіях.

6. Перспективи контролю ВХК

З моменту вперше задокументованого в Сполучених Штатах у 1931 році IBV став ендемічним у всьому птахівництві [10]. Було припущено, що інші види птахів можуть зіграти певну роль у поширенні IBV у всьому світі [86].

Наприклад, часткова нуклеотидна послідовність коронавірусу, виділеного з папуг (E. roratus), показала 100% гомологію з гігієнічною лінією IBV [87]. Потрібні додаткові докази того, чи сприяють дикі птахи та ці пташині коронавіруси поширенню IBV.

Поряд з дослідженнями щодо вакцинації та заходів профілактики, в останні роки більше уваги було зосереджено на розумінні ранньої імунної відповіді після інфекції IBV, оскільки це розширило б наші знання про патологію вірусу, що, у свою чергу, могло б принести користь розвитку стратегій профілактики та контролю. .

Вроджений імунітет сприяє створенню мережі, використовуючи PPR для виявлення консервативних PAMP, де різні компоненти, такі як IFN і прозапальні цитокіни, відіграють істотну роль у противірусній активності. Кілька оглядів щодо імунної відповіді курей на інфекцію IBV рекомендовано для повного розуміння взаємодії імунітету між вірусом та господарем [55].

Враховуючи велике розмаїття штамів IBV, вроджені імунні відповіді, викликані інфекцією IBV, змінюються залежно від штаму та часу. Тим не менш, раннє втручання та активація вродженого імунітету є важливими для контролю над хворобою. Щоб викликати вроджену імунну відповідь, агоністи PRR та IFN привернули більше уваги до розробки нових вакцин. Крім того, популяційне різноманіття вірусу також сприяє посиленню імунітету господаря, оскільки більш різноманітна вірусна популяція у вакцині викликає сильніші вроджені імунні відповіді [88].

Таким чином, для більш повного розуміння взаємодії вродженого імунітету між IBV і хазяїном і майбутньої розробки стратегій профілактики та контролю слід брати до уваги структуру популяції IBV, різноманітність вірусного геному та системи культури, а також стан тварин-господарів.

Хоча інформація про взаємодію між IBV і вродженим імунітетом господаря все ще обмежена через відсутність експериментальних заходів на курчатах, загальновизнано, що вроджений імунітет сприяє не тільки розробці стратегії профілактики, але й патогенності вірусу. Для ефективного контролю вірусу раннє посилення вродженого імунітету хазяїна має вирішальне значення.

Крім того, оскільки вроджений імунітет курей після інфікування IBV залежить від штаму та часу, рання діагностика штаму IBV також важлива для кращого контролю над вірусом. Потрібне подальше дослідження, щоб дослідити відмінності в імунній відповіді, викликаній різними штамами IBV з різними генотипами та патогенністю.

Авторський внесок: підготовка рукопису, YZ; Ревізія, YZ, ZX; Супервізія, ЮЦ; FundingAcquisition, YZ Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження було підтримано Проектом докторської ініціативи Фонду природничих наук провінції Гуандун (18zxxt49) і Фондом фундаментальних і прикладних фундаментальних досліджень Гуандуна (2019B1515210026).

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: не застосовується.

Конфлікт інтересів: автори заявляють, що не мають фінансових або особистих стосунків з іншими людьми чи організаціями, які могли б вплинути на роботу. Немає жодного професійного чи іншого особистого інтересу будь-якого характеру чи виду щодо будь-якого продукту, послуги та/або компанії, який можна було б тлумачити як вплив на позицію, представлену в цьому огляді. Автори не мають будь-яких комерційних чи асоціативних інтересів, які становлять конфлікт інтересів у зв’язку з поданою роботою.

Список літератури

1. Кавана Д.; Елус, М.М.; Кук, Дж. К. Зв'язок між варіацією послідовності спайкового білка S1 вірусу інфекційного бронхіту та ступенем перехресного захисту in vivo. Пташиний патол. 1997, 26, 63–74. [CrossRef] [PubMed]

2. Кавана, Д. Коронавірус, вірус інфекційного бронхіту птахів. вет. рез. 2007, 38, 281–297. [CrossRef] [PubMed]

3. Ганапаті, К.; Вілкінс, М.; Форрестер, А.; Лем'єр, С.; Череп, Т.; МакМаллін, П.; Jones, RC QX-подібний вірус інфекційного бронхіту, виділений із випадків провентрикуліту у комерційних бройлерів в Англії. вет. Рек. 2012, 171, 597. [CrossRef]

4. Амбалі, А.Г.; Jones, RC. Ранній патогенез інфікування курчат ентеротропним штамом вірусу інфекційного бронхіту. AvianDis. 1990, 34, 809–817. [CrossRef] [PubMed]

5. Пантін-Джеквуд, MJ; Браун, Т. П.; Huff, GR Відтворення провентрикуліту у комерційних і вільних від специфічних патогенів курчат-бройлерів. пташиний дис. 2005, 49, 352–360. [CrossRef] [PubMed]

6. Радж, Г.Д.; Jones, RC Вірус інфекційного бронхіту: Імунопатогенез інфекції у курей. Пташиний патол. 1997, 26, 677–706 [Cross Ref]

7. Матійс, М.Г.; ван Ек, Дж. Х.; Landman, WJ; Stegeman, JA Здатність вірусу інфекційного бронхіту Массачусетського типу підвищувати сприйнятливість до колібактеріозу у комерційних бройлерів: порівняння між вакциною та вірулентним польовим вірусом. Пташиний патол. 2003, 32, 473–481. [CrossRef] [PubMed]

8. Матійс, М.Г.; Аріанс, М. П.; Дварс, Р.М.; ван Ек, Дж. Х.; Боума, А.; Стегеман, А.; Vervelde, L. Перебіг інфекції та імунні реакції в дихальних шляхах бройлерів, інфікованих IBV, після суперінфекції E. coli. вет. Immunol. Імунопатолог. 2009, 127,77–84. [CrossRef]

9. Де Віт, Дж.; Кук, Дж. В центрі уваги патологія птахів: вірус інфекційного бронхіту. Пташиний патол. 2019, 48, 393–395. [CrossRef]

10. Кухар, Ю.К.; Джеквуд, М.; Джонс, Р. К. Довгий погляд: 40 років досліджень інфекційного бронхіту. Пташиний патол. 2012, 41, 239–250.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com