Going Micro при лептоспірозній хворобі нирок

Анотація:Лептоспіроз є зоонозним захворюванням, що передається через воду в усьому світі. Це знехтуванеінфекційне захворюванняспричиненийЛептоспіриspp., а також повторна хвороба та глобальна проблема громадського здоров’я щодо захворюваності та смертності як серед людей, так і тварин. Провідним є лептоспірозпричина гострого лихоманкового захворюванняразом згепаторенальна травмау багатьох країнах, включаючи Таїланд. У той час як більшість уражених людей мають симптоми гострого захворювання, яке завжди важко відрізнити від інших тропічних захворювань, з’являється все більше доказів ледь помітних проявів, які викликають нерозпізнані хронічні симптоми. Нирки є одним із поширених органів, які уражаються лептоспірами. Хоча гостре ураження нирок у спектрі інтерстиціального нефриту є добре описаною характеристикою тяжкого лептоспірозу,хронічні захворювання нироквід лептоспірозу широко обговорюється. Раннє розпізнавання важкої форми лептоспірозу призводить дозниження захворюваності та смертності. Тому в цьому огляді ми висвітлюємоспектр характеристикзалучений долептоспірозне захворювання нирокі використання серологічних імолекулярні методи, а також лікування важкої форми лептоспірозу.

Ключові слова:гостре ураження нирок;імунна відповідь; інтерстиціальний нефрит; лептоспіроз

СКІЛЬКИ ЧАСУ ПОТРІБНО, ЩОБ CISTANCHE ДІЯВ У ПАЦІЄНТІВ З ЗАХВОРЮВАННЯМИ НИРОК?

1. Введення

Лептоспіроз — зоонозне захворювання тропічних і субтропічних регіонів. Поширення лептоспірозної інфекції відбувається переважно в епідемічній зоні в період дощів і повеней. Лептоспіроз залишається великою глобальною проблемою охорони здоров’я, поширеність якої зростає через глобальне потепління та зміну клімату. Активність на свіжому повітрі, така як рафтинг, веслування на каное, триатлон або купання у природних водоймах, як повідомлялося, є факторами ризику зараження лептоспірозом [1,2], тоді як професійні ризики пов’язані з деякими професіями, включаючи роботу на фермі, ветеринарну медицину, військові, польові дослідження та проживання поблизу плантації каучукового дерева [2,3]. Передача захворювання на лептоспіроз здебільшого відбувається при прямому контакті (особливо з неушкодженим шкірним бар’єром хазяїна) із інфекційними виділеннями (сечею) від інфікованих тварин або тварин-носіїв, а також із забрудненнями навколишнього середовища, такими як вода та ґрунт, де патогенні лептоспіри може існувати кілька тижнів [2]. Повідомлялося, що кілька диких тварин є резервуарами-господарями, але бурий щур (Rattus norvegicus) є найважливішим резервуаром, про який повідомляють у багатьох регіонах світу [4]. Незважаючи на непереконливий патогенез лептоспірозу, взаємодія між імунними реакціями хазяїна та спірохетами (штамом Leptospira) визнана критичною для прояву захворювання в гострій або хронічній фазах.

Нирки є основною мішенню для лептоспір як у гострій, так і в хронічній фазах інфекції. Клінічний перебіг тяжкого лептоспірозу має двофазний характер [1–4]. По-перше, лептоспіри проникають через шкірно-слизові бар’єри хазяїна, що призводить до імунної фази, яка викликає переважне вироблення антитіл, а також виділення з сечею. Потім, в імунній фазі, лептоспіри елімінуються з системних органів, але не з нирок [2]. Отже, розподіл лептоспір у нирках під час гострої фази може вплинути на погіршення функції нирок під час хронічної фази. Гостре ураження нирок (ГПН) після лептоспірозу характеризується гострим тубулоінтерстиціальним нефритом, спричиненим або імунною відповіддю на мікробні молекули, або іншими факторами (такими як гіпербілірубінемія або спричинена рабдоміолізом міоглобінурія), що супроводжується мікроінструкцією ниркових канальців. Підгострий і хронічний прояв лептоспір у проксимальних канальцях нирок у стані носія може прогресувати до хронічного тубулоінтерстиціального нефриту (CTIN) і фіброзу [5]. Отже, маніпулювання імунною реакцією хазяїна на збудника може запобігти хронічній хворобі нирок (ХНН) і ураження багатьох органів через лептоспіроз. З цієї причини безсимптомне лептоспірозне захворювання нирок слід розглядати для диференціальної діагностики ниркового фіброзу та ХХН невідомих причин, особливо для пацієнтів, які проживають в епідемічних районах.

Нирки є основною мішенню для лептоспір як у гострій, так і в хронічній фазах інфекції. Клінічний перебіг тяжкого лептоспірозу має двофазний характер [1–4]. По-перше, лептоспіри проникають через шкірно-слизові бар’єри хазяїна, що призводить до імунної фази, яка викликає переважне вироблення антитіл, а також виділення з сечею. Потім, в імунній фазі, лептоспіри елімінуються з системних органів, але не з нирок [2]. Отже, розподіл лептоспір у нирках під час гострої фази може вплинути на погіршення функції нирок під час хронічної фази. Гостре ураження нирок (ГПН) після лептоспірозу характеризується гострим тубулоінтерстиціальним нефритом або через імунну відповідь проти мікробних молекул, або інших факторів (таких як гіпербілірубінемія або міоглобінурія, спричинена рабдоміолізом), що супроводжується мікрообструкцією ниркових канальців. Підгострий і хронічний прояв лептоспір у проксимальних канальцях нирок у стані носія може прогресувати до хронічного тубулоінтерстиціального нефриту (CTIN) і фіброзу [5]. Отже, маніпуляція імунною реакцією господаря на патоген може запобігти хронічній хворобі нирок (ХНН) і ураження багатьох органів через лептоспіроз. З цієї причини безсимптомне лептоспірозне захворювання нирок слід розглядати для диференціальної діагностики ниркового фіброзу та ХХН невідомих причин, особливо для пацієнтів, які проживають в епідемічних районах.

Діагностика лептоспірозу також є ключовим кроком до кращого результату. Хоча наразі доступно кілька швидких і вдосконалених діагностичних тестів на лептоспіроз [6], негативні результати не слід розглядати як виключення лептоспірозу, особливо у дуже підозрілих випадках. Емпіричну терапію слід розпочинати одночасно з підозрою на діагноз лептоспірозу, оскільки раннє призначення антимікробної терапії може запобігти прогресуванню пацієнтів до більш важких форм захворювання.

2. Епідеміологія

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% глобального тягаря холери згідно з оцінкою 2010 звітів про глобальний тягар захворювань (GBD) [10]. Як такий, лептоспіроз, здається, є найбільшим тягарем захворювання, пов’язаного з зоонозами [7]. Крім того, із збільшенням частоти повеней через глобальне потепління як у розвинених країнах, так і в країнах, що розвиваються, лептоспіроз не обмежується тропічними країнами. Іншим аспектом проблеми є семантичне або епістемологічне питання, оскільки понад 50% хворих на лептоспіроз з або без ураження нирок є безсимптомними або виявляють легкі симптоми [11]. Таким чином, важливо враховувати частоту лептоспірозу у пацієнтів з інфекціями з участю ГПН або пацієнтів із ХХН невизначеної етіології, оскільки лептоспіроз може сприяти нерозпізнаному патогенезу. Ускладнення лептоспірозу можуть включати поліорганні ураження у 5–10% від загальної кількості заражених [12]. Крім того, лептоспіроз викликає ГПН, частота яких коливається від 10 до 88% залежно від визначення ГПН [13,14]. Рекомендації клінічної практики щодо покращення глобальних результатів (KDIGO) щодо ГПН у 2012 році визначають ГПН як зміну рівня креатиніну сироватки крові (SCr), що перевищує 0,3 мг/дл протягом 48 годин, або збільшення SCr до 1,5 раза від базового значення протягом попереднього один тиждень разом із зменшенням виділення сечі (рис. 1). У ретроспективному дослідженні Teles та ін. [14] за участю 205 пацієнтів з лептоспірозом і ГПН 55,1% пацієнтів з ГПН були класифіковані як KDIGO 3, тоді як 16,1% були класифіковані як KDIGO 1 і 17,6% як KDIGO 2. Проте спостережувані дані, здається, вказують на високу поширеність ГПН, як визначено критеріями KDIGO, незважаючи на легку вираженість лептоспірозу. Це може бути наслідком надмірної чутливості критеріїв KDIGO або високої частоти ГПН при лептоспірозі, незалежно від ступеня тяжкості. Потрібна надійна перевірка справжньої частоти ГПН при лептоспірозі з різними визначеннями. Фактори ризику лептоспірозу відрізняються залежно від країни та регіону дослідження та можуть бути класифіковані як професійні, поведінкові та екологічні фактори ризику. Камат та ін. [15] провели популяційне дослідження типу «випадок-контроль» у Південній Індії, в якому професійні фактори, такі як діяльність на свіжому повітрі (коефіцієнт шансів [OR] 3,95) або наявність порізів або ран на частинах тіла під час роботи (OR: 4,88) , і фактори навколишнього середовища, такі як контакт із гризунами через харчове забруднення (OR: 4,29) або контакт із ґрунтом чи водою, забрудненою сечею щурів (OR: 4,58), були виявлені пов’язаними з лептоспірозом. Тим часом, ретроспективне дослідження в Таїланді показало, що життя поблизу плантацій каучуконосних дерев, а також купання у природних водоймах за два тижні до захворювання значною мірою пов’язували з підвищеним ризиком важкого лептоспірозу порівняно з неважким лептоспірозом (OR: 12.{). {45}} і 7,25 відповідно). Слід зазначити, що більшість пацієнтів зазнали впливу під час купання у стоячій воді (41,9%), повільно поточній воді (29,0%) та грязі (29,0%) [2]. Більше того, кількість випадків лептоспірозу зростає через інфекцію, пов’язану з подорожами. Орієнтовна щорічна захворюваність на лептоспіроз, пов’язаний з подорожами, у регіоні Південно-Східної Азії становить приблизно 1,78 на 100000 мандрівників на рік порівняно з частотою ендемічних випадків 0,06 на 100000 населення на рік (ризик коефіцієнт [RR] 29,6), що переважно пов’язано з діяльністю, пов’язаною з водою [16].

Механізми проксимальних тубулярних дефектів, викликаних Leptospira spp. (A) Ілюстрація нормальної фізіології та важливих каналів, залучених до регуляції внутрішньопросвітного бікарбонату, фосфату, сульфату, глюкози та амінокислот через канал аквапорину (AQP)-1, натрій-водневий обмінник (NHE) 3 ( або натрій-водневий антипортер 3) і натрій/фосфатний котранспортер (Na/Pi). (B) Leptospira спричиняє пошкодження вздовж проксимальних канальців, що призводить до зміненої регуляції цих просвітних ворітних каналів як у апікальній, так і в базолатеральній мембранах, наприклад, до зменшення каналів NHE3, AQP1 та зниження експресії -Na+ /K{{7} }АТФаза уздовж апікальної та базолатеральної мембран відповідно. Таким чином, у просвітній частині відбувається накопичення вільної води (спричиняє поліурію), втрату натрію та ознаки дисфункції канальців Фанконі, включаючи бікарбонатурію, гіперфосфатурію та глюкозу.

3. Патофізіологія

3.1. Гостре ураження нирок при лептоспірозі

ГПН є частим проявом лептоспірозу. Ураження нирок при лептоспірозі варіюється від безсимптомних аномалій сечовипускання до важкого ГПН, що потребує підтримуючого діалізу. Найпоширенішою нирковою патологією при лептоспірозі є гострий тубулоінтерстиціальний нефрит (АТІН), тоді як гіпокаліємія та втрата натрію є типовими лабораторними результатами. Цікаво, що ГПН, спричинений лептоспірозом, зазвичай не є олігуричним, а гіпокаліємія становить 45–50% усіх випадків ГПН [17]. ATIN при лептоспірозі характеризується дифузним інтерстиціальним набряком і мононуклеарною клітинною інфільтрацією. Примітно, що ураження клубочків при лептоспірозі зустрічається рідше. Васкуліт, індукований лептоспірозом, зустрічається рідко, з несприятливими наслідками для нирок, які можна послабити введенням кортикостероїдів [18–21]. Були запропоновані різні механізми неолігуричного, гіпокаліємічного ГПН при лептоспірозі (обговорюється нижче).

Тубулярна дисфункція та пов’язані з нею електролітні порушення

Також повідомлялося про кілька дефектів канальців, таких як бікарбонатурія, глюкозурія, зниження реабсорбції натрію в проксимальних канальцях і висока екскреція фосфату та сечової кислоти, також відомий як синдром Фанконі [11,22,23]. Зменшення натрій-водневої ізоформи 3 (NHE3), яка експресується разом з аквапорином 1 (AQP1) в апікальній мембрані проксимального канальця, і зниження -Na+/K+–АТФ-ази [24] викликають кілька ускладнень. Гіпонатріємія при лептоспірозі пояснюється декількома причинами, включаючи підвищену втрату натрію із сечею, клітинний відтік натрію через дефекти Na+/K+–АТФази, підвищення рівня антидіуретичного гормону (АДГ) і відновлення осморецепторів [25]. Відповідно, поєднання клінічних ознак гіпонатріємії, гіпокаліємії та неолігуричного ГПН (або поліурії) є унікальними характеристиками лептоспірозної нефропатії.

Крім того, зниження регуляції натрій-калій-2-хлоридного котранспортера (NKCC2) у медулярній товстій висхідній кінцівці (mTAL) петлі Генле також може пояснити втрату натрію та калію з сечею [24, 26,27] (рис. 2). Поліурія або неолігуричний ГПН, що виникає під час першої стадії лептоспірозу, може бути ще одним симптомом, пов’язаним зі зниженою експресією аквапорину 2 (AQP2) і дефектом концентрації в сечі через резистентність внутрішньої медуллярної збірної протоки до вазопресину. Під час фази відновлення ГПН експресія AQP2 збільшується як компенсаторний механізм [24].

Гіпомагніємія також часто зустрічається у пацієнтів з лептоспірозом і ГПН через втрату магнію [28]. В одному експериментальному дослідженні також повідомлялося про втрату магнію нирками внаслідок зниження NKCC2 на апікальній мембрані mTAL [27] (рис. 2). Відповідно, гіпомагніємія та гіпофосфатемія, викликані гіпермагнізурією та гіперфосфатурією, відповідно, слід ретельно контролювати під час інфекції лептоспірозу. Гіпомагніємія внаслідок тубулярної дисфункції при лептоспірозі може спричинити різкі зміни гомеостазу магнію, що потребує заміщення значних кількостей магнію, особливо у пацієнтів із міалгією, млявістю та аритміями. З іншого боку, швидка корекція гіпомагніємії може ненавмисно підвищити рівень циркулюючого магнію, оскільки лептоспіроз може сприяти розвитку ГПН, що може зменшити кліренс магнію. Подібним чином, важка гіпофосфатемія (визначається як сироватковий фосфат<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Цікаво, що ГПН, пов’язаний з лептоспірозом, іноді вимагає підтримуючої замісної ниркової терапії в гострій фазі інфекції. Нирки можуть повністю відновитися після повного курсу ранньої антимікробної терапії. Ефективне лікування лептоспірозу повернуло тубулярну дисфункцію в дослідженні in vitro [27]. Пацієнти з лептоспірозом також мають більш сприятливі результати з неолігуричним, ніж з олігуричним ГПН [17].

Рисунок 2. Ілюстрація патогенезу гіпокаліємії, гіпомагніємії та гіпокальціємії при лептоспірозному захворюванні нирок. (A) Натрій-калій-2 хлоридний котранспортер (специфічний для нирок катіон Cl-зв’язаний котранспортер, NKCC2) є важливим котранспортером, який підтримує гомеостаз внутрішньопросвітних катіонів та аніонів. (B) NKCC2 функціонує з калієвими каналами (ROMK) і парацеліарними селективними білковими каналами магнію (основний) і кальцію (другорядний), які називаються клаудінами 16 і 19, для підтримки позитивного електричного заряду в просвіті. (C) Подібно до фармакологічного інгібування NKCC2 фуросемідом, втрата контролю над NKCC2 через ушкодження канальців, спричинене Leptospira, призводить до втрати внутрішньопросвітного позитивного електричного заряду, що спричиняє зниження реабсорбції магнію та кальцію. Таким чином, низькі рівні як магнію (гіпомагніємія), так і кальцію (гіпокальціємія) у кровообігу, у свою чергу, забезпечують позитивний зворотний зв’язок (зелена стрілка) і посилюють виведення калію в просвіт для підтримки гомеостазу. Рецептор Ca/Mg розташований на базолатеральній мембрані, яка досі називається рецептором, що сприймає кальцій (CaSR), який є ключовим молекулярним гравцем, який бере участь у транспортуванні натрію, калію та хлориду товстою висхідною кінцівкою. Під час гіпокальціємії та/або гіпомагніємії інактивація базолатерального CaSR посилює ROMK. Зрештою велика кількість калію буде втрачено з сечею

3.2. Лептоспіроз із синдромом системної запальної відповіді (SIRS)

Важкий перебіг лептоспірозу ускладнюється сепсисом і септичним шоком [29,30]. На ранній стадії лептоспіроз пов’язаний із значною активацією інфламасом і прозапальних цитокінів, що викликає запалення нирок і подальше пошкодження. Лептоспіри можна виявити в проксимальних канальцевих клітинах на 10-й день інфекції, а згодом їх можна знайти в канальцевому просвіті на 14-й день інфекції [31]. Його антигени також виявлені в проксимальних тубулярних клітинах, макрофагах та інтерстиції [32].

Білки зовнішньої мембрани (OMP) лептоспір містять антигенні та вірулентні сполуки, включаючи ліпопротеїни, ліпополісахариди (LPS) і пептидоглікани, які визначають відповіді господаря. У тваринних моделях сепсису ЛПС або ендотоксин спричиняють шкідливий вплив на організм господаря [33,34]. LPS Leptospira, розташований на OMP, є основним антигеном, який впливає на імунітет до Leptospira, і вважають, що його функції мають відношення до взаємодії хазяїн-патоген, що визначає вірулентність і патогенез. Для з’ясування механізмів ушкодження канальців-інтерстиціалу, спричиненого лептоспірами, лептоспіральні OMP були екстраговані з культивованих епітеліальних клітин нирок миші, які показали експресію різноманітних генів, пов’язаних із ушкодженням клітин канальців і запаленням [35]. Лептоспіральні OMP активують ядерний транскрипційний фактор каппа В (NF-KB), білок-активатор -1 і кілька нижніх генів, що експресуються в товстих висхідних клітинах медулярної частини [35]. LipL32, основний патогенний ліпопротеїн на OMP, індукує експресію гена, опосередковану тубулоінтерстиціальним нефритом, у клітинах проксимальних канальців миші та є визначним імуногеном під час інфекції лептоспірозу у людей [36]. Крім того, LipL32 є гемолізином, який викликає гемоліз еритроцитів під час інфікування Leptospira [37], і він безпосередньо впливає на клітини проксимальних канальців, суттєво посилюючи експресію генів і білків кількох прозапальних цитокінів, включаючи індукований оксид азоту (iNOS), моноцити. хемоаттрактантний білок-1 (MCP-1) і фактор некрозу пухлини- (TNF-). Таким чином, ідентифікація нових OMP лептоспір має залишатися основним напрямком для підвищення знань про патогенез і лікування лептоспірозу.

Toll-подібні рецептори (TLR) — це білки, які розпізнають специфічні молекулярні моделі патогенів і представляють собою першу лінію механізмів імунного захисту у вродженій імунній відповіді. Вплив TLR оцінювали, щоб визначити, чи можуть TLR опосередковувати запальну відповідь, індуковану Leptospiral OMP, у клітинах проксимальних канальців нирок. Цікаво, що лише TLR2, але не TLR4, посилив експресію iNOS і MCP-1. Відповідно, результати показують, що стимуляція iNOS і MCP-1, спричинена патогенними лептоспіральними OMP, зокрема LipL32, у проксимальних тубулярних клітинах потребує TLR2 (зазвичай коекспресований з TLR1) для ранньої запальної відповіді [5].

Потім у клітинах ниркових канальців активується каскад запалення, оскільки лептоспіроз індукує секрецію інтерлейкіну (IL)-1 та IL-18 клітинами макрофагів людини через активні форми кисню та опосередковану катепсином В активацію запалення NLRP3 [38]. Інші циркуляторні цитокіни та хемокіни, включаючи IL-6, IL-10, моноцитарний хемоаттрактантний білок-1 (MCP-1) ​​і TNF- [39], також виробляються під час лептоспірозу інфекція. Гострі сплески цитокінів і хемокінів, що виникають у хворих на лептоспіроз, можуть спричинити згубний синдром сепсису та важкий сепсис через дисбаланс між про- та протизапальною реакцією. Підвищення рівнів MCP-1, IL-11 і малого індуцибельного цитокіну A2 виникає під час лептоспірозу з тромбоцитопенією [40]. Ці висновки дозволяють зробити висновок про роль продукції цитокінів і хемокінів під час гострої та підгострої фаз лептоспірозної інфекції. І навпаки, хронічна активація запалення може бути шляхом, що призводить до фіброзу ниркової паренхіми або ХХН [41].

Таким чином, ГПН після лептоспірозу може виникнути через гострий тубулярний некроз (АТН) внаслідок ішемії та поганої перфузії ниркової тканини в результаті сепсису та септичного шоку. Крім того, можливий сепсис-асоційований ГПН (сепсис-ГПН) при лептоспірозі, особливо у пацієнтів із епізодом низького артеріального тиску. Дані як експериментальних, так і клінічних досліджень показують, що септичний шок розвивається в стан імуносупресії, пов’язаний із сепсисом, що призводить до смерті хазяїна через порушення вродженого та адаптивного імунітету [42]. Таким чином, циркулюючі цитокіни та хемокіни можуть перешкоджати імунній відповіді при тяжкому лептоспірозі; наприклад, низькі рівні циркулюючих нейтрофілів можуть бути пов’язані з порушенням антимікробної активності [43–45].

3.3. Хронічна хвороба нирок при лептоспірозі

Наслідки АТІН, викликаного лептоспірозною інфекцією, включають атрофію канальців та інтерстиціальний нефрит у разі невдалого лікування або неповного одужання. У спробі з’ясувати причинно-наслідковий зв’язок між лептоспірами та фіброзом нирок було досліджено вплив OMP з патогенних лептоспір на виробництво та накопичення позаклітинного матриксу [46]. Зв’язування лептоспірального OMP з клітинами проксимальних канальців, клітинами HK-2, призвело до збільшення колагенів типу I та типу IV залежно від дози. Подібним чином, секреція активного трансформуючого фактора росту (TGF)- 1 збільшилася вдвічі після додавання Leptospira OMP, тоді як анти-TGF- 1-нейтралізуючі антитіла послабили підвищене виробництво колагену типу I та IV, що вказує на участь TGF- 1 у каскаді. Це явище було підтверджено посиленням ядерної транслокації SMAD3 після введення Leptospiral OMP, а надмірна експресія домінантно-негативного SMAD3 запобігала індукованому Leptospiral OMP збільшенню вироблення колагену типу I та IV без жодного впливу на активність металопротеїнази [46]. Це продемонструвало ефекти Leptospiral OMP щодо посилення синтезу позаклітинного матриксу, опосередкованого шляхом TGF- 1/SMAD.

Хоча дані як in vitro, так і in vivo досліджень вказують на можливість ХХН і ниркового фіброзу внаслідок лептоспірозної інфекції [46–48], результати як метааналізу [49], так і тривалого трирічного спостереження дослідження є непослідовним, оскільки не повідомлялося про пацієнтів із леплептоспірозом із залежністю від діалізу [50]. Хронічний тубулоінтерстиціальний нефрит (ХТІН) є поширеним ураженням, пов’язаним із тривалим лептоспірозом, яке може призвести до ХХН невідомої етіології та подальшої ниркової недостатності. Стійка тубулоінтерстиціальна інфільтрація лімфоцитів може бути ключовим фактором, що призводить до прогресування ХХН [50]. Можливо, TLR можуть бути залучені до континууму AKI–CKD при лептоспірозі, оскільки відомо, що TLR є ключовим фактором у первинній відповіді як на вроджений, так і на адаптований імунітет [47], а також на ішемічно-реперфузійне пошкодження, гломерулонефрит і сепсис-GPU. . Таким чином, подальші дослідження повинні бути спрямовані на виявлення молекулярних факторів, які можуть діяти як сигнал небезпеки, запускаючи запальну відповідь на різні екзогенні та ендогенні шкідливі подразники.