Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 9

Були проведені дослідження, щоб виявити ефективність інгібіторів фосфодіестерази IV (рофлуміласту, роліпраму та PF-06266047) на підтипі CLN3juvenile batten, що виявилося ефективним у покращенні когнітивних і моторних здібностей разом із лізосомальним шляхом у мишей, що діагностується за допомогою аналізу крові (Aldrich et al., 2016).

Фосфодіестераза (PDE) — це фермент у клітинах, який головним чином відповідає за розкладання циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Він відіграє важливу роль у багатьох біологічних процесах, включаючи формування та підтримку пам'яті.

Велика кількість досліджень показала, що PDE відіграє важливу роль у процесі формування пам'яті. Коли гангліозні клітини стимулюються, вони виділяють два нейромедіатори, цАМФ і цГМФ, завдяки чому зв’язки між нейронами стають тіснішими. Однак ці два нейромедіатори розщеплюються PDE і поступово втрачають свою ефективність. Тому, якщо активність PDE занадто висока, це буде пригнічувати формування та підтримку пам’яті, що призведе до ослаблення або втрати пам’яті.

Однак це не означає, що PDE є ворогом пам'яті. Навпаки, помірна активність PDE необхідна для здорової пам’яті. Він може допомогти регулювати вміст і тривалість дії нейромедіаторів, роблячи зв’язки між нейронами більш стабільними та надійними. У той же час PDE також може запобігти надмірній активації нейронів через триваюче збудження.

Тому ми повинні знати про помірну активність PDE, а не намагатися її усунути. Правильний спосіб полягає в тому, щоб регулювати активність PDE за допомогою дієти, фізичних вправ та інших змін способу життя, тим самим захищаючи та покращуючи рівень пам’яті. Якщо ви хочете дізнатися більше про зв’язок між PDE і пам’яттю, ви можете проконсультуватися з професійним лікарем або неврологом. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Більшість фармакологічних препаратів (імуномодулятори, антиоксиданти, нейропротектори, антагоністи рецепторів NMDA і AMPA) мають мінімальний вплив на реальну патофізіологію захворювання і здебільшого обмежуються полегшенням симптомів.

Мофетилу мікофенолату було розпочато для клінічних випробувань на мишах у 2011 році для лікування підтипу CLN3, і було доведено, що він покращує рухову активність, але не має ефективного клінічного результату щодо модифікації захворювання (Augustine et al., 2018).

Терифлуномід, антагоніст піримідину, зменшує атрофію мозку, втрату нейронів і витончення сітківки за допомогою імуномодуляції. Преднізолон знижував рівень аутоантитіл GAD65 і покращував рухову активність у літніх пацієнтів із хворобою Баттена CLN3, але не був ефективним у молодших пацієнтів (<13 years) (Åberg et al., 2008). 

Окислювальний стрес є помітною ознакою хвороби Баттена, де мутований CLN3 знижує рівень лізосомального аргініну, запускаючи різні метаболічні цикли, що призводить до виробництва активних форм кисню (АФК), які остаточно пошкоджують ДНК.

N-ацетилцистеїн продемонстрував позитивні результати як антиоксидант у зниженні окислювального стресу у цих пацієнтів. Ресвератрол мав дозозалежний вплив на маркери апоптозу, а також на окислювальний стрес у пацієнтів із хворобою Баттена (Kauss et al., 2020).

Іншими переробленими препаратами, які забезпечують симптоматичне полегшення хвороби Баттена, є флупіртин, антиапоптотичний препарат, і N-(трет-бутил)гідроксиламін, антиоксидант, який продемонстрував підвищення моторної та когнітивної активності у мутантних мишей Ppt1 (Dhar et al., 2002). ; Саркар та ін., 2013).

6.5.5.4. Замісна ферментна терапія. Це найефективніша стратегія лікування розладів накопичення в лізосомах, коли дефіцит лізосомальних ензимів замінюється очищеними рекомбінантними ферментами, що вводяться інтратекально, інтрацеребровентрикулярно або внутрішньовенно, які тепер доставляються до рецепторного відділу шляхом опосередкованого рецептором захоплення.

CLN1, CLN2, CLN10 і CLN13 є підтипами рейок, які в основному викликані дефіцитом лізосомальних ферментів, таких як PPT1, TPP1, CTSD і катепсин F (Mole and Cotman, 2015).

Рекомбінантний TPP1 розроблений для лікування типу CLN2 і вводиться інтрацеребровентрикулярно в дозі 300 мг. Результати показали, що у 78% пацієнтів прогресування захворювання відбувається набагато повільніше, і за деякими пацієнтами проводять моніторинг для вивчення довгострокових ефектів цієї терапії щодо безпеки та ефективності (Schulz et al., 2018).

Початкові клінічні показники (включаючи Гамбурзьку шкалу CLN2 (NCL-2 рейтингові шкали) і шкалу Weill Cornell CNS, які кількісно визначають втрату мови, судоми, зорові та рухові здібності), життєво важливі ознаки, результати електрокардіографії, ЕЕГ та МРТ були зареєстровані раніше хірургічна імплантація канюлі та резервуара в бічний шлуночок правої півкулі.

Зразки крові та спинномозкової рідини збирають і перевіряють на імуногенність, біофармацевтичні характеристики та кінетичний профіль.

7. Висновок

Нейродегенерація є прогресуючим, складним і багатофакторним етіологічним процесом, пов’язаним із значною захворюваністю та смертністю в усьому світі. У поточному сценарії хвороби Альцгеймера та Паркінсона є найпоширенішими формами НД, які вражають населення світу.

Початок такого НД є непостійним і його важко передбачити, оскільки він базується на сукупному впливі багатьох факторів, таких як генетика, середовище, дієта, вік тощо. Внаслідок цього діагноз такого НД запізнюється і підтверджується лише після розвитку клінічних симптомів.

Сучасна задокументована література в галузі НД надає конкретні докази на підтримку участі багатьох патофізіологічних механізмів у нейродегенерації.

Однак можна припустити, що на початковій стадії прогресування захворювання лише один патофізіологічний механізм переважає над іншим, і, отже, рання діагностика та раннє терапевтичне втручання можуть подовжити прогресування нейродегенерації. Нинішня терапевтична схема складається з різних монотаргетних лігандів, окремо або в поєднанні з іншими.

Така монотаргетна лікарська терапія, розпочата на ранніх стадіях, може змінити результат захворювання, але не вдається цього зробити на пізніх стадіях захворювання. У результаті було зосереджено увагу на мультитаргетних лігандах ліків, які більш ніж здатні націлювати кілька патологічних механізмів одночасно.

Такі препарати, діючи на кілька мішеней, можуть ефективно затримати прогресування захворювання, ніж одноцільовий препарат, який використовується окремо. Крім того, MTDL показують кращу дотримання пацієнтом режиму лікування та можуть подолати проблему стійкості до ліків, з якою стикається традиційний режим лікування.

Перепрофілювання лікарських засобів є новою сферою боротьби зі згаданими НД, щоб забезпечити варіанти модифікації захворювання.

Такі нові терапевтичні схеми наразі пропонують кілька варіантів ліків, а також доступні методи лікування. Вищезазначені сфери мають світліше майбутнє, а також надають можливості ширше досліджувати ці галузі для досягнення клінічного успіху в лікуванні НД.

Відомість про авторський внесок

Дхармендра Кумар Хатрі: Концептуалізація, Написання – перегляд і редагування, огляд і редагування, Контроль. Амі Кадбхане: Написання – огляд і редагування. Моніка Патель: Написання – огляд і редагування. ShwetaNene: Написання – огляд і редагування.

Шрівідья Атмакурі: Написання – огляд і редагування. Саураб Шрівастава: Написання – рецензування та редагування, рецензування та редагування, контроль, візуалізація. Шаші Бала Сінгх: нагляд, візуалізація.

Декларація про конкуруючий інтерес

Автори заявляють, що у них немає відомих конкуруючих фінансових інтересів або особистих стосунків, які могли б вплинути на роботу, про яку йдеться в цій статті.

Список літератури

1. Абдель Монейм, AE, 2015. Нейропротекторний ефект берберину при нейротоксичності, спричиненій ртуттю, у щурів. Метаб. Brain Dis. 30 (4), 935-942.

2. Aberg, .., et al., 2008. Періодичний преднізолон і аутоантитіла до GAD65 при ювенільному нейрональному цероїдному ліпофусцинозі. Неврологія 70 (14), 1218-1220.

3. Aboukhatwa, M., Dosanjh, L., Luo, Y., 2010. Антидепресанти є раціональною додатковою терапією для лікування хвороби Альцгеймера. Mol., Neurodegener.5 (1),1 17.

4. Аброус, Д.Н., Кохл, М., Ле Моаль, М., 2005. Нейрогенез дорослих: від попередників до мережі та фізіології. фізіол. Rev.85 (2), 523-569.

5. Aguiar, S., van der Gaag, B., Cortese, FAB, 2017. Механізми RNAi у терапії хвороби Хантінгтона: siRNA проти shRNA. Переклад, Neurodegener.6 (1), 1-10.

6. Альбертіні, К. та ін., 2020. Від комбінацій до багатоцільових лігандів: безконтинуум у поліфармакології хвороби Альцгеймера. Мед. рез. Рев.

7. Alcina, A., et al., 2012. Варіант ризику розсіяного склерозу HLA-DRB1*1501 пов’язаний із високою експресією гена DRBl у різних популяціях людей. PLoS One 7 (1), e29819.

8. Aldrich, A., Kielian, T., 2011. Фіброз центральної нервової системи пов’язаний з фіброзами. як infltrates.Am.J. Pathol.179 (6),2952-2962.

For more information:1950477648nn@gmail.com