Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання нейродегенеративних розладів. Частина 5

6. Перепрофільовані препарати для НД

6.1. Перепрофілювання затверджених терапевтичних засобів для НД

Незважаючи на значний прогрес у галузі відкриття ліків за останні десятиліття до теперішнього часу, все ще існують певні проблеми, пов’язані з повним лікуванням багатьох хвороб.

Оскільки тривалість життя людини збільшується, проблеми з пам’яттю у людей похилого віку стають все більш занепокоєними. Хвороба і пам'ять тісно пов'язані. Хоча певні захворювання можуть негативно впливати на пам’ять, позитивний настрій і здорові звички можуть покращити нашу пам’ять.

Перш за все, психічні проблеми, такі як депресія і тривога, тісно пов'язані з симптомами втрати пам'яті. Це свідчить про те, що психічне здоров’я людей тісно пов’язане з пам’яттю. Тому ми повинні підтримувати позитивний настрій, сміливо протистояти невдачам і труднощам, часто спілкуватися з друзями, підтримувати хороші міжособистісні стосунки та відчувати себе комфортно та розслаблено.

По-друге, не можна ігнорувати вплив фізичного здоров’я на пам’ять. Такі хронічні захворювання, як діабет, високий кров'яний тиск і хвороби серця, пов'язані з втратою пам'яті. Тому ми повинні зосередитися на профілактиці цих захворювань. Підтримання здорових життєвих звичок, таких як регулярне харчування та сон, здорове харчування та відповідні фізичні вправи, може допомогти підвищити опір нашого організму та, таким чином, покращити пам’ять.

Одним словом, пам’ять і хвороба тісно пов’язані, але у нас є профілактичні заходи. Ми можемо покращити свою пам'ять, зберігаючи позитивний настрій, ведучи здоровий спосіб життя, вчасно лікуючи хвороби, звертаючи увагу на харчування та інші засоби. Люди похилого віку, діти та студенти повинні завжди звертати увагу на ці проблеми, щоб захистити своє здоров’я та якість життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Програма розробки нових ліків займає понад 10–12 років, щоб вивести новий препарат на ринок, і цей процес передбачає значні грошові інвестиції (Parvathaneni та ін., 2019). Новий препарат також має пройти через суворі регулятивні процеси перед тим, як його затвердять на ринку.

Існує багато молекул, які щороку беруть участь у доклінічних дослідженнях, але лише деякі (1 з 10000молекул) з них можуть прокласти собі шлях до клінічних досліджень (Basavaraj and Betageri, 2014). Ці обмеження, пов’язані з відкриттям нових ліків, спонукають фармацевтичні компанії, а також дослідників використовувати вже затверджені молекули ліків для нових показань.

Досліджувані молекули лікарських засобів, які не продемонстрували ефективності за попередньо визначеними показаннями, також мають шанси на ефективність за новими показаннями (Parvathaneni та ін., 2019; Пушпаком та ін., 2019). Ця стратегія використання вже схвалених або досліджуваних молекул лікарських засобів для нових показань відома як перепрофілювання/репозиціювання/перепрофілювання препарату (Martin and Bowden, 2019).

Незадоволені клінічні потреби стали однією з перешкод на шляху ефективної терапії багатьох захворювань, таких як рак, НД тощо. Зосередження лише на НД, включаючи ХП, БА тощо, є виснажливим, оскільки їх патофізіологія включає гетерогенні молекулярні механізми (Gitler et al., 2017).

НД виникає внаслідок прогресуючої дисфункції та втрати нейронів, що призводить до порушення рухових та/або когнітивних функцій (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein and Harris, 2015). Різні терапевтичні засоби були схвалені різними регуляторними органами для лікування різних типів НД. Однак відомо, що більшість із них забезпечують симптоматичне полегшення разом зі зниженням когнітивних і рухових функцій (Hilbush et al., 2005).

Для успішної терапії НД молекули ліків повинні діяти на молекулярні механізми, що беруть участь у розвитку та прогресуванні захворювання. Нещодавні клінічні випробування показали невдачі в модифікації терапевтичних засобів для нових захворювань, і ці невдачі спонукають фармацевтичні компанії та дослідників зосередитися на перепрофілюванні препаратів для НД.

Клінічні випробування цих перероблених препаратів показали багатообіцяючі результати для лікування НД.

6.2. Переваги та проблеми, пов’язані з перепрофілюванням ліків

6.2.1. Переваги, пов'язані з перепрофілюванням ліків

Одна з важливих переваг перепрофілювання лікарських засобів полягає в тому, що процес регуляторного затвердження стає легким порівняно з новими лікарськими засобами. Це тому, що вже схвалені препарати мають прийнятний рівень безпеки та переносимості для людей, що призводить до зниження ризику невдачі (Jourdan et al., 2020). Вже встановлена ​​безпека допоможе уникнути непередбачених перешкод на етапах випробувань (Strittmatter, 2014).

Період, необхідний для розробки препарату, буде скорочено через доступність різноманітних наборів даних, пов’язаних із доклінічним аналізом, включаючи безпеку та розробку рецептури в деяких випадках (Pushpakom et al., 2019).

Іншою важливою перевагою є менші інвестиції в розробку лікарських засобів, але це залежатиме від стадії розробки та процесу зміни позиціонування препарату-кандидата. Ці переваги, які пропонує перепрофілювання, ще більше збільшують ймовірність виведення на ринок перепрофільованих препаратів-кандидатів.

Але слід брати до уваги певні фактори, зокрема склад, лікарську форму та шлях введення перепрофільованого препарату, оскільки ці фактори можуть впливати на профіль безпеки препарату. Тому в таких випадках необхідна повторна оцінка безпеки (Jourdan та ін., 2020).

6.2.2. Проблеми, пов'язані з перепрофілюванням ліків

Різні препарати успішно перепрофілювали для кількох хворобливих станів; однак це не завжди є ефективним для всіх перепрофільованих ліків. Перепрофілювання ліків створює певні проблеми, коли йдеться про патентні та регуляторні аспекти, а також організаційні бар’єри (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Патентні міркування.

Якщо препарат із зміненим призначенням не має схвалення на ринку, тоді для суб’єкта зміни позиції стає перевагою подати заявку на захист патенту на препарат із зміненим призначенням для нових показань. Однак препарати, які використовуються для репозиціонування, не є новими, отже, може існувати відомий рівень техніки, який може призвести до того, що призначений препарат не підлягає патентуванню (Ashburn and Thor, 2004).

Для незапатентованих ліків існує ще одна проблема, пов’язана з використанням рецептур і лікарських форм, що використовуються виробниками генеричних ліків.

Це пояснюється тим, що виробник генеричних ліків використовує стратегію «худого маркування», де вони законно маркують свій генеричний препарат лише для непатентованих показань. Це може призвести до зниження рентабельності, оскільки можуть виникнути труднощі з припиненням використання не за призначенням для нещодавно запатентованих повторно призначених показань (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Регуляторні аспекти. Регуляторні аспекти є критичними елементами під час репозиціювання ліків. Залежно від регуляторних органів доступні різні регуляторні шляхи для застосування репозиційованих препаратів.

Декілька регулюючих органів пропонують різні ексклюзивні періоди для маркетингу перепрофільованих препаратів, але запропонованого графіку недостатньо, щоб отримати доходи від нього для повернення інвестованих грошей у перепрофілювання препаратів-кандидатів (Pritchard et al., 2017; Breckenridge and Jacob, 2019). .

6.2.2.3. Організаційні бар'єри у фармацевтичній промисловості.

Багато фармацевтичних галузей працюють над перепрофілюванням ліків у сферах, відмінних від основної сфери захворювання. Для перепрофілювання в таких випадках ці галузі працюють у співпраці з академічними організаціями та невеликими біотехнологічними компаніями (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Галузі стикаються з певними організаційними бар’єрами, коли сфера діяльності організації не збігається з очікуваннями галузі та якщо склад, що представляє інтерес, був припинений у відділах організаційних досліджень і розробок (НДДКР), що призводить до відсутності підтримки нових показання (Ashburn and Thor, 2004).

Це призвело до браку персоналу, який міг би працювати над проектами, призначеними для використання ліків у визначеній хворій зоні, а також до браку фінансування та ресурсів для просування ідеї в галузі. Ці бар’єри можна подолати шляхом використання зовнішніх такі ресурси, як контрактні виробничі організації, фармаконагляд та регуляторна підтримка (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Розгляд інтелектуальної власності для перепрофілюваних терапевтичних засобів

Фармацевтичні компанії, які працюють над перепрофілюванням ліків, прагнуть отримати патентний захист, щоб отримати ексклюзивний період після комерціалізації, щоб отримати доходи в обмін на інвестиції, зроблені для комерціалізації перепрофільованих молекул ліків (Cavalla, 2013).

Як зазначалося раніше, патентоздатність переробленого препарату може бути складною, оскільки ці препарати не є новими для дослідників, отже, може бути наявний рівень техніки. Попереднє існування таких патентів може стати перешкодою для комерціалізації таких змінених ліків (Ashburn and Thor, 2004). Однак існують різні способи вирішення цієї ситуації під час подання заявки на патент для перероблених ліків.

Одним із них є патентний захист за складом речовини (COM) продукту. Цей тип патенту вважається найсильнішою стратегією патентного захисту. Він охоплює активні фармацевтичні інгредієнти (API), що містяться в продукті, нові рецептури та механізми доставки ліків.

Тим не менш, заявка на композицію речовини для АФІ та рецептури відбувається на ранній стадії розробки нового лікарського засобу, що призводить до короткого терміну дії патенту, поки продукт не досягне ринку, у порівнянні з часом і грошима, інвестованими у виведення цього продукту на ринок (Сміт , 2011).

Цю перешкоду можна подолати за допомогою нового захисту COM за допомогою включення нової патентоздатної хімічної речовини в змінений лікарський продукт, механізми доставки якого можуть бути патентоздатною або або патентоздатною комбінацією API.

У деяких випадках змінений препарат був би непатентованим і, отже, генеричним (Smith, 2011). У таких ситуаціях репозиціонер може подати заявку на спосіб використання (MOU) або лише патент на «використання», особливо якщо препарат ніколи не продавався (Ashburn and Thor, 2004).

6.4. Регуляторні вимоги щодо терапевтичних препаратів, які перепрофілюють

Для розробки повторно призначених ліків важливими елементами є регуляторні міркування. Враховуючи два основних регулятивних ринки: Європу та Сполучені Штати (США), типи заявок, способи подання до регуляторних органів і ексклюзивні переваги відрізняються, про що йдеться в наступному розділі статті.

У США застосування нових лікарських засобів класифікується за різними хімічними типами, включаючи застосування нових лікарських засобів (NDA) типу 1 (нова молекулярна сутність), тип NDA-2 (новий активний інгредієнт або нове похідне), тип NDA-3 (нова лікарська форма), тип NDA-4 (нова комбінація препаратів), тип NDA-5(нова рецептура або новий виробник), тип NDA-6 (нове показання).

Ці заявки можна подати за трьома можливими регуляторними шляхами, наприклад. 505(b)(1), 505(b)(2) і 505(j) (Murteira et al., 2014). Для незначних змін, таких як маркування, нові лікарські форми та сила в продукті, який уже схвалено як NDA, компанія повинна подати додаткову NDA (Pushpakom et al., 2019).

У Європейському Союзі заявки на перепрофілювання ліків можна подавати трьома можливими шляхами, такими як централізована, децентралізована або національна заявка. Статті 6, 8(3), 10(3) і 10а Директиви 2001/83/EC частково містять різні стратегії перепрофілювання лікарських засобів (Murteira et al., 2014). Початковий період ексклюзивності для нової хімічної компанії в США буде надано п’ять років.

Але для раніше схваленої діяльності, яка показала нове клінічне дослідження, наприклад нових користувачів, буде надано три роки додаткової ексклюзивності. У Європі реєстрація нових хімічних суб’єктів надаватиметься як вісім років надання дозволу на маркетинг протягом цього періоду, жодна компанія-генерик не зможе використовувати дані дослідників, тоді як буде надано два роки з двох років, протягом яких компанія-генерик може покладатися лише на дані, надані дослідником, але не може продавати продукт.

Протягом восьми років ексклюзивності, якщо дослідник визначить нове показання, йому буде надано 1 рік додаткового ексклюзивного періоду, враховуючи, що це нове показання забезпечує значну цінність порівняно з існуючими методами лікування (Breckenridge and Jacob, 2019).

6.5. Потенційні перепрофільовані препарати для різних НД

У разі НД значною мірою порушується функція нейрональних клітин мозку, що порушує якість життя. Як було сказано раніше, існують різні препарати, які вже схвалені для лікування різних НД, але вони націлені лише на симптоматичне полегшення. Існує відсутність терапії, що модифікує захворювання, через відсутність повного розуміння основного механізму дії.

Перепрофілювання вже схвалених ліків відкриває багатообіцяючий терапевтичний шлях для лікування такого виснажливого НД. У наступному розділі ми надали потенційні повторно призначені препарати для лікування різних НД.

6.5.1. хвороба Паркінсона

ХП є найбільш поширеним руховим розладом. Це відбувається через втрату дофамінергічних нейронів у компактній частині чорної речовини (SNpc). Втрата дофамінергічних нейронів у SNpc призводить до дефіциту дофаміну в SNpc, який відповідає за більшість симптомів PD (Dauer and Przedborski, 2003).

Патофізіологія PD є складною, але не повністю вивченою. Було помічено, що накопичення тілець Леві є важливим маркером у невропатології ХП (Reddy et al., 2014). Сучасна терапія залежить від дофамінергічних препаратів, і немає встановлених терапевтичних варіантів, що модифікують хворобу, для лікування хвороби Паркінсона (Athauda and Foltynie, 2018).

Крім того, існують побічні ефекти, пов’язані з доступними методами лікування, наприклад, доставка дофаміну в позасмугасту область, погана проникність через гематоенцефалічний бар’єр і варіації в абсорбції (Stoker and Barker, 2020).

Це свідчить про вищі незадоволені клінічні потреби в терапевтичному веденні ХП, і одним із варіантів подолання таких незадоволених клінічних потреб є перепрофілювання вже схвалених препаратів.

For more information:1950477648nn@gmail.com