Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 3

4.1.1. Гени, пов'язані з ліпідним обміном

Ген ABCA7 (АТФ-зв’язувальний касетний транспортер A7), розташований на хромосомі 19p13.3, сильно експресується в нейроні CA1 гіпокампу та мікрогліальних клітинах і кодує ABCA7 для транспорту ліпопротеїну в клітині.

Мікроглія є важливими нервовими клітинами, відповідальними за підтримку нормальних функцій нервової системи та вплив на пізнання та пам’ять людини. Все більше досліджень показують, що функція мікроглії позитивно впливає на здоров’я та самопочуття людини.

По-перше, мікроглія може покращити пам'ять. Пам'ять поділяється на короткочасну пам'ять і довготривалу пам'ять, а мікроглія в основному бере участь у когнітивному процесі довготривалої пам'яті. Коли люди виконують довготривалу пам’ять, мікроглія вивільняє нейротрансмітери до нейронів, щоб сприяти взаємозв’язку між нейронами, таким чином прискорюючи процес пам’яті. Тому для тих, хто хоче покращити свою пам'ять, дуже важливо підтримувати здоров'я мікроглії в мозку.

Крім того, мікроглія може уповільнювати когнітивні пошкодження, пов'язані зі старінням. З віком когнітивні здібності людини також поступово знижуються, що часто пов’язано із загибеллю, атрофією та інактивацією клітин мозку. Проте дослідження показують, що мікроглія може сприяти регенерації та захисту нейронів і зменшити виникнення когнітивних порушень. Це також ілюструє важливість підтримки нормальної функції мікроглії для запобігання таким захворюванням, як хвороба Альцгеймера.

Загалом, мікроглія тісно пов’язана з людським пізнанням і пам’яттю. Стан їхнього здоров’я не тільки позитивно впливає на якість життя людей, розвиток кар’єри та інші аспекти, але також може зменшити когнітивні збитки, пов’язані зі старінням, і покращити здоров’я людей похилого віку. Якість життя. Тому ми повинні приділяти більше уваги здоров’ю мікроглії та прийняти відповідний спосіб життя, харчові звички та методи фізичних вправ для сприяння їх нормальному функціонуванню. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

У GWAS виявлено, що алель G rs3764650 SNP є фактором ризику AD, оскільки він пов’язаний з гіпокампальною та кортикальною атрофією та когнітивним дефіцитом у пацієнтів (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Ген, пов'язаний з імунною відповіддю та запаленням

Нейрозапалення є однією з основних ознак AD, яка є відповіддю імунної системи. CR1 розташований на хромосомі 1q32, яка широко експресується в клітинах крові. CR1 кодує комплементарні регуляторні білки.

Дослідження виявило rs6656401, варіант SNP, який тісно пов’язаний з LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 розташований на хромосомі 7q34 і є членом родини тирозинкіназ. Цей ген бере участь у імунній функції, хронічному запаленні, синаптичній пластичності та процесах клітинної мембрани. SNP, rs11767557 асоціювався зі зниженим ризиком НАВАНТАЖЕННЯ (Hollingworth et al., 2011).

Ген TREM2 (запусковий рецептор, який експресується на мієлоїдних клітинах 2) розташований на хромосомі 6q21.1, сильно експресується на клітинній поверхні мікроглії та по всій центральній нервовій системі та кодує однопрохідну мембрану типу 1 (Giri et al., 2016).

Replogle та ін. повідомили, що варіант G rs6910730 пов'язаний із зниженням когнітивних функцій. Рідкісний місенс-варіант TREM2 T rs75932628 був сильно пов’язаний з патологією AD (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Гени, пов'язані з ендоцитозом і синаптичною функцією

CD2AP розташований на хромосомі 6p12, експресується в головному мозку та пацієнтах з AD, і кодує асоційований білок CD2-, який є структурною молекулою та регулює актиновий цитоскелет. Він функціонально бере участь в опосередкованому рецептором ендоцитозі, апоптозі, клітинній адгезії та внутрішньоклітинному обміні. Імовірно, SNP rs9296559 і rs9349407 у CD2AP є ризиком LOAD.

SNP rs9349407 асоціюється з невритичною бляшкою (Shulman et al., 2013). Ген CD2AP тісно пов’язаний із ризиком LOAD і відіграє важливу роль у рецептор-опосередкованому ендоцитозі, який, як вважають, порушується на ранніх стадіях AD (Dunstan et al., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol binding Clathrin assembly protein) розташований на хромосомі 11q14, експресується у всіх тканинах і помітно в нейронах.

PICLAM бере участь в ендоцитозі, опосередкованому клатрином, а також, очевидно, бере участь у торгівлі VAMP (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 пов’язаний із потовщенням енторинальної кори та дегенерацією гіпокампу, а rs3851179 та APOE ε4 тісно пов’язані з атрофією мозку та зниженням когнітивних функцій (Biffi та ін., 2010).

4.2. хвороба Паркінсона

ХП є другою за поширеністю незворотною, прогресуючою, комплексною хворобою після хвороби Альцгеймера, яка вражає майже 2–3% населення у віці старше 65 років. Невропатологічна ознака включає втрату дофамінергічних нейронів у чорній субстанції та агрегати -синуклеїну (Poewe et al., 2017). З 1990 по 2016 рік кількість випадків хвороби Паркінсона зросла майже в 2,4 рази (Collaborators and GBDPsD, 2018).

Спершу PD вважався негенетичним розладом і лише «спорадичного» походження, але в останні кілька десятиліть виявилося, що воно тісно пов’язане з генетичним фоном. Поряд із факторами навколишнього середовища, спадкові чинники однаково відповідальні за ризик розвитку хвороби хвороби. Нижче наведено кілька генетичних локусів і генів, які асоціюються з PD: локуси PARK1 і PARK4 картуються на хромосомі 4q21 і асоціюються з SNCA, геном, який кодує -синуклеїн.

Три рідкісні мутації: A53T, A30P і E46K зустрічаються в SNCA, з яких A53T виявляли найчастіше. Дуплікація та триплікація PARK4 вважаються токсичними. Дуплікація генів нагадує ідіопатичний БП, тоді як триплікація відповідає за ранній початок і швидке прогресування захворювання (Lesage and Brice, 2009).

Мутації (дуплікація/-триплікація) є патологічно відповідальними за когнітивне зниження, вегетативну дисфункцію та втрату нейронів у ділянках нігра та гіпокампа (Farrer, 2006). Локуси PARK2 нанесені на хромосому 6q25.2 і пов’язані з геном паркіна, мутації можуть призводять до аутосомно-рецесивної форми PD. Паркін — це убіквітин e3-лігаза, яка працює разом із PINK1 у регуляції мітофагії.

Дослідження показало, що складні гетерозиготні мутації в PARK2 з одноточковою мутацією G403C і делеційною мутацією екзону 6 можуть сприяти розвитку EOPD (Fang et al., 2019). Ці локуси пов’язані з патологією тільця Леві та тау, а також із втратою нейронів. в регіоні Ніграл.

PARK5: локус гена UCHL1 (убіквітин-кінцевої естерази L1) PARK5 розташований на хромосомі 4p14 і кодує убіквітинтіолестеразу. Білок UCHL1 широко присутній у нейронах по всьому мозку. Цей білок пов’язаний з убіквітин-протеасомною системою, яка допомагає видаляти аномальні та неправильно згорнуті білки.

Міссенмутація в цьому гені відбувається шляхом заміни амінокислоти лейцину метіоніном у положенні 93 (I93M), що призводить до порушення нормального функціонування убіквітин-протеасомної системи. Ця мутація пов’язана з аутосомно-домінантним PD (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). PARK6: локус PARK6 розташований на хромосомі 1p 36, пов’язаній із геном PINK1 (PTEN-індукована кіназа 1), мітохондріальною серин/треонінпротеїнкіназою, і пов’язаний з аутосомним рецесивний ранній початок ХП.

Функція PINK1 полягає у виявленні пошкоджених мітохондрій, щоб запобігти їх накопиченню всередині клітини. Встановлено, що мутація PINK1 p.I3689 бере участь у PD, що впливає на активність кінази та активацію PARKIN (Ando та ін., 2017). PARK7: локуси PARK7, пов’язані з геном DJ-1, розташованим на хромосомі 1p36.23, також відповідають за аутосомно-рецесивний БП.

Відомо, що він бере участь у захисті мозку від окислювального стресу. Takahashi-niki K et al. виявили 4 мутанти, пов’язані з DJ-1, з яких дві були гомозиготними мутаціями (L166P, M26I0) і дві гетерозиготними мутаціями (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Після мутації втрачається звичайна функціональність, як-от його антиоксидантна та нейропротекторна дія білка.

PARK8: локус PARK8 ідентифікований на хромосомі 12q12, асоційований з LRRK2 (збагачена на лейцин повторна кіназа 2). Це допомагає у везикулярному транспорті, білок-білковій взаємодії, а також у аутофагії (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). Декілька мутацій залучені до LRRK2, які можуть вважатися відповідальними за фосфорилювання -синуклеїну та тау, ключового фактора, пов’язаного з агрегацією та накопиченням розгорнутого білка в багатьох ND (Zimprich та ін., 2004). PARK9: розташований на хромосомі 1p36 і пов’язаний з ATP13A2 ( ген АТФази 13A2).

Відомо, що кілька міссенс-мутацій викликають патогенність БП, але точний механізм досі невідомий (Klein and Westenberger, 2012). Мутація в ATP13A2 пов’язана не тільки з хворобою Паркінсона, але й з іншими хворобами, такими як синдром Куфора-Рабефа та нейронний цероїдний ліпофусциноз. Подібним чином PARK10, ідентифікований на хромосомі 1p32, залишається пов’язаним з геном. На додаток до всіх цих причинних генів PD, GWAS ідентифікує кілька локусів PARK, які викликають патогенність у пацієнтів з PD.

У недавньому мета-аналізі понад 800 GWAS виявили численні локуси, пов’язані з PD, наприклад CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 та SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Інші НД, які включають численні генні мутації у своїй патології, це:

4.3. Розсіяний склероз

РС — це хронічне запальне аутоімунне захворювання, що вражає ЦНС. Th1 і Th17 є основним патогенетичним фактором, оскільки вони виробляють прозапальні цитокіни та хемокіни, такі як IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- та INF- (Jadidi-Niaragh and Mirshafiey, 2011).

Функціональний ген IL-6 розташований на хромосомі 7p21; він відповідає за активацію мікроглії та астроцитів, індукцію молекул цереброваскулярної адгезії та транспортування B і T-лімфоцитів через BBB у ЦНС. SNP у rs1800975 було виявлено як фактор ризику для MS. Встановлено, що інший важливий ген прозапального фактора IL-7 розташований на хромосомі 5p13.2, яка кодує білок CD127.

Він відіграє вирішальну роль у модуляції Т-лімфоцитів. Також спостерігалося, що причинна зміна гена SNP rs6897932 в екзоні 6 впливає на РС. Подібним чином, варіанти IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 і rs11567686 можуть брати участь у генетичній сприйнятливості до РС (Benesova et al., 2018). Крім того, HLA (Людський лейкоцитарний антиген) DRB1*1501 є одним із основних генів, які, як вважають, беруть участь у MS (Alcina et al., 2012).

4.4. Бічний аміотрофічний склероз

БАС є летальним, прогресуючим НД. Існує безліч генів, які асоціюються з БАС: ген SOD1 розташований на хромосомі 21q22.1, і документально підтверджено, що він має понад 150 мутацій, які, як видно, поширюються по всьому трансльованому білку.

Такі аберрантні білкові агрегати, накопичуючись, можуть призводити до загибелі рухових нейронів, що призводить до розвитку фенотипу ALS. З усіх генів лише генетична мутація SOD1 є причиною до 20% сімейного типу ALS.

Другим важливим геном, пов’язаним з ALS, є TARDBP, розташований у хромосомі 1 і кодує білок TDP-43, який відіграє важливу роль у регулюванні сплайсингу та транспорту РНК. У нерегульованих/патологічних нейронах виявлено, що TDP-43 убіквітований в агрегатах, що утворюють цитоплазму (Jeon et al., 2019).

У дослідженні було встановлено, що одна зміна пари основ у позиції 1028 (A1028G) у TDP-43 впливає на сімейний БАС (Yokoseki та ін., 2008). Іншими мутованими генами, залученими до прогресування БАС, є ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 і TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Хвороба Гентінгтона

HD — це смертельний одногенний розлад, який включає мутацію в триплікатному повторі CAG у точці початку екзона в гені HTT на хромосомі 6. Майже 10–35 аномальних повторів були пов’язані з HD (Ghosh and Tabrizi, 2018).

Такий ген при трансляції утворює цитотоксичний білок (у цьому випадку Хантінгтін) з довгими поліглютаміновими трактами. Коротше кажучи, можна зробити висновок, що всі нейрогенеративні захворювання, так чи інакше, пов’язані з декількома генами та мають мультифакторне походження. Генна мутація одного захворювання може бути фактором ризику іншого захворювання.

Як результат, необхідно провести ще більше досліджень у галузі генетики, щоб краще зрозуміти патологічну роль генів, пов’язаних із НД. Гени, згадані вище, коротко підсумовані в таблиці 1.

5. Поліфармакологія

Кожна молекула ліків, доступна на фармацевтичному ринку, є хімічною сполукою, що складається з численних гетероциклічних каркасів, заміщених різними функціональними групами.

Функціональні групи разом із стереохімією визначають цільову спорідненість молекули лікарського засобу. Специфічна взаємодія лікарський засіб-мішень створює терапевтичний ефект, у той же час ненавмисна взаємодія ліків-мішень може призвести до деяких серйозних побічних ефектів.

Поліфармакологія — це широкий термін, який стосується або одного препарату, що діє на кілька мішеней, або комбінації препаратів, які можуть модулювати кілька мішеней одночасно для усунення патогенних симптомів конкретного захворювання (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Програма відкриття ліків у попередні роки була зосереджена на стратегії «один препарат – одна ціль».

Однак неспроможність жодного монофункціонального цільового препарату продемонструвати значні терапевтичні переваги при складних нейродегенеративних станах, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона, призводить до поступового переходу до відкриття поліфармакологічних ліків.

Крім того, багатофакторна природа НД і цікавість виявити можливі відхилення від цілей для поточних терапевтичних препаратів (перепрофілювання ліків) служать додатковим мотивуючим фактором для переходу до поліфармакологічного підходу до лікування НД.

5.1. Поліфармакологічний підхід до одного препарату з кількома таргетами

Препарати, класифіковані в цій групі, також називаються багатоцільовими спрямованими лігандами (MTDL) або просто багатоцільовими лігандами/ліками (Albertini et al., 2020). Порівняно з уже існуючими єдиними монофункціональними таргетними препаратами, MTDL можуть одночасно впливати на декілька сигнальних шляхів, і, як наслідок, MTDL демонструють більшу терапевтичну ефективність, яка заслуговує на їх синергічний або адитивний механізм.

Крім того, знижується ймовірність резистентності до ліків за допомогою інших біологічних компенсуючих механізмів і генних мутацій (Van der Schyf, 2011). MTDL є закордонним терміном, і його можна додатково класифікувати на 1) Коліганди та 2) Гібридні ліганди.

Технічне порівняння між обома класами лігандів показано на рис. 3. Кілька MTDL, які ще не затверджені, але можуть продемонструвати терапевтичну користь при різних станах НД, обговорюються в наступному розділі.

For more information:1950477648nn@gmail.com