Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 1

АНОТАЦІЯ

Нейродегенеративні захворювання (НД) мають широке походження і характеризуються поступовою прогресуючою втратою нейронів у ділянці мозку.

Мозок — чарівний орган, який не тільки контролює наше мислення, свідомість і дії, але й має дивовижну пам’ять. Основні функції мозку походять від діяльності нейронів, які є основними одиницями мозку. Кожен нейрон має багато синапсів і тіл клітин, які утворюють складну мережу в мозку. Ці нейрони тісно пов’язані з пам’яттю, оскільки наша пам’ять — це процес зберігання, обробки та отримання інформації в нейронних мережах.

Нейрони в основному поділяються на три частини: тіло клітини, дендрити та аксон. Дендрити - це гілки нейронів, які отримують сигнали від інших нейронів, а аксони - це провідні стрижні нейронів, які передають інформацію іншим нейронам. Нейрони в областях мозку об’єднуються в спеціалізовані нейронні ланцюги, які обробляють і зберігають різні типи інформації.

У мозку активність нейронів створює електричні сигнали, які можна виміряти та записати в те, що ми називаємо електроенцефалограмою (ЕЕГ). ЕЕГ може показати, як нейрони в різних областях генерують узгоджені сигнали від своїх відповідей. Ці сигнали пов’язані з різними нейронними діями, включаючи сприйняття, мислення та пам’ять.

У мозку різні ділянки мають різні функції та характеристики. Наприклад, гіпокамп є важливою областю мозку, пов’язаною з довготривалою пам’яттю. У гіпокампі нейрони можуть формувати нові нейронні ланцюги для зберігання та отримання нової інформації. Інші області, такі як лобова і потилична частки, пов’язані з такими завданнями, як робоча пам’ять і просторова навігація.

Пам'ять - одна з найцікавіших функцій мозку. Міцність пам'яті залежить від активності нейронів у ділянках мозку. Активність цих нейронів можна значною мірою посилити за допомогою фізичних вправ. Наприклад, вивчення нових знань і навичок може сприяти формуванню нових нейронних ланцюгів у мозку, тим самим покращуючи пам’ять і когнітивні здібності. Крім того, фізичні вправи, повноцінний сон і здорове харчування також можуть допомогти покращити пам’ять.

Коротше кажучи, існує нерозривний зв’язок між нейронами в областях мозку та пам’яттю. Нейрони є основними одиницями в мозку, і різні нейрони утворюють різні нейронні ланцюги для виконання різних складних функцій. Тому ми повинні дбати про свій мозок, займатися спортом і сприяти його функціонуванню за допомогою різних відповідних методів для покращення пам’яті та когнітивних здібностей. Давайте енергійно використовувати наш мозок разом! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

НД можна класифікувати за наявними клінічними симптомами (наприклад, зниження когнітивних функцій, гіперкінетичні та гіпокінетичні рухові розлади) або за патологічним депонованим білком (наприклад, амілоїд, тау, альфа-синуклеїн, TDP-43).

Хвороба Альцгеймера, якій передує хвороба Паркінсона, є найпоширенішою формою НД у всьому світі. Численні фактори, такі як старіння, генетичні мутації, фактори навколишнього середовища, кишкова мікробіота, гематоенцефалічний бар’єр, мікросудинні ускладнення тощо, можуть збільшити схильність до НД. Генетична мутація є головним фактором підвищення сприйнятливості до НД, концепція «одна хвороба — один ген» застаріла, і зараз вважається, що кілька генів беруть участь у спричиненні однієї конкретної хвороби.

Крім того, залучення багатьох патологічних механізмів, таких як окислювальний стрес, нейрозапалення, мітохондріальна дисфункція тощо, сприяє складності та ускладнює їх лікування традиційними моноцільовими лігандами.

У цьому аспекті поліфармакологічний лікарський підхід, який націлений на кілька патологічних шляхів одночасно, забезпечує найкращий спосіб лікування таких складних мережевих захворювань ЦНС.

У цьому огляді ми надали огляд НД та їх патологічного походження разом із коротким описом різних генів, пов’язаних із кількома захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, Паркінсона, розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз (БАС), хвороба Хантінгтона, а також вичерпну інформацію про Надано поліфармакологічний підхід (MTDL та комбінації фіксованих доз) разом із їхніми перевагами перед традиційними одноцільовими препаратами. У цьому огляді також міститься уявлення про поточні стратегії перепрофілювання разом із нормативними міркуваннями.

1. Введення

Нейрони є одними з найбільш особливих типів клітин, присутніх в організмі людини. Їх фізіологічна роль, а також їх клітинна структура, що складається з аксонів і дендритів, дуже унікальні порівняно з іншими клітинами в організмі людини.

Вони присутні в усьому тілі, але більшість із них збираються разом, утворюючи складну мережу з мільйонів синапсів і тіл клітин у мозку. Людський мозок, незважаючи на невеликий розмір і вагу в межах 1300–1400 г, споживає багато енергії та кисню порівняно з іншими системами органів (Gallagher та ін., 1998; Heymsfield та ін., 1985).

На наш мозок припадає майже 20% споживання енергії в стані спокою (Gallagher et al., 1998). Більша частина цієї енергії витрачається нейронами на підтримку функцій синапсів, таких як вивільнення нейромедіаторів, переробка везикул, повторне захоплення нейромедіаторів, а також підтримка та відновлення мембранних потенціалів (Wattset al., 2018).

Крім того, здорові нейрони не зберігають глюкозу у формі глікогену і, отже, повністю залежать від церебрального кровотоку для потреб глюкози (Rai et al., 2018). Через такі високі потреби в енергії навіть незначна дисфункція мітохондрій різко збільшує окислювальний стрес і робить їх чутливими до пошкодження.

Хоча деякі ділянки мозку більш сприйнятливі до дегенерації нейронів порівняно з іншими, причина цього досі не ясна. Крім того, через брак регенераційної здатності пошкодження є постійним.

Забруднення навколишнього середовища є одним із основних факторів ризику розвитку НД (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Враховуючи нинішній сучасний спосіб життя та зростаюче забруднення навколишнього середовища, незабаром кількість випадків НД тільки зросте. В даний час хвороба Альцгеймера (БА) є найпоширенішим НД, за яким слідує хвороба Паркінсона (ХП).

Навіть якщо такі захворювання існують протягом багатьох десятиліть, їх точна фармакотерапія все ще недоступна.

Як наслідок, за нинішнім сценарієм новітні інновації в галузі поліфармакології виглядають як промінь надії в боротьбі з такою багатомеханістичною НД. Крім поліфармакології, зміна призначення ліків також є новою сферою лікування різних типів НД.

2. Види НД

Загалом НД можна класифікувати на основі спостережуваних клінічних симптомів або наявності патологічного білка (Kovacs, 2017; Dugger and Dickson, 2017).

2.1. Класифікація за клінічними симптомами

Фокальна область/області, в яких відбувається пошкодження нейронів, визначає клінічні симптоми, пов’язані із захворюванням.

2.1.1. Когнітивні захворювання

Захворювання, які викликають значне зниження когнітивних функцій, класифікуються в цій групі. Приклад - AD і лобно-скронева деменція (FTD). Зниження когнітивних здібностей, що спостерігається при AD, пов’язане з ураженням/загибеллю нейронів у специфічних нейроанатомічних місцях, таких як гіпокамп, енторинальний комплекс і пов’язані з ними ділянки кори, тоді як при FTD дегенерація нейронів переважно спостерігається у лобовій і скроневій частках.

Удосконалення систем нейровізуалізації та розробка автоматизованих методів сегментації пролили світло на глобальні та субпольові деталі гіпокампу. Мета-аналіз досліджень МРТ показує, що в середньому у пацієнтів з AD спостерігається двостороннє зменшення об’єму гіпокампа на 23–24% порівняно з контрольною групою з нормальним старінням (Shi та ін., 2009; deFlores та ін., 2015).

Дослідження, проведене в 2015 році, показує, що метрична система, яка поєднує об’єм гіпокампа (HV) і атрофірат гіпокампа, може дати краще розуміння прогресування захворювання від легкого когнітивного порушення (MCI) до AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Гіпокінетичний руховий розлад

Такі розлади відзначаються такими симптомами, як утруднення рухів, брадикінезія та ригідність. Найбільш класичним прикладом є PD. Втрата дофамінергічних нейронів у чорній субстанції створює дефіцит дофаміну в нігростріарному шляху, що призводить до спостережуваних гіпокінетичних моторних симптомів. Клінічні симптоми, пов’язані з PD, можна побачити в будь-який час, коли нейрональна дегенерація в Substantia Nigra досягає 30–70% від загальної популяції (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Гіперкінетичний руховий розлад

Прикладом гіперкінетичних розладів є невольові рухи, які виникають спонтанно або накладаються на довільні рухи. Приклад – хвороба Хантінгтона (ХХ). Це традиційний спрощений спосіб класифікації, у поточному сценарії НД може охоплювати всі три типи клінічних ознак.

2.2. Класифікація за наявністю патологічного білка

Майже всі НД характеризуються аномальною білковою агрегацією. Ці нерозчинні білкові агрегати відкладаються в різних анатомічних місцях і вважаються однією з багатьох причин, що призводять до загибелі нейронів. Бета-амілоїд, тау, TDP-43, альфа-синуклеїн і Хантінгтін є основними залученими патологічними білками.

2.2.1. Класифікація на основі амілоїду

Нейродегенеративні стани цієї категорії в першу чергу характеризуються відкладенням амілоїдного білка. Відповідно до гіпотезної теорії амілоїду, A є основним патологічним білковим відкладенням у сенільних бляшках, присутніх при AD (Dugger and Dickson, 2017). А утворюється внаслідок неправильного розщеплення трансмембранного білка, який називається «білком-попередником амілоїду» (АРР).

АРР виконує різноманітні фізіологічні функції в організмі людини, деякі з яких включають розвиток нейронів, гомеостаз і внутрішньонейронний транспорт ліпідів, таких як холестерин (Muller and Zheng, 2012). Обробка АРР відбувається двома шляхами (Kojro and Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017). 2.2.1.1. Неамілоїдогенний шлях.

У цьому шляху білок-попередник амілоїду розщеплюється -секретазою, а потім -секретазою для отримання пептиду3 (p3) і АРР. Це захисний шлях, оскільки вивільнені АРР-альфа мають нейропротекторну та нейротрофічну дію. Цей шлях запобігає утворенню бета-амілоїду.

2.2.1.2. Амілоїдогенний шлях. Тут АРР спочатку розщеплюється -секретазою, а потім -секретазою, що призводить до утворення фрагментів A 42 і A 40. A 40 є вільно розчинним і, отже, протистоїть агрегації, тоді як фрагмент A 42 дуже нерозчинний і має тенденцію до агрегації в олігомери. Такі олігомери, накопичуючись у синапсах, гальмують нейротрансмісію і згодом викликають нейродегенерацію.

Процесинг А (1–42) білка АРР при AD можна віднести до генетичних мутацій у АРР, PSEN1, PSEN2 та APOE. Деталі щодо генетичних мутацій будуть обговорені далі в огляді.

2.2.2. Класифікація на основі Тау

Тау - це білок, що стабілізує мікротрубочки, присутній в аксонах нейронів. Аномальні агрегати тау-білка показані при різних захворюваннях, таких як AD, лобно-скронева деменція та PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Раніше, під час нашої ери, агрегацію білка тау вважали вторинною по відношенню до відкладення А. Однак нещодавня література, пов’язана з AD, показує, що патологія Тау більше нагадує нейрональну дегенерацію, пов’язану з такими областями, як Гіпокамп і Енторинальна кора головного мозку, порівняно з А-бляшками.

Коротше кажучи, можна зробити висновок, що давня точка зору, яка вказувала на A як єдиний патологічний білок при AD, більше не є дійсною, і як A, так і тау відповідають за складну патофізіологію AD (Musiek and Holtzman, 2015).

Усередині клітини Тау виконує важливі фізіологічні функції, такі як підтримка структури мікротрубочок і регулювання аксонального транспорту. Для виконання таких функцій важливим є оптимальне тау-фосфорилювання.

Однак у різних НД спостерігається гіперфосфорилювання тау. Вважається, що при AD відкладення A посилює фосфорилювання тау та його патологічні процеси. Таке гіперфосфорилювання послаблює взаємодію між мікротрубочками та тау і призводить до внутрішньонейрональних цитотоксичних білкових агрегатів у формі нейрофібрилярних клубків (NFT).

2.2.3. Альфа-синуклеїн

- Синуклеїн є основною складовою тільця Леві (Stefanis, 2012). ND, класифікований за цим типом, демонструє характерне відкладення білкових агрегатів у формі тілець Леві. Синуклеїн вважається основною білковою патологією при БП, але його роль у формуванні сенільних бляшок при БА також добре задокументована.

Мікроскопічний аналіз головного мозку, пов’язаного з PD і множинною системною атрофією (MSA), показує включення тільця Леві в нейроні та олігодендроцитах відповідно (Dickson, 2012). Такі тільця Леві є нейротоксичними та сприяють нейродегенерації, пов’язаній з хворобою Паркінсона, за допомогою багатьох механізмів, таких як окислювальний стрес і розгорнута білкова відповідь (UPR).

Регуляція глюкози, модуляція кальмодуліну та регуляція переміщення везикул – це деякі з основних ролей, які виконує -синуклеїн (Emamzadeh, 2016). Генетична мутація (дуплікація, триплікація та точкова мутація) у гені SNCA призводить до утворення патологічного неправильно згорнутого -синуклеїну та PD.

2.2.4. TDP-43

АЛС є основною хворобою, пов’язаною з патологічними нейрональними включеннями білка TDP-43. TARDBP – це ген, що кодує TDP-43. Вважається, що мутація Аміссенса в гені TARDBP відповідальна за патологічне цитоплазматичне накопичення TDP-43.

У нормальних умовах TDP-43 локалізується в ядрі та зв’язується з β-ДНК, β-РНК і білками та, як вважають, регулює пластичність нейронів (Prasad et al., 2019). Також вважається, що TDP-43 відіграє важливу патологічну роль у лобарно-скроневій деменції.

2.2.5. Тринуклеотидні повторювані послідовності (Хантінгтін/Атаксин)

При таких захворюваннях відбувається аномальне розширення гена з атринуклеотидом. Найпоширенішим тринуклеотидним розширенням є CAG. Аномальне розширення CAG спостерігається при HD, спинальній, бульбарній м’язовій атрофії та спінально-мозочковій атаксії.

Цей повтор викликає транскрипцію аномально довгих білків, що мають поліглутамінові тракти. Такі білки втрачають свою нормальну клітинну функцію і натомість утворюють цитотоксичні білкові агрегати, що зрештою призводить до нейродегенерації (Paulson, 2018). Огляд системи класифікації показано на рис. 1.

3. Багатофакторне патологічне походження

3.1. Старіння

Старіння є основним фактором ризику, пов’язаного з НД. Вважається, що взаємодія між старінням, генетичною схильністю та факторами навколишнього середовища визначає тип нейродегенерації, яка може виникнути (Wyss--Coray, 2016). Найпоширеніші форми спорадичної хвороби Паркінсона та Альцгеймера починаються пізно і зазвичай починають проявлятися приблизно у віці 65 років.

Вважається, що старіння сприяє нейродегенерації за допомогою різних механізмів, таких як генетична нестабільність, порушення механізму відновлення ДНК, хронічне нейрозапалення низького ступеня, підвищений стрес ендоплазматичного ретикулуму, мікросудинний розпад, зниження антиоксидантних ферментів і зниження аутофагії.

Генетична нестабільність (ГІ) відноситься до мутацій, неправильного сполучення основ і розривів ланцюгів, що спостерігаються в ДНК. Такі події зазвичай репаруються шляхами репарації ДНК. Однак у літніх людей таке пошкодження може стати постійним через порушення механізмів відновлення ДНК. Це призводить до каскаду подій, що призводять до посилення окисного стресу, мітохондріальної дисфункції та старіння клітин, що в сукупності призводить до нейродегенерації. (Hou et al., 2019). Дослідження аутопсії старого мозку без попередніх неврологічних ускладнень також показують наявність білкових агрегатів, таких як амілоїд, тільця Леві та TDP-43.

Однак такі білки присутні в концентрації, яка не є патологічною (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Такі неправильно згорнуті білкові агрегати очищаються за допомогою процесу, який називається аутофагією. Аутофагію можна визначити як процес, у якому неправильно згорнуті білки та інші клітинні залишки піддаються лізосомальній деградації через утворення аутофагосоми.

Порушення мікроаутофагії з віком може призвести до накопичення таких неправильно згорнутих білків, які, у свою чергу, можуть сприяти хронічному нервовому запаленню низького ступеня та подальшій нейродегенерації (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Таке порушення процесів, пов’язаних з аутофагією, можна пояснити гіперактивацією шляху mTOR і нестабільністю білка LAMP2A, присутнього на лізосомальній мембрані. Крім того, збільшення агрегованого білкового навантаження у літньому мозку призводить до активації розгорнутої білкової відповіді (UPR).

У нормальних гомеостатичних умовах UPR має тенденцію до збільшення виживаності клітин шляхом активації процесу аутофагії, зниження трансляції білка та активації шаперонів, пов’язаних з ендоплазматичним ретикулумом. Однак тривала активація UPR у людей похилого віку може спричинити активацію проапоптозних подій, що призводять до загибелі клітин і нейродегенерації (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com