Furman-2021-Augmenting Frontal Dofamine Tone E.pdf Частина 1

Подяки:

Ця робота була підтримана фінансуванням Національного інституту психічного здоров’я (R01 112775 до MH & AK) та Управління військово-морських досліджень (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Автори дякують суб’єктам дослідження, чия щедра участь дозволила завершити це дослідження.

Психічне здоров’я стосується психічного здоров’я людини, яке дуже важливо для нашого фізичного здоров’я та якості життя. Пам'ять - це запис і зберігання людьми минулих подій, знань і досвіду. Багато наукових досліджень підтвердили тісний зв’язок між психічним здоров’ям і пам’яттю.

Перш за все, психічне здоров'я є одним із важливих факторів збереження пам'яті. Коли наше психічне здоров’я покращується, наш мозок стає сильнішим і гнучкішим. Оскільки наш мозок є надзвичайно складним і загадковим органом, для його функціонування потрібна велика кількість енергії та хімічних речовин. Тому, коли наше фізичне та психічне здоров’я погане, наш мозок також негативно впливає, що, у свою чергу, впливає на нашу пам’ять.

По-друге, позитивний настрій може сприяти розвитку пам'яті. Коли ми впевнені, оптимістичні та мислимо позитивно, наш мозок активніший і гостріший. Навпаки, коли ми маємо негативне ставлення або негативні думки, це негативно впливає на наш мозок, що, у свою чергу, впливає на нашу пам’ять.

У той же час психічне здоров'я також пов'язане з відновленням пам'яті та профілактикою. Коли ми відчуваємо певні труднощі та невдачі в житті, наше психічне здоров’я може постраждати. Однак ви все ще можете відновити своє психічне здоров’я різними способами, наприклад, знайти допомогу в ресурсах, брати активну участь у громадських заходах, робити належні фізичні вправи тощо. Ці дії можуть сприяти розвитку мозку та покращити рівень пам’яті.

Нарешті, слід зазначити, що підтримання хорошого психічного здоров'я вимагає тривалої наполегливості та підтримки. Нам потрібно підтримувати своє фізичне та психічне здоров’я за допомогою сну, дієти, фізичних вправ тощо. Тільки завдяки фізичному та психічному здоров’ю ми можемо краще розвивати пам’ять?

Одним словом, психічне здоров’я та пам’ять йдуть рука об руку. Підтримання позитивного настрою та розвиток здорового тіла та розуму є важливими шляхами та засобами покращення пам’яті. Ми повинні приділяти увагу своєму власному психічному здоров’ю та планувати свій спосіб життя, щоб досягти здорових цілей. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Вміст робочої пам'яті необхідно підтримувати, не дивлячись на відволікання, але при необхідності оновлювати. Щоб керувати цими конкуруючими вимогами стабільності та гнучкості, представлення, що зберігаються в робочій пам’яті, доповнюються окремими механізмами стробування, які вибірково передають інформацію в сховища пам’яті та з них. Таким чином, робота таких дофамін-залежних систем стробування в середньому мозку та смугастому тілі та їхні комплементарні дофамін-залежні операції підтримки пам’яті в корі можуть бути роз’єднаними.

Якщо це правда, селективне підвищення коркового тонусу дофаміну має переважно посилювати підтримку, а не механізми стробування. Щоб перевірити цю гіпотезу, толкапон, інгібітор катехол-О-метилтрансферази, який переважно підвищує корковий тонус дофаміну, був введений рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, внутрішньосуб’єктним методом 49 суб’єктам, які виконали завдання ієрархічної робочої пам’яті, яке варіювалося від підтримки та вимоги стробування.

Tolcapone покращив продуктивність в умовах з вищими вимогами до технічного обслуговування та зниженими вимогами до стробування, що відображено в зменшенні нахилу часу відповіді в розподілі.

Дані фМРТ у стані спокою продемонстрували, що ступінь покращення ефективності толкапону в окремих суб’єктів корелював із посиленням зв’язку між областю, важливою для відображення стимулу-відповіді першого порядку (ліва дорсальна премоторна кора) та кортикальними областями, залученими до зорової робочої пам’яті, включаючи внутрішньотім’яну борозну та веретеноподібна звивина. Разом ці результати свідчать про те, що підвищення коркового тонусу дофаміну переважно покращує підтримку робочої пам’яті.

вступ:

Здатність вибірково оновлювати підтримуваний вміст робочої пам’яті є критично важливою для функції робочої пам’яті (D’Esposito & Postle, 2015). Меморандуми мають бути такими, що їх можна змінювати в міру розвитку сенсорних даних і цілей, але вони також мають бути стійкими до відволікань; таким чином, важливо вирішити, коли оновлювати ці меморандуми, а коли просто підтримувати їх.

Щоб зробити технічне обслуговування більш чутливим до таких вхідних даних і цілей, минуле обчислювальне моделювання стверджує наявність механізмів стробування вхідних і вихідних даних (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Коли вхідні ворота відкриті, вміст робочої пам'яті може бути оновлений; коли вхідні ворота закриті, цей вміст зберігається, а оновлення пригнічуються.

Подібним чином, відкриття вихідних воріт вибирає елемент (або елементи), що зберігаються в робочій пам’яті, для випромінювання для впливу на поведінку. Сам процес технічного обслуговування є активним, і цей процес доповнюватиме введення та видалення меморандумів.

За останнє десятиліття накопичилося нейронних доказів існування вхідних і вихідних воріт (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Сучасні дані свідчать про те, що стробування контролюється смугастим тілом через його зв’язки з лобовою корою. Зокрема, активність у смугастому тілі збільшується, коли інформація потрапляє в зони робочої пам’яті всередині дорсолатеральної префронтальної кори (PFC), а транскраніальна магнітна стимуляція PFC порушує це введення нових елементів у робочу пам’ять (D'Ardenne et al., 2012).

Подібним чином збільшення вимог до вибору з боку внутрішньої робочої пам’яті, як це визначається стробуванням виходу, корелює зі збільшенням активності всередині хвостатого відділу, а також збільшенням зв’язку хвостатого відділу з префронтальною корою (Chathamet al., 2014). Ці результати доповнюють результати, які вказують на те, що технічне обслуговування в першу чергу полягає в акортикальному процесі (D'Esposito & Postle, 2015).

Наприклад, дослідження як на макаках (M. Wang, Vijayraghavan, & Goldman-Rakic, 2004), так і на людях (Lorenc, Lee, Chen, & D'Esposito, 2015) показали, що причинні втручання в конкретні латеральні ділянки PFC можуть погіршити продуктивність підтримання робочої пам’яті, а нещодавніші роботи продемонстрували роль латерального PFC у підтримці репрезентацій у задніх кортикальних областях, які кодують релевантні стимули (Rose et al., 2016).

Ці різні нейронні субстрати мають спільний зв’язок із нейромодулятором дофаміном. В обчислювальних моделях, які включають механізми воріт, сигнал, що представляє дії дофаміну, відповідає за відкриття та закриття воріт (Frank et al., 2001). Більше того, у людей фазова активність у дофамінергічному середньому мозку, де ймовірно походить смугастий дофамінергічний сигнал, корелює з вхідним стробуванням (D'Ardenne et al., 2012).

Що стосується підтримки робочої пам’яті, нейронні докази ролі кортикальної передачі дофамінових сигналів отримані з експериментів на нелюдських приматах, у яких агоністи та антагоністи дофаміну вводили безпосередньо в латеральний PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007). ; M. Wang та ін., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

Залежно від дози таких інфузій продуктивність робочої пам’яті може або покращуватися, або знижуватися, підтримуючи тепер уже класичний перевернутий U-подібний вплив дофаміну на поведінку, щоб поведінка була оптимізована для проміжного тонусу дофаміну (Cools & D'Esposito, 2011).

Виходячи з наведених вище висновків, специфічний локус дофамінергічних ефектів повинен визначати характер їх впливу на функцію робочої пам'яті. Зокрема, зміни коркового тонусу дофаміну повинні впливати на підтримку, але не повинні по-різному впливати на введення та вихід.

Наскільки нам відомо, ця гіпотеза не була перевірена. Щоб безпосередньо розглянути цю ідею, тут ми використовуємо переваги унікальної нейроанатомії та фармакології ферменту катехол-О-метилтрансферази (COMT).

Метаболізм дофаміну регулюється по-різному у фронтальній корі головного мозку та смугастому тілі: у той час як припинення дії дофаміну в стриатальному синапсі переважно опосередковується зворотним захопленням через транспортер дофаміну, дія синаптичного дофаміну у фронтальній корі припиняється головним чином через деградацію ферментом СОМТ (Chen et al. , 2004; Гогос та ін., 1998).

Таким чином, інгібітор СОМТ, що проникає в мозок, толкапон може переважно підвищувати кортикальний тонус дофаміну (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) і, таким чином, покращувати підтримку робочої пам’яті, потенційно за рахунок збільшення зв’язку фронтальних областей із задньою кортикальною областю, важливою для репрезентації підтримуваних стимулів (Mueller , Крок, Шепард і Мур, 2020; Ноудост і Мур, 2011).

Попереднє дослідження толкапону на людях показало помірне покращення робочої пам’яті (Apud та ін., 2007); однак завдання робочої пам’яті, застосоване в цьому дослідженні, N-back, заплутує процеси кодування, підтримки та пошуку в окремих пробах, і тому не може легко розрізнити вхідні стробування, вихідні стробування та вимоги до обслуговування.

Тут ми пропонуємо, щоб ефекти толкапону виражалися насамперед у підтримці, а не стробуванні. Щоб перевірити нашу гіпотезу, ми використовуємо парадигму, яка раніше використовувалася для оцінки підтримки і стробування ієрархічної робочої пам’яті (Chatham et al., 2014) за допомогою незалежних маніпуляцій робочою навантаження на пам’ять (перш за все висуває вимоги до процесів обслуговування) і контекст завдання (перш за все впливає на стробування).

У завданні від суб’єктів вимагається підтримувати один або два стимули – букву, символ або обидва – протягом усього випробування на основі контекстної підказки (числа), яку можна надати до або після інших елементів.

Ми припускаємо, що толкапон має призвести до найбільших покращень у поведінці, коли потреба в підтримці пам’яті є більшою. Крім того, ми стверджуємо, що цей ефект має бути найбільш помітним, коли вимоги стробування виходу низькі, таким чином зменшуючи мінливість часу відповіді, спричинену контекстно-залежним вибором із робочої пам’яті.

Таким чином, ми конкретно передбачаємо, що ми побачимо покращення поведінки, коли вимоги до технічного обслуговування високі, але потреби в обслуговуванні низькі. Подібним чином введення толкапону повинно мати обмежений вплив на продуктивність як функцію стробування, коли потреби в підтримці залишаються постійними.

Методи: було набрано 60 здорових суб’єктів без медичних, психіатричних або неврологічних протипоказань в анамнезі, які зрештою мали право брати участь у дослідженні. Усі суб’єкти дали письмову інформовану згоду від Гельсінської декларації та Комітету із захисту людських суб’єктів Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та Каліфорнійського університету в Берклі; вони отримали винагороду за участь.

Суб'єкти спочатку пройшли анамнез і медичний огляд, а також аналіз крові на функцію печінки і сечі на наявність наркотиків, щоб переконатися у відсутності медичних протипоказань до толкапонезії або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Усі суб’єкти були правшами та мали нормальний або скоригований до нормального зір. Перед сеансами тестування суб’єктів навчали виконувати завдання, щоб ознайомити їх із процедурами виконання завдань. Потім суб’єкти пройшли дві окремі поведінкові сесії, кожна з яких складалася зі 180 пробних завдань, а також функціональну МРТ у стані спокою (fMRI), яка була частиною більшого дослідження.

Для цих сеансів учасники були рандомізовані подвійним сліпим, збалансованим, плацебо-контрольованим способом для отримання одноразової дози 200 мг толкапону або відповідного плацебо під час першого візиту та альтернативного лікування під час другого візиту. Доза толкапону базувалася на наших раніше опублікованих висновках про те, що разова доза 200 мг має вимірний поведінковий вплив (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015).

Загалом 11 суб’єктів було виключено перед остаточним аналізом поведінкових даних: четверо, тому що вони брали участь лише в одному дні поведінкового тестування, чотири, тому що вони не виконали всі процедури дослідження протягом кожного дня тестування, і три, тому що точність їхнього завдання не перевищувала шансів. Решта 49 суб'єктів внесли свій внесок у всі поведінкові дані. Вік коливався від 18-33років (середнє значення 21,6 3,1 (SD)); 26 із 49 були жінками. Ще чотири суб’єкти були вилучені з набору даних про стан спокою через надмірний рух (поступ понад 3 мм), залишивши 45 суб’єктів для аналізу зображень.

завдання. Деталі завдання були опубліковані в іншому місці (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Коротко кажучи, кожне випробування завдання складалося з трьох окремих візуальних стимулів – цифри (1, 2 або 3), літери (A або B) і символу (сніжинка або сонечко), які можна було представити послідовно в будь-якій формі. порядок (рис. 1).

Кожен із перших двох стимулів для цього випробування пред’являвся протягом {{0}},5 секунд, розділених міжстимульним інтервалом (ITI) 1,5–5,0 секунд (отримано з рівномірного розподілу). Після другого ITI останній стимул залишався на екрані, доки суб’єкт не вибрав один із двох варіантів відповіді (див. нижче). Суб'єкти повинні були підтримувати як контекст, як вказано числом, так і принаймні один із стимулів літер і символів під час випробування.

Зокрема, числа слугували «контекстом», який передавав інформацію про те, який із двох інших стимулів був доречним для даного випробування: для числа 1 суб’єкти повинні були вибірково запам’ятати символ («вибірковий» контекст); для числа 2 суб’єкти повинні були вибірково запам’ятати літеру («вибірковий» контекст); а для числа 3 суб’єкти повинні були запам’ятати і символ, і букву («глобальний» контекст).

Випробування, в яких і літера, і символ були допущені до робочої пам’яті, вважалися випробуваннями з високим навантаженням, тоді як випробування, у яких зберігався лише один із двох, вважалися випробуваннями з низьким навантаженням (рис. 1).

Супроводжуючи третій візуальний стимул (число, букву чи символ) були два варіанти, що складалися з літери та асимволу; Суб'єкти повинні були натиснути ліву або праву кнопку, щоб ідентифікувати вибір відповідним меморандумом/a. Для глобальних випробувань суб’єктам повідомляли, що два варіанти вибору можуть мати один із меморандумів, вимагаючи від суб’єктів пам’ятати обидва пункти, щоб прийняти правильне рішення.

Вимоги до стробування маніпулювали шляхом зміни порядку, в якому були представлені три стимули. Випробування, у яких було представлено число, спочатку ставили першочергові вимоги до введення: суб’єктам потрібно було вибрати відповідний візуальний стимул/стимули для введення та підтримки протягом затримки, але вимоги до стробування виходу були зменшені, оскільки всі підтримувані меморандуми були поведінково релевантними.

Навпаки, випробування, в яких число було пред’явлене останнім, не тільки пред’являли вимоги до введення, але також ставили значно більші вимоги до виведення: суб’єкти оновлювали та підтримували всі візуально представлені стимули в робочій пам’яті, оскільки ідентичність поведінкових стимулів ще не була визначена. задані, але потім їм потрібно було вибрати для виведення лише відповідний вибір із вмісту робочої пам’яті.

Для цих випробувань, у яких число було представлено останнім, зауважте, що вимоги до стробування виходу були вищими для «вибіркових» контекстів порівняно з «глобальним» контекстом, оскільки робоча пам’ять містила елементи, які не були релевантними для поведінки. Нарешті, випробування, в яких контекст (тобто число) було представлено як другий із трьох візуальних стимулів, були включені в поведінкове завдання для повноти, щоб переконатися, що суб’єктам необхідно однаково звертати увагу на всі позиції стимулів.

Однак, оскільки ці випробування сильніше плутають вимоги до введення, виведення та обслуговування, вони не аналізувалися далі. Загалом, було проаналізовано чотири умови завдання: спочатку контекст, вибірковий (CF-S); спочатку контекст, глобальний (CF-G); контекст останній, вибірковий (CL-S); і контекст останній, глобальний (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com