Вивчення перспектив біомаркерів для гострого ураження нирокⅢ

3. Прорив у біомаркерах: вивчення клінічних застосувань

Біомаркери AKI поступово знаходять своє місце в точних клінічних застосуваннях, щоб допомогти клініцистам у визначенні конкретних груп ризику, керівному лікуванні та прогнозуванні прогнозу та прогресування ХХН. Хоча вони ще не включені у визначення ГПН, наразі доступно кілька методів виявлення, і в різних сферах досягнуто значного прогресу. У цьому розділі ми досліджуємо, як впровадження біомаркерів може змінити клінічну практику на більш персоналізований підхід. Біомаркери мають потенціал для ідентифікації пацієнтів до того, як станеться будь-яка втрата функції, відкриваючи двері для профілактичного та індивідуального лікування ГПН. Моделі ризику також можуть відігравати важливу роль у прогнозуванні внутрішньолікарняних і довгострокових ускладнень і смертності, спрямовувати розробку короткострокових персоналізованих планів подальшого спостереження після виписки з лікарні та сприяти довгостроковому управлінню ризиками. Тут ми надаємо вичерпний огляд клінічних застосувань і поточних рандомізованих клінічних випробувань.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

3.1. Гостре ураження нирок після операції на серці

Частота ГПН у кардіохірургічних стаціонарів становить від 14% до 30%, що погіршує загальний прогноз, підвищує ризик смерті, подовжує тривалість перебування та збільшує медичне навантаження. Тому необхідність раннього виявлення пошкоджень є критичною. Збільшення SCr або зменшення виділення сечі свідчить про те, що травма перейшла в запущену стадію. Translational Research in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) має на меті вивчити роль післяопераційних біомаркерів у прогнозуванні короткострокових результатів, таких як гостре ураження нирок, потреба в діалізі та підвищений ризик, у контексті кардіохірургії. тривалість перебування в лікарні та віддалені результати, такі як загальна смертність і прогресування ХХН.

У 2013 році 1199 пацієнтів із 6 різних центрів пройшли тестування на 5 сечових біомаркерів (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP та альбумін) протягом 3 днів після операції на серці, із середнім значенням Термін дії 3 роки. Було виявлено, що ці біомаркери незалежно пов’язані з 2-3.2-кратним підвищенням ризику смерті у пацієнтів із клінічним ГПН і вимірювалися на найвищому процентилі комбінації. ІЛ-18 і КІМ-1 також були незалежно пов’язані зі смертністю у пацієнтів без клінічної форми ГПН. Концентрації п’яти біомаркерів у сечі також були пов’язані з більшою тривалістю ГПН, тривалістю понад 7 днів, і 5-кратним збільшенням 3-річної смертності. Слід підкреслити, що гематурія, протеїнурія, лейкоцитарна естераза та нітрит можуть впливати на концентрацію сечових біомаркерів у тесті-смужці. Цей ефект був очевидний у ретроспективних аналізах із залученням чотирьох специфічних біомаркерів (NGAL, IL-8, KIM-1 і L-FABP), де згадані фактори сприяли хибнонегативним результатам. У цьому випадку ці біомаркери не відображають точно пошкодження канальців.

У тій самій когорті NGAL у плазмі вимірювали до операції та через 3 дні після операції у 1191 пацієнта, яким проводили кардіохірургію, із середнім періодом спостереження 3 роки. Було також встановлено, що передопераційні рівні NGAL у плазмі передбачають смертність через 3 роки після операції на серці, що свідчить про прогностичну цінність. У той же час післяопераційний NGAL втрачає цю кореляцію, коли корелює з SCr, підкреслюючи чітку патофізіологію NGAL сечі та плазми, як обговорювалося раніше.

Згодом асоціація досліджувала періопераційні рівні MCP-1 у плазмі у 972 пацієнтів, яким проводили кардіохірургію. Пацієнти з вищим передопераційним рівнем MCP-1 мають вищий ризик розвитку ГПН, більшу тривалість ГПН і вищу смертність у лікарні. У цьому випадку передопераційні рівні можуть передбачити, які пацієнти знаходяться в групі ризику розвитку ГПН, таким чином спрямовуючи лікарів на стратифікацію пацієнтів із високим ризиком, які потребують більш ранніх профілактичних заходів та втручань. Передопераційний сечовий 1-М також був доданий до списку біомаркерів, які, як було встановлено, асоціюються з вищим ризиком післяопераційного ГПН, а також прогресування ХХН і загальної смертності.

У тій самій когорті TRIBE-AKI 1444 дорослим, які перенесли кардіохірургію, виміряли VEGF і PGF у плазмі крові та антиангіогенний маркер VEGFR1 до та протягом 6 годин після операції. Оцінка показала, що вищі проангіогенні маркери після хірургічного втручання були пов’язані з нижчою частотою та тривалістю ГПН і зниженням 1--річної смертності. Навпаки, підвищений рівень VEGFR1 після операції пов’язаний із підвищеним ризиком ГПН. Примітно, що комбіновані маркери, пов’язані з ангіогенезом, включаючи комбінацію трьох із цих біомаркерів, перевищили потужність окремих результатів. Ці висновки не можна екстраполювати на пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХНН), у яких більш високі рівні VEGF і PGF пов’язані з несприятливими наслідками діабетичної нефропатії та серцево-судинних подій відповідно. Ця різниця відображає різні фізіологічні реакції на ангіогенез при гострій травмі, і результуюча реакція відновлення, порівняно з ХХН, часто призводить до фіброзу.

3.2. Виникнення кардіоренального та гепаторенального синдромів під час госпіталізації

Виявлення причини ГПН є серйозною проблемою для пацієнтів із цирозом печінки, які часто мають численні супутні захворювання та чутливі до інфекційних ускладнень і потенційних побічних ефектів лікування, наприклад діуретиків. Причини ГПН включають преренальну азотемію, гостре пошкодження канальців (ГПН) і гепаторенальний синдром (ГРС). Швидка та точна діагностика має вирішальне значення, оскільки ГПН значно підвищує ризик смерті у цих пацієнтів, а підходи до лікування відрізняються.

Незважаючи на те, що рекомендації щодо лікування рекомендують два послідовні дні тестування внутрішньовенного введення альбуміну, починаючи з добової дози 1 г/кг маси тіла, для відновлення ефективного об’єму артеріальної крові у пацієнтів з цирозом печінки та ГПН, введення великої кількості альбуміну не завжди може бути корисним і може викликати набряк легенів. Крім того, поточні визначення гепаторенального синдрому частково покладаються на креатинін плазми, інтерпретація якого при цирозі обмежена пошкодженням печінки та зниженням м’язової маси та споживання білка. Крім того, виведення натрію з сечею в цьому стані неефективне.

На терапевтичному рівні в дослідженні CONFIRM пацієнти з гепаторенальним синдромом і вищим рівнем креатиніну були менш чутливими до вазоконстрикторів, таких як терліпресин, що підкреслювало необхідність раннього початку цього лікування.

З усіх цих причин існує нагальна потреба у визначенні дійсних біомаркерів, щоб допомогти диференціювати діагноз гепаторенального синдрому, ушкодження канальців або преренальної азотемії. Ранні дослідження біомаркерів були зосереджені на їх використанні як інструментів для ідентифікації пацієнтів з ушкодженням ниркових канальців і, отже, їх слід виключити з вазокомпресійної терапії. Клініцисти можуть уточнити свій діагноз, включивши біомаркери в поєднанні з клінічним судженням та іншими аргументами. Одне дослідження, яке поєднувало uNGAL, IL-18, L-FABP та альбумін, визначаючи конкретні порогові значення для кожного біомаркера, показало, що частка пацієнтів з усіма біомаркерами вище порогових показників, у яких розвинувся ATN, становила 91%; Кількість пацієнтів без позитивних маркерів склала 7%. Пізніше фокус перемістився на здатність ідентифікувати пацієнтів із ГРС, які отримають користь від конкретної терапії, і навіть передбачити, які пацієнти можуть отримати подальшу користь від такої терапії. У цьому контексті дослідження включало 162 пацієнтів із цирозом печінки та гострим ураженням нирок і спостерігало за ними до смерті, трансплантації печінки або 90 днів після включення; 39,5% хворих мали гепаторенальний синдром. Слід зазначити, що uNGAL вимірювали виключно у пацієнтів з діагнозом відповідно до критеріїв Міжнародного клубу асциту, які не покращилися після 48 годин початкового лікування. Хоча рівні uNGAL були вищими у пацієнтів із більш тяжким ГПН, рівні uNGAL залишалися значно підвищеними у пацієнтів з АТН порівняно з пацієнтами з ХРС незалежно від стадії ГПН. Рівень uNGAL 220 нг/мл був оптимальним порогом із чутливістю 89 % і специфічністю 78 %. Більш цікаво, що в підгрупі пацієнтів, у яких розвинувся HRS, пацієнти, які мали повну відповідь на лікування терліпресином і альбуміном, мали нижчі рівні uNGAL порівняно з пацієнтами, які мали часткову відповідь або не мали відповіді. Крім того, uNGAL був незалежним предиктором внутрішньолікарняної та 90-денної смертності.

IL-18 також вивчався в цьому контексті, але виявилося, що він менш точний у прогнозуванні ATN. Однак HRS пов’язаний з вищою внутрішньолікарняною смертністю. Використання цих біомаркерів також може стати додатковим аргументом у прийнятті рішення між лише комбінацією нирок і печінки або трансплантацією печінки.

Кардіоренальний синдром є ще одним клінічним станом, при якому прийняття рішення не є таким простим, і кардіологам і нефрологам часто не вистачає конкретних аргументів, щоб збалансувати потребу в діуретиках і підвищений креатинін. Сучасні методи лікування включають діуретики для відновлення ефективного ниркового перфузійного тиску та підвищення гемоконцентрації, що пов’язано зі зниженням смертності та повторної госпіталізації з серцевою недостатністю, навіть у разі погіршення функції нирок під час госпіталізації. Оскільки лише клінічних параметрів може бути недостатньо для визначення відповіді на лікування, біомаркери можуть слугувати додатковим фактором у цій ситуації та враховувати гетерогенність патофізіологічних механізмів кардіоренального синдрому. Було виявлено, що NGAL та IL-18 сечі незалежно пов’язані з прогресуванням ГПН у пацієнтів із гострою декомпенсованою серцевою недостатністю. Додавання цих біомаркерів разом із ангіотензиногеном сечі до клінічних моделей покращило стратифікацію ризику та виявило побічні захворювання нирок у популяцій із найвищим ризиком для результатів. Вихідні рівні L-FABP у сечі у госпіталізованих пацієнтів із гострою декомпенсованою серцевою недостатністю також виявилися незалежним предиктором розвитку ГПН у цих пацієнтів. Parikh та інші запропонували парадигму, згідно з якою низькі рівні NGAL, N-ацетил-BD-глюкозидази та KIM-1 у сечі підтримують продовження терапії діуретиками, незважаючи на підвищений SCr. Незважаючи на те, що багато біомаркерів були вивчені в цьому контексті та показали, що вони добре корелюють із ризиком госпіталізації серцевої недостатності, ГПН та смерті, немає потреби порівнювати ці біомаркери та отримувати прямі результати для сприяння їхньому використанню в рутинній роботі. Ще багато роботи щодо його застосування під час прийняття клінічних рішень.

3.3 Діагностика гострого інтерстиціального нефриту

Діагностика гострого інтерстиціального нефриту (ГІН) і диференціація гострого тубулярного некрозу та інших гострих захворювань нирок може бути складною. Оскільки існують ефективні методи лікування, своєчасне встановлення діагнозу ГІН має вирішальне значення, що вимагає усунення причинного фактора або лікування основного захворювання. Використання біомаркерів також принесе користь цьому параметру, забезпечуючи альтернативу біопсії нирок у випадках, коли діагноз неясний. Щоб виявити потенційні біомаркери, дослідження включало 218 пацієнтів з двох різних центрів, яким проводили біопсію нирки з приводу гострого ураження нирок. Гістологічний діагноз AIN виявляється в 15% біоптатів, що відображає його фактичну частку як причини гострого ураження нирок. З 12 досліджених біомаркерів сечі та 1 0 плазми TNF- та IL-9 у сечі були незалежно пов’язані з AIN, і їхні рівні були вищими в біоптатах, що демонструють більш серйозні гістологічні ураження AIN (такі як мікроваскуліт або лімфаденіт). ). клітин та еозинофільна інфільтрація) були вищими у пацієнтів. Слід зазначити, що було створено дві моделі: одна порівнює ці біомаркери з судженням клініциста, а інша порівнює їх із моделлю, що складається з клінічних змінних, які зазвичай асоціюються з ГІН. Додавання цих біомаркерів до обох моделей значно покращило їх здатність прогнозувати діагноз, покращивши AUC для клініциста з 0.62 до {{10}}.84, а клінічну модель — з 0.69 до 0.84. Це приклад того, як біомаркери можуть бути включені в клінічні або інші біологічні моделі, тим самим підвищуючи їх корисність. Крім того, CXCL9 нещодавно було ідентифіковано як біомаркер AIN. У протеомному аналізі сечі 88 пацієнтів з ГПН це був найвищий білковий біомаркер серед 180 білків сечі, пов’язаних з ГІН, 35% з яких були підтверджені біопсією нирок. CXCL9 сечі також корелює з тяжкістю гістологічних уражень. Це узгоджується з тим, що CXCL9 є хемокіном, який, зв’язуючись із CXCR-3, чия експресія індукується IFN-, спрямовує активовані Т-лімфоцити до місць запалення, головним чином у ділянці ниркових канальців. Додавання CXCL9 до вищевказаної моделі ще більше покращує продуктивність моделі. Нарешті, було встановлено, що комбінація CXCL9 з TNF- та IL-9 має найвищу діагностичну точність. Тубулоінтерстиціальний нефрит із синдромом увеїту є ще одним прикладом тубулоінтерстиціального захворювання, яке ідеально ілюструє клінічну ситуацію, де біомаркер включено до критеріїв класифікації та може навіть допомогти клініцистам уникнути біопсії нирки. Докази тубулоінтерстиціального нефриту можна продемонструвати за допомогою біопсії нирки з підвищенням бета2-мікроглобуліну в сечі, аномальним аналізом сечі або підвищенням рівня креатиніну сироватки.

3.4 ГПН, пов’язаний із застосуванням контрастної речовини

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) і смерть протягом 90 днів (MAKE-D). IL-18, MCP-1 і YKL-40 також були пов’язані з вищим MAKE-D. Крім того, KIM-1 у плазмі крові був значно підвищений у пацієнтів із ГПН, пов’язаним із застосуванням контрастної речовини, що визначається як підвищення рівня креатиніну сироватки на 25% або більше або дорівнює 0,5 мг/дл порівняно з базовим рівнем 3 до 5 днів після введення контрастної речовини.

3.5 Біомаркери Aki після трансплантації нирки

Біомаркери також відіграють важливу роль у сфері трансплантації нирки, де вони можуть допомогти у прийнятті рішень щодо вибору донора та моніторингу трансплантації нирки. Вони також можуть покращити прогноз ризику виживання трансплантата, як показано в недавньому дослідженні 709 стабільних реципієнтів трансплантованої нирки. Рівні NGAL і кальпротектину в сечі та плазмі вимірювали принаймні через 2 місяці після операції, а спостереження було продовжено до 58 місяців. Дослідження показали, що NGAL плазми незалежно прогнозує втрату алотрансплантата нирки.

В умовах після трансплантації ще одним цінним інструментом для оцінки трансплантації нирки є донорська безклітинна ДНК (dd-cfDNA), оскільки період її напіввиведення в кров у разі пошкодження трансплантата коливається від 30 до 120 хвилин. . Клінічно значущим є його висока негативна прогностична цінність, яка допомагає клініцистам уникнути інвазивних біопсій у пацієнтів із високим ризиком. У ретроспективному обсерваційному дослідженні 317 реципієнтів трансплантованої нирки зі збереженою функцією алотрансплантата пацієнти з високим рівнем ДНК dd-cf (більше або дорівнює 1%) порівняно з пацієнтами з низьким рівнем ДНК dd-cf (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Крім того, сечові CXCL9 і CXCL10 були інтегровані з eGFR, донор-специфічними антитілами та вірусемією поліоми в клінічні моделі, і виявлено, що сечові CXCL9 і CXCL10 можуть ефективно передбачати відторгнення трансплантата. Ця інтеграція призвела до значного зменшення кількості протокольних біопсій, особливо коли прогнозований ризик відторгнення становив менше 10%, з 59 протокольними біопсіями, які уникнули на 100 пацієнтів. Те, що відрізняє ці біомаркери від інших неінвазивних маркерів, таких як маркери безклітинної ДНК або мРНК, це доступність і простота технології вимірювання. З іншого боку, недавній мета-аналіз показав, що дослідженням біомаркерів при трансплантації нирки бракує валідації, ретельного дизайну та порівняння зі стандартним моніторингом трансплантата, що підкреслює необхідність докладати більше зусиль у цій галузі.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхепустелікола, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанка має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь шляхом модулювання виробництва та активності імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити належну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанхед допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.