Оцінка зв’язку між високочутливим C-реактивним білком і функцією нирок із застосуванням менделівської рандомізації в японському дослідженні J-MICC на основі спільноти

АНОТАЦІЯ

Довідкова інформація: вважається, що запалення є aфактор ризику захворювання нирок. Однак незалежно від того, чи є запальний статус причиною чи наслідкомхронічні захворювання нирокзалишається суперечливим. Ми мали на меті дослідити причинно-наслідковий зв’язок міжвисокочутливий С-реактивний білок(hs-CRP) ірозрахункова швидкість клубочкової фільтрації(eGFR) з використанням підходів менделівської рандомізації (MR).

Методи:У цьому дослідженні було проаналізовано загалом 10 521 учасника Японського багатоінституційного спільного когортного дослідження. Для оцінки впливу генетично детермінованого hs-CRP на функцію нирок ми використовували підходи МР із двома вибірками (зважена зворотна дисперсія (IVW), зважена медіана (WM) і метод MR-Egger). Ми вибрали чотири та три однонуклеотидні поліморфізми (SNP), асоційовані з hs-CRP, як дві інструментальні змінні (IV): IVCRP та IVAsian, на основі SNP, раніше ідентифікованих у європейських та азіатських популяціях. IVCRP та IVAsian пояснили 3,4% та 3,9% варіації hs-CRP відповідно.Результати:Використовуючи IVCRP, генетично детермінований hs-CRP не був істотно пов’язаний зeGFRу методах IVW та WM (оцінка на 1 одиницю збільшення ln(hs-CRP), 0.000; 95% довірчий інтервал [CI], −0.{{ 7}}19 до 0.020 та −0.003; 95% ДІ, −{{23 }}.0від 19 до 0.014 відповідно). Для IVAsian ми знайшли подібні результати за допомогою методів IVW і WM (оцінка, 0.005; 95% ДІ, −0.{{44} }20 до 0,010 і -0,004; 95% ДІ, від -0,020 до 0,012 відповідно). Метод MR-Egger також не виявив причинно-наслідкових зв’язків між hs-CRP і eGFR (IVCRP: -0,008; 95% ДІ, -0,058 до 0,042; IVAsian: 0,001; 95% ДІ, -0,036 до 0,036).

Висновки:Наш МР-аналіз двох зразків з різними IV не підтвердив причинного впливу hs-CRP на eGFR.

Ключові слова: hs-CRP; eGFR; Менделівське рандомізаційне дослідження;генетична епідеміологія; запалення

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВСТУП

Системне запалення вважається одним ізфактори ризику поширених хронічних захворювань, в тому числіцукровий діабет,1 гіпертонія,2 серцево-судинні захворювання,3 іхронічні захворювання нирок(ХХН).4 Як правило,С-реактивний білок(СРБ) використовувався як біомаркер системного запалення в клінічних і фундаментальних дослідженнях. Хоча в попередніх лонгітюдних дослідженнях вивчався зв’язок між рівнями СРБ і ХХН у різних популяціях, докази причинності цього зв’язку залишаються суперечливими.5–7 Проте деякі дослідники продемонстрували вплив біологічних функцій, орієнтованих на СРБ, на функцію нирок.8, 9 Один дослідник також опублікував мета-аналіз, який припускає, що добавки вітаміну D можуть знизити рівень циркулюючого СРБ.10 Взяті разом, ці дослідження показують, що втручання в СРБ може допомогти покращити функцію нирок.

В останні роки вМенделівська рандомізація(MR) підхід привернув велику увагу в генетичній епідеміології. Найбільшою перевагою цього методу є дослідження причинно-наслідкового зв’язку між впливом (X) і результатом (Y) із набору даних спостереження з використанням генетичних варіантів як інструментальних змінних (G: IV).11 Розвиток МР-аналізу відбувся послідовно післяr ідентифікація однонуклеотидних поліморфізмів(SNP) у загальногеномних дослідженнях асоціацій (GWAS). Як і з іншими наслідками для здоров’я, попередні GWAS ідентифікували SNP, пов’язані з рівнями CRP, включаючи ген CRP у хромосомі 1.12,13 Цікаво, що відомо, що на рівні CRP у сироватці впливає генетичний поліморфізм,14 що вказує на те, що SNP, пов’язані з рівнями CRP, можуть відображати тривалий вплив вищого=нижчого рівня CRP. Таким чином, SNP, пов’язані з рівнями СРБ у сироватці, підходять для внутрішньовенних введень для дослідження причинно-наслідкових зв’язків між СРБ та декількома патофізіологічними станами та використовувалися в попередніх дослідженнях МР серед дорослих у європейських країнах.15–17

В азіатських країнах протягом останніх кількох десятиліть у великомасштабних когортних дослідженнях збирали геноми людини та проводили генотипування. Декілька дослідників провели GWAS і знайшли нові локуси, пов’язані з рівнями CRP в азіатських популяціях.18–20 Ці дослідження дозволяють дослідникам проводити МР-дослідження з використанням CRP-асоційованих SNP в азіатських популяціях, що здається важливим з точки зору етнічних відмінностей. Таким чином, ми досліджували, чи були генетично визначені рівні hs-CRP за допомогою двох різних IV на основі SNP, ідентифікованих у європейських та азіатських популяціях, причинно-наслідкові зв’язки зфункції нирокв японській популяції з використанням підходів МР.

МЕТОДИ

Навчальні предмети

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 мл=хв=1,73 м2, n=3,647), і нижче межі кількісного визначення для hs-CRP (n=8), загалом 10 521 японець (1 667 для генетичного зв’язку з hs-CRP [званий набором даних CRP] і 8 854 для генетичного зв’язку з eGFR [званий набором даних eGFR]) були проаналізовані в двох зразках МР цього дослідження. Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників цього дослідження. Дослідження J-MICC було проведено з дотриманням етичних принципів дослідження геному людини та генетичного секвенування. Процедура цього дослідження була схвалена Комітетом з перегляду етики Вищої медичної школи Нагойського університету (939-14), Онкологічного центру Айчі та всіх дослідницьких інститутів. Ми провели аналіз, використовуючи набір даних версії 20190728.

Вимірювання hs-CRP і eGFR

Зразки сироватки були зібрані у всіх учасників. Ми вимірювали hs-CRP за допомогою латексної нефелометрії. Креатинін сироватки вимірювали ферментативним методом. Деякі інститути вимірювали креатинін сироватки за допомогою методу Яффе, а потім перетворювали його на еквівалентне значення ферментативного методу. eGFR розраховували за допомогою японського рівняння, запропонованого Японським товариством нефрології: eGFR (мл= хв=1,73 м2 )=194 × сироватковий креатинін (мг=дл) −1.{{10}}94 × вік −0,287 (× 0,739 для жінок).24

Підбір інструментальних змінних

Список SNP-кандидатів для IV наведено в таблиці 1. Спочатку ми вибрали чотири SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 і rs1800947) у гені CRP, який використовувався як IV у попередніх дослідженнях МР.15 У цьому дослідженні ці SNP були обрані як мінімальна підмножина для отримання різноманітності за геном CRP у європейських популяціях і названі IVCRP. Далі ми вважали, що необхідно вибрати SNP і розробити оригінальні IV в азіатській популяції, оскільки IVCRP був розроблений на основі SNP, ідентифікованих у людей європейського походження. Тому ми здійснили пошук за словом «CRP» у каталозі GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​і звузили коло досліджень відповідно до наступні критерії: 1) дослідження, проведене в азіатській популяції, і 2) дослідження з фазою відкриття та реплікації. Після веб-відбору ми нарешті вибрали 13 SNP. Для 151233628 через низьку якість імпутації (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Статистичний аналіз

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 використовувався, щоб уникнути використання слабких генетичних інструментів у цьому дослідженні.29 Усі статистичні аналізи проводилися за допомогою програмного забезпечення R версії 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Відень, Австрія). Зокрема, R-пакет «MendelianRandomization» використовувався для МР-аналізу двох зразків.30