Дослідження статевих відмінностей у мікроглії може змінити правила в прецизійній медицині. Частина 3

При оцінці ролі, яку відіграє мікроглія в моделях AD, основна увага була зосереджена на моделях амілоїдозу. Проте транскриптомний аналіз виявив подібні зміни в мікроглії у мишей APP/PS1 і моделі тауопатії, мишей AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Протеїнопатії — це група захворювань, пов’язаних із білками, які можуть впливати на фізичне здоров’я людей, зокрема на пам’ять. Однак це не означає, що білкова хвороба зашкодить пам'яті людей. Навпаки, деякі методи лікування та профілактичні заходи білкової хвороби можуть допомогти людям краще зберегти пам’ять.

По-перше, давайте розглянемо деякі причини, чому протеїнопатії можуть негативно впливати на пам’ять. Наприклад, такі хвороби, як хвороба Альцгеймера та хвороба Альцгеймера, можуть спричинити поступове погіршення пам’яті людей. Ці захворювання пов’язані з аномальною агрегацією білків, що спричиняє поступову відмирання клітин мозку та спричиняє когнітивну дисфункцію. Звичайно, не всі білкові захворювання матимуть такий вплив.

По-друге, ми повинні навчитися запобігати та лікувати протеїнопатії. Сьогодні розроблено багато технологій і ліків, щоб уповільнити або повернути назад прогресування протеїнопатій, тим самим зберігаючи здоров’я та пам’ять людей. Для лікування хвороби Альцгеймера та хвороби Альцгеймера деякі препарати, такі як інгібітори AchE та засоби захисту нейронів, досягли хороших результатів, дозволяючи пацієнтам певною мірою зберігати пам’ять. Крім того, вчені постійно досліджують нові методи лікування та технології, сподіваючись ще більше поглибити наше розуміння та лікування цих захворювань.

Підводячи підсумок, можна сказати, що зв’язок між білковими захворюваннями та пам’яттю не є абсолютним, і ми повинні активно з ними стикатися. Завдяки науковій профілактиці та лікуванню ми можемо краще підтримувати пам’ять, підтримувати якість життя та створювати краще майбутнє для себе та своїх сімей. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Хоча патологія тау була подібною у 9-місячних самців і самок у цій моделі, пов’язані зі статтю відмінності мікроРНК-seq виявили зміни, що супроводжували патологію тау, які були значно більшими у чоловіків порівняно з жінками (Kodama et al., 2020).

Вплив мікроРНК на мікрогліальний транскриптом був значним, оскільки нокаут Dicer збільшив кількість амебоїдної мікроглії та збільшив збагачення генів, залучених до запалення та фагоцитозу, включаючи Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b та ​​Cst7, і ці зміни були набагато глибшими в мікроглії чоловіків порівняно з жінками . Дані вказують на значну роль мікроРНК у модулюванні специфічних для статі мікрогліальних фенотипів, принаймні в цій моделі тауопатії.

Пов’язані зі статтю відмінності в мікрогліальному метаболізмі: дані на тваринних моделях

Недавні дослідження показали, що зміна гомеостатичного стану в культурах мікроглії неонатальних мишей (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) та в ізольованій мікроглії старих мишей (Mela et al., 2020) і APP/ PS1 мишей (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) супроводжується зміною мікрогліального метаболізму в бік гліколітичного фенотипу.

Фактори, які сприяють зміні метаболізму, включають накопичення заліза мікроглією (Mcintosh та ін., 2019) та IL-1 -, а також спричинену залізом активацію гліколітичного ферменту, 6-фосфофрукто-2-кінази/фруктози{ {5}}.6-бісфосфатаза 3 (PFKFB3) (Mcintosh та ін., 2019; Мела та ін., 2020). Ці дослідження також показали, що функція мікроглії, зокрема фагоцитоз і хемотаксис, була порушена в гліколітичних клітинах, можливо, через зниження ефективності клітин у генеруванні АТФ.

Важливо, що пов’язане зі статтю зміщення відмінностей у бік гліколізу, а також експресії генів, які кодують гліколітичні ферменти, спостерігалося в мікроглії мишей APP/PS1, і зміни були значно більшими у самок мишей APP/PS1 порівняно з самцями (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Помітна статева різниця в морфології мікроглії спостерігалася як у мишей APP/PS1, так і в посмертних зразках пацієнтів з AD; в обох випадках мікроглія самців була амебоїдною з більшою фагоцитарною здатністю порівняно з перевагою паличкоподібної мікроглії самок, де хворіли на БА. фагоцитарна здатність була порушена (Guillot-Sestier et al., 2021).

Цікаво, що пов’язане зі старінням зниження поглинання глюкози було виявлено у самок мишей дикого типу та 3xTg AD мишей, як оцінено за допомогою [18F]фтордезоксиглюкоземікропозитронно-емісійної томографії (FDG micro-PET), вважаючи, що це не пов’язано з метаболізмом мікроглії та зниженням поглинання нейронів через транспортер глюкози 3 (GLUT3) і зниження утилізації глюкози, про що свідчить зниження експресії та активності гексокінази II (Ding et al., 2013).

Добре встановлено, що метаболізм глюкози змінюється при AD, і зокрема, що спостерігається зниження активності кількох мітохондріальних ферментів, які беруть участь у циклі трикарбоксильної кислоти (Gibson та ін., 2012), включаючи β-кетоглутаратдегідрогеназу, але відмінності, пов’язані зі статтю, ще не оцінені. .

TREM2 також впливає на мікрогліальний метаболізм; швидкість позаклітинного підкислення (ECAR) була знижена в Trem2-дефіцитній мікроглії, тоді як мітохондріальна маса зменшилася в клітинах Trem2-дефіцитних 5XFAD мишей, що свідчить про те, що його втрата модулює як гліколіз, так і мітохондріальний метаболізм (Ulland) et al., 2017), але знову ж таки доказів статевих відмінностей не було повідомлено.

Чи можна змінити чутливість MicrogliaBe до віку/захворювання?

Чутливість мікроглії до запальних подразників залежить від віку та статі. Сала Фрігеріо та ін. (2019) повідомили, що мікроглія самок мишей більше реагує на накопичення A в мишачій моделі AppNL−G−F AD, яка показує відкладення амілоїду у віці 3 місяців, тоді як популяція мікроглій, описана як ARM, зросла в більш ранньому віці у самок мишей порівняно з самцями.

Ці зміни вказують на стан пильності до запальних подразників у мікроглії жінок у міру їх старіння, що є можливим поясненням підвищеного ризику таких захворювань, як AD, у жінок. Має сенс зменшити цей ризик, особливо у жінок. Дієта та фізичні вправи, які зменшують мікрогліальну активацію та нейрозапалення (Lynch та ін., 2007; Minogue та ін., 2007; Kelly, 2018; Koh та ін., 2020; Mela та ін., 2020) і, здається, справляють більший вплив на жінок (Barha and LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) представляють потенційний шлях до зміни певного ризику.

Цікаво, що дієта з високим вмістом жиру призвела до активації генів, що кодують імунну відповідь і запалення в мікроглії 6-місячних самок, але не самців, APP/PS1 × APOE4+/+ мишей (Nam et al. ., 2018) і знижений нейрогенез також у самок мишей, можливо, внаслідок змін мікроглії (Robison et al., 2020). Ключове повідомлення тут полягає в тому, що принаймні деякі зміни способу життя, які можуть зменшити ризик захворювання, особливо в контексті старіння, модулюються статтю.

Чи є докази того, що лікування може діяти залежно від статі?

Відверті статеві відмінності в активації мікроглії, метаболізмі та функції, які характеризують амілоїдну патологію в моделях AD, свідчать про можливість лікування за статтю. На сьогоднішній день аналіз ефекту модуляторів зміни в моделях AD рідко оцінював вплив статі, хоча кілька нещодавніх досліджень підкреслили важливість цього.

Наприклад, лікування антибіотиками зменшило навантаження на бляшки та розмір мікрогліальної соми, а також збільшило складність мікроглії у 7-тижневих APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) самців мишей, але не самок (Dodiya et al., 2019) і транскриптомний аналіз показав, що антибіотики збільшують кількість мікрогліальних кластерів, які включають гомеостатичні гени, такі як Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, одночасно зменшуючи кластери, які включають нейродегенеративні гени (наприклад, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 та Lag3), описані Krasemann та ін. . (2017).

Можливо, узгоджується з підтримкою гомеостатичної мікрогліальної сигнатури те, що лікування антибіотиками відновлює передачу сигналів TGF у корі самців мишей (Dodiyaet al., 2019). Окреме дослідження показало, що інгібування mGluR5 справляло сприятливий вплив виключно на самців мишей APP/PS1 шляхом зменшення амілоїдозу та покращення когнітивних функцій, тоді як у самок не спостерігалося жодних змін (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Навпаки, блокатор рецепторів ангіотензину, кандесартан цилексетил, покращив результативність тесту розпізнавання нового об’єкта та зменшив активацію глії у самок мишей 5xFAD, схрещених із мишами, які були гомозиготними за людським геном APOE4, але не мав значного впливу на самців (Scheinman et al., 2021). .

Подальше дослідження показало, що дієтичні добавки {{0}}місячних мишей 3xTg-AD з флавоноїдом діосміном (0,0005%) протягом 6 місяців знижували кількість олігомерів А в мозку самок мишей, але не самців (Sawmiller et al. ., 2016). Він також зменшив патологію тау шляхом інгібування GSK-3 / активності, але про різницю, пов’язану зі статтю, не повідомлялося, що свідчить про те, що він спеціально спрямований на накопичення самілоїду у жінок.

Серед багатьох пов’язаних із віком змін у внутрішньоклітинних сигнальних шляхах є збільшення сигналу рапаміцину (mTOR) у ссавців у мікроглії (Keane та ін., 2021), що узгоджується з висновком про те, що гени, які регулюються TSC2, який модулює mTOR, були зменшені з віком і, що цікаво, більшою мірою у жінок порівняно з чоловіками (Mangoldet al., 2017).

Пов’язане з віком посилення сигналізації mTOR супроводжувалося посиленням регуляції таких генів, як Axl, Tlr2, Cst7 і Spp1 (Keane та ін., 2021), які, як ми виявили, були активовані також у мишей APP/PS1, особливо у самок (Guillot-Sestier та ін. , 2021).

Кілька модуляторів сигналізації mTOR послаблюють мікрогліяактивацію. Як метформін, так і рапаміцин пригнічують передачу сигналів mTOR і послаблюють активацію мікроглії, наприклад, після ЧМТ (Song et al., 2015) і з віком (Kodali et al., 2021). Особливий інтерес становлять пов’язані зі статтю відмінності, які демонструє лікування метформіном у моделі пошкодження нерва, де ефект мікроглії був обмежений самцями мишей (Inyang та ін., 2019).

Акарбоза та 17 -естрадіол також пригнічують сигнальний шлях mTOR у чоловіків (Shen та ін., 2021), але не у жінок, і обидва модулюють мікрогліальну активацію (Sadagurski та ін., 2017) і обидва мають більший вплив на проліферацію мікроглії у чоловіків порівняно з жінками .

Статеві відмінності в мікроглії після гострого запального стресу

Вплив LPS на мікроглію залежить від віку та статі

У мікроглії повідомлялося про відмінності, пов’язані зі статтю, щодо фенотипу запалення та чутливості до стимулів запалення. ЛПС викликав більший вивільнення запальних цитокінів, включаючи IL-1, із мікроглії, виділеної з мозку самців щурів P0/P1, порівняно з самками (Loram et al., 2012).

У той час як LPS викликав подібні зміни в багатьох транскриптах генів у клітинах обох статей, він збільшив експресію генів, які кодують білки, залучені в імунну відповідь, і, загалом, викликав зміни, які прискорили розвиток мікроглії у самців, що вже відбулося у самок (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Чуйність мікроглії мишей P0 до P2 на IFN також показала різницю, пов’язану зі статтю, з клітинами мишей-самців, які виробляють більше запальних цитокінів; Функція клітин також була змінена із збільшенням міграції, що спостерігається в клітинах чоловіків, і посиленням фагоцитозу в клітинах жінок (Yanguas-Casas et al., 2018).

Основа цих статево-специфічних змін, викликаних запальними стимулами, невідома, але естрогени, що діють через рецептори ER і ER, які експресуються на мікроглії (Johann and Beyer, 2013), здатні модулювати певні реакції мікроглії. Дослідження показали, що естроген послаблює ЛПС-індуковане виробництво супероксиду та iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) експресію MHCII, CD40 і CD80, а також виробництво медіаторів запалення (Vegeto et al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Однак цікаво, що деякі модулятори активації мікроглії також виявляють специфічні для статі ефекти. Наприклад, 17 -естрадіол послаблював ЛПС-індуковану відповідь у клітинах P0/P1 самців щурів і мав протилежний ефект у клітинах самок, що додатково підкреслювало пов’язані зі статтю відмінності в мікроглії (Loram et al., 2 012). Щодо змін, спричинених IFN, пальмітинова кислота послаблювала збільшення IL-1, але це було обмежено мікроглією від P0 до P2 самців щурів, тоді як вона послаблювала спричинене IFN посилення фагоцитозу в клітинах самців і самців. самки (Yanguas-Casas et al., 2018).

Ці помітні статеві відмінності у реагуванні на запальні стимули мікрогліато є центром значної уваги через потенційний вплив цих відмінностей на розлади розвитку нервової системи.

Це було детально розглянуто (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Хоча дослідження впливу запальних стимулів на мікроглію старих мишей обмежені, було показано, що реакція на LPS є низькою. більше в мікроглії 2-місячних самців порівняно з самками мишей (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Подібним чином LPS збільшив кількість і площу клітин Iba1+ у 3-місячних самців, але не самок мишей (Wu et al., 2016), хоча введення полі I: C вагітним маткам підвищувало мікрогліальну активацію у 2 –3-місячне потомство самок і не вплинуло на самців (Hui та ін., 2020).

Навпаки, LPS посилює експресію мРНК запальних цитокінів у більшій мірі в тканинах літніх самок порівняно з мишами-самцями, але незрозуміло, чи є ця зміна специфічною для мікроглії, оскільки LPS-індукована астрогліальна активація також була більшою у самок (Murtaj et al., 2019) .

Ці дані переконливо підтверджують, що існують помітні вікові та статеві відмінності у реагуванні на запальні стимули мікрогліато, і підкреслюють важливість однозначного звітування про обидва фактори.

Для отримання додаткової інформації: 1950477648