Мітохондрії астроцитів при пошкодженні білої речовини. Частина 2

Різноманітні фізіологічні функції астроцитів і їхні величезні зв’язки з астроцитами та іншими типами клітин, коли астроцити стають реактивними після інсульту, і те, як змінюється їх взаємодія з іншими клітинами мозку, вказують на важливість цих клітин для здоров’я та хвороби.

Астроцити — це ненейрональні клітини мозку, основні функції яких включають підтримку, підтримку здоров’я та функціонування нейронів, участь в обміні речовин і регулювання нервових сигналів. У останніх дослідженнях вчені виявили, що астроцити також тісно пов'язані з пам'яттю.

Дослідження показують, що астроцити можуть виділяти речовину під назвою нейротрофічний фактор, який може сприяти зростанню та з’єднанню нейронів, таким чином покращуючи пам’ять і здатність до навчання. Крім того, астроцити також можуть видаляти продукти життєдіяльності з мозку, включаючи надлишок нейромедіаторів, тим самим забезпечуючи нормальну роботу нейронів і покращуючи пам’ять.

Крім того, астроцити також беруть участь у регуляції імунної відповіді мозку та нейрозапалення, захищаючи нейрони від пошкодження, підтримуючи здоров’я та життєздатність мозку, а також покращуючи пам’ять і здатність до навчання.

Підсумовуючи, астроцити тісно пов’язані з пам’яттю. Вони захищають здоров’я мозку та покращують пам’ять людей, сприяючи росту та з’єднанню нейронів, видаляючи відходи та регулюючи імунну відповідь та запалення. Тому ми повинні приділяти більше уваги ролі астроцитів, вести здоровий спосіб життя, підтримувати позитивний настрій і своєчасно виконувати вправи для мозку, щоб сприяти нормальній роботі астроцитів, покращувати пам’ять і дозволити нам мати краще здорове, активне, і щасливе життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Дійсно, їхня експресія генів і транскрипційні зміни демонструють зміни просторового розташування, типу травми, захворювання, статі та віку [73], разом відомі як «реактивність астроцитів» (рис. 2). Реактивність астроцитів - це сукупність спектру змін молекулярної експресії, функції, гіпертрофії та проліферації у відповідь на пошкодження ЦНС. Реактивні астроцити морфологічно відрізняються від спочиваючих гастроцитів і характеризуються більшими, довшими та розгалуженими гілками [74–77].

Зміни у функції астроцитів можуть включати втрату або посилення функції, що може бути корисним або шкідливим для тканини мозку, хоча ці зміни не є реакцією «все або нічого» [78, 79]. Збільшення активних форм кисню ( АФК) і виробництво хемокінів [80–83] разом із порушенням Ca2+ [84], глутамату [85–87] та синаптичного гомеостазу [88–90] призводять до різноманітних клінічних наслідків, починаючи від нейродегенеративних захворювань. , епілепсія, інсульт і зниження когнітивних функцій [91].

Корисні астроцити вивільняють безліч факторів для коригування розвитку синапсів, відновлення та переналаштування їх після пошкодження, допомагаючи мікроглії очищати клітинне сміття, регулюючи запаси глікогену для підтримки формування пам’яті та сприяючи виживанню нейронів під час глікемії [92–95].

Більш суперечлива роль астроцитів випливає з їхньої ролі у формуванні рубця, де вони обмежують межі ушкодження та захищають область напівтіні [96–98] як захисні клітини, тоді як вони можуть стати шкідливими, утворюючи бар’єр і запобігаючи повторному росту аксонів у зоні ушкодження, оскільки добре [99–102].

Оскільки реакція астроцитів на пошкодження тісно регулює функцію мозку, формує ступінь пошкодження та сприяє або перешкоджає відновленню, енергія для підтримки астроцитів має вирішальне значення для їхньої роботи. Астроцити в значній мірі покладаються на гліколіз для отримання енергії; однак вони споживають ~20% кисню мозку під час окисного фосфорилювання для виробництва аденозинтрифосфату (АТФ) [103] в астроцитарних мітохондріях.

Хоча нейрони мітохондрій були широко вивчені, конкретні ролі мітохондрій астроцитів у функції астрогліалу та відповіді на пошкодження тільки починають досліджуватися. Частково ця затримка в оцінці ролі мітохондрій астроцитів пояснюється помилковим уявленням про те, що відростки астроцитів занадто малі, щоб утримувати мітохондрії.

Астроцити мають майже стільки ж мітохондрій, скільки нейрони [104], і нещодавні дослідження надали накопичення in vivo та in vitro доказів того, що мітохондрії навіть знаходяться в дистальних відростках астроцитів, викликаючи подальший інтерес до мітохондріальної функції астроцитів [105–111]. Ще одна причина такого підвищеного інтересу ґрунтується на попередніх дослідженнях, які показали, що мітохондрії астроцитів можуть відігравати унікальну роль у відповідь на ішемію.

Було доведено, що астроцити стійкі до ішемії, а розподіл і специфічні завдання мітохондрій астроцитів можуть лежати в основі цієї адаптованості до середовища без кисню або глюкози. Цей огляд спочатку представить різноманітну структуру та функції астроцитів, щоб описати біоенергетичну універсальність, необхідну для астроцитів, які розташовані в різних місцях.

По-друге, ми опишемо міжклітинний домен мітохондрій астроцитів, щоб визначити їхню роль у підтримці та регулюванні взаємодій астроцитів, нейронів і астроцитів, церебральних судин і виживання в умовах ішемії.

Нарешті, ми розглянемо літературу, яка документує неоднорідність мітохондрій астроцитів і те, як субпопуляції мітохондрій астроцитів можуть адаптуватися до взаємодії з іншою глією та регулювати функцію аксонів у білій речовині. Загалом у цьому огляді буде оцінено значення мітохондрій астроцитів як терапевтичної мішені для пом’якшення гострого та хронічного ураження ЦНС.

Мітохондріальна динаміка астроцитів

Очікується, що ступінь різноманітних структурних і функціональних аспектів астроцитів впливає на розташування, розмір і кількість мітохондрій в астроцитах. Таким чином, мітохондрії стратегічно розосереджені всередині астроцитів, щоб відчувати споживання енергії та сигналізацію Ca2+.

Наприклад, підвищена синаптична активність спрямовує мітохондрії до кінцевих більш тонких розгалужень [112] і знерухомлює їх, щоб формувати Ca2+ хвилі та регулювати коливання Ca2+ [105,113] для регулювання гліотрансмісії [72, 110] . Докази свідчать про те, що астроцитарні мітохондрії стають іммобілізованими поблизу транспортерів глутамату та синапсів у відповідь на захоплення глутамату [108] і головним чином через збільшення внутрішньоклітинного Ca2+ через реверсію Na+/Ca2+обмінника [114–116].

Докінг мітохондрій поблизу транспортерів глутамату передбачається для сприяння метаболізму глутамату та генерації АТФ, щоб задовольнити підвищену енергетику, одночасно буферизуючи іонні зміни, опосередковані поглинанням глутамату [117].

Очікувано, що невідповідність мітохондріального розподілу всередині астроцитів порушує нейрон-астроцитну синхронізацію та метаболізм, загрожуючи життєдіяльності нейронів [118]. Зараз добре встановлено, що кількість астроцитів залишається стабільною після ішемії; отже, невідповідність у розподілі та динаміці мітохондрій астроцитів у астроцит-нейрозв’язку, здається, викликає необоротне пошкодження.

Переважаючою ідеєю було те, що колапс потенціалу мітохондріальної мембрани призводить до загибелі астроцитів [119]; однак астроцити демонструють стійкість до ішемії, незважаючи на глибоку деполяризацію мітохондріальної мембрани.

Наприклад, астроцити зберігали потенціал мітохондріальної мембрани протягом 2 годин після застосування фтороцитрату (ФК), частково конкурентного мітохондріального інгібітора [120, 121]. Навіть після тривалого застосування ФК, яке врешті-решт виснажило мітохондріальний потенціал, спостерігалося мінімальне пошкодження або смерть астроцитів [120]. Подібним чином експерименти in vitro з використанням киснево-глюкозної депривації (OGD) деполяризували потенціал астроцитомітохондріальної мембрани без подальшої загибелі клітин [122].

Модель in vivo з використанням оклюзії середньої церебральної артерії (MCAO) додатково підтвердила, що енергетичний метаболізм астроцитів порушується після ішемії, але не призвело до загибелі астроцитів або кореляції з зоною інфаркту [123] (неопубліковані дані Baltan, рис. 2).

З іншого боку, нейрони демонструють масову клітинну загибель під час впливу OGD (60 хв) [124, 125], а коли нейрони спільно культивуються з астроцитами, обробленими ФК, ініціюється посилене двонаправлене пошкодження через мітохондріальну дисфункцію астроцитів, подальшу реверсію глутамату. транспортерів та результуючої ексайтотоксичності [126, 127].

Подібна поширена загибель нейронів спостерігається, коли ланцюг транспортування електронів астроцитів спеціально націлений [128]. Це контрастує зі звичайними спостереженнями про те, що коли астроцити (необроблені, контрольні умови) спільно культивуються з нейронами, нейрони стають стійкими, оскільки мітохондрії астроцитів переходять від аеробного метаболізму до гліколізу, щоб ініціювати лактатний човник астроцитів і нейронів і доставляти лактат до нейронів, щоб послабити втрату нейронів [49, 93, 122, 129].

Ця система підтримки обмежена запасами глікогену в астроцитах і може бути виснажена, якщо глюкоза не надходить своєчасно [9, 10, 93, 129]. Разом ці спостереження вказують на те, що, по-перше, метаболічний зв’язок тристороннього синапсу значною мірою залежить від продуктивності мітохондрій астроцитів. По-друге, вони припускають, що стійкість астроцитів до ішемії частково підтримується постачанням енергії з мітохондрій.

Зауважте, що деякі результати in vitro важко екстраполювати на умови in vivo, оскільки астроцити та їх мітохондрії в культурі можуть проявляти різні функції через відсутність багатошарової мережі без тристоронніх синапсів та/або змін генів і експресії рецепторів.

Недавні дослідження показали, що мітохондрії не обмежуються клітинними тілами астроцитів, але також присутні в найтонших гілках і кінцевих ніжках, які традиційно вважалися занадто малими для розміщення цих органел (рис. 3). Мітохондрії можуть утворювати складну взаємопов’язану мережу агрегованих агрегатів, які розсіюються в одну окрему структуру [105, 109, 130, 131].

Використовуючи різні мітофлуоресцентні миші (CFP, GFP) з індуцибельним репортером, було показано, що гетерогенна популяція взаємопов’язаної мітохондріальної сітки займає значну частину спеціалізованих структур кінцівок (рис. 1, 3). У той час як щільна сітка витягнутих мітохондрій є типовою для тіл клітин, тонші та коротші мітохондрії довжиною від 0.2 до 0.6 мкм заповнюють дистальні гілки та кінцеві ніжки [106–108, 110, 132 ].

Оскільки мітохондрії є високодинамічними органелами зі здатністю швидко змінювати свою динаміку у відповідь на метаболічні потреби, вони входять і виходять із своєї сітки та змінюють розташування між тілом клітини та гілками всередині астроцитів. Дійсно, відносні швидкості поділу та злиття визначають форму, розмір і розподіл мітохондрій.

Білки формування мітохондрій, такі як Mitofusion-1, (MFN-1), mitofusion-2 (MFN-2) і оптична атрофія-1 (OPA{{5) }}) зливають зовнішню та внутрішню мембрани мітохондрій під час злиття, тоді як реактивний білок динамін-1(Drp-1) і білок поділу-1 (Fis1) опосередковують поділ. Злиття та поділ забезпечують обмін мітохондріальними компонентами, такими як мітохондріальна ДНК (мтДНК), ліпіди та білки.

Поділ архітектурно дозволяє входити в обмежені ділянки високої активності, такі як дистальні тонкі гілки астроцитів. Менші мітохондрії з більш високим співвідношенням поверхні до об’єму ефективніші та виробляють більше АТФ у відповідь на підвищену активність [133]. Згідно з цією концепцією, активність нейронів регулює поділ мітохондрій, щоб посилити утворення менших мітохондрій, які можуть бути спрямовані до шипів і філоподій нейронів.

Згодом виснаження Drp-1 зменшує розподіл невеликих мітохондрій у синаптичних терміналах, підкреслюючи важливість балансу між поділом і злиттям для того, щоб мітохондрії приймали правильну структуру для розташування та функціонування.

Природно, коли цей точний баланс порушується, відсутність мітохондріальної присутності в місцях, де це необхідно, може лежати в основі патологічних наслідків.

Крім того, підвищена активність Drp-1, що призводить до екстенсивного поділу, призводить до деполяризації мітохондріальної мембрани, вивільнення цитохрому с і збільшення виробництва вільних радикалів, що спричиняє мітохондріальну дисфункцію.

Мітохондріальний обмін є ще одним аспектом мітохондріальної динаміки, який в основному підтримується Miro1/2 і TRAK, які оборотно приєднують мітохондрії до кінезину та динеїну для полегшення антероградної та ретроградної рухливості відповідно.

Подібно до того, що повідомлялося про нейрони, близько 15–30% мітохондрій астроцитів рухливі, тоді як решта знаходяться в стагнації. Блокування активності нейронів за допомогою тетродотоксину підвищує активність мітохондрій, тоді як застосування електрики або глутамату зупиняє рух мітохондрій у процесах астроцитів, збагачених переносниками глутамату та розгалуженнями, які є частиною тристороннього синапсу.

Отже, астроцити сприймають нейрональну активність і реагують на неї, змінюючи свою мітохондріальну динаміку. Тому не дивно, що динаміка мітохондрій астроцитів зазнає серйозних модифікацій і відіграє вирішальну роль у різних патологічних процесах (див. нижче).

For more information:1950477648nn@gmail.com