Епігалокатехін{0}}галлат (EGCG): Нові терапевтичні перспективи для нейропротекції, старіння та нейрозапалення для сучасної доби. Частина 1

Анотація:

Хвороби Альцгеймера та Паркінсона є двома найпоширенішими формами нейродегенеративних захворювань. Точна етіологія цих розладів невідома; однак екологічні, молекулярні та генетичні впливи відіграють головну роль у патогенезі цих захворювань.

Взаємозв'язок між хворобою та пам'яттю викликає велике занепокоєння. Оскільки старіння населення посилюється, проблеми з пам'яттю, з якими стикаються літні люди, стають все більш серйозними. У той же час деякі поширені захворювання також можуть впливати на пам'ять людей. Однак нам потрібно розглянути це питання прямо, оскільки існує багато способів поліпшити пам'ять і запобігти виникненню проблем з пам'яттю.

По-перше, міцне здоров’я є запорукою гарної пам’яті. Деякі хвороби можуть вплинути на фізичне здоров’я людей і, таким чином, на їх пам’ять. Наприклад, такі хронічні захворювання, як високий кров’яний тиск і діабет, можуть впливати на кровообіг, що призводить до недостатнього кровопостачання мозку та погіршує пам’ять. Тому ви повинні підтримувати своє тіло здоровим, контролювати своє харчування та фізичні вправи, запобігати виникненню хронічних захворювань.

По-друге, ліки, пов’язані з хворобами, можуть впливати на нашу пам’ять. Багато типів ліків, наприклад ті, що використовуються для лікування депресії та тривоги, можуть впливати на пам’ять. Людям, які лікуються від наркоманії, слід уважно ознайомитися з інструкцією, розуміти побічні ефекти та запобіжні заходи препарату, активно спілкуватися з лікарем і мінімізувати вплив препарату на пам’ять.

Крім того, деякі хвороби самі по собі можуть впливати на пам'ять людей, наприклад, хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. З цими захворюваннями як пацієнти, так і члени родини повинні активно стикатися з ними та звертатися за професійною медичною допомогою. У той же час пацієнти повинні дотримуватися звичайного способу життя та займатися спортом, а також активно взаємодіяти з сім’єю та друзями, щоб затримати прогресування захворювання та покращити якість життя.

Коротше кажучи, зв’язок між хворобою та пам’яттю існує, але через це ми не можемо втратити оптимістичний настрій. Підтримуючи гарне здоров’я, зменшуючи вплив ліків на пам’ять, своєчасно лікуючи хвороби, зберігаючи регулярний спосіб життя та займаючись фізичними вправами, ми можемо запобігти проблемам з пам’яттю та зберегти розумову ясність і щасливе життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Використовуючи хворобу Альцгеймера (AD) як архетип, патологічні знахідки включають агрегацію бета-амілоїдних (A) пептидів, мітохондріальну дисфункцію, синаптичну деградацію, спричинену запаленням, підвищений рівень активних форм кисню (ROS) і цереброваскулярну дисрегуляцію.

У цьому огляді підкреслюється нейрозапальна та нейропротекторна роль епігалокатехін-3-галату (EGCG): лікарського компонента зеленого чаю, відомого нутрицевтичного препарату, який показав надію на модулювання прогресування AD завдяки своїм антиоксидантним, протизапальним і антивіковим властивостям.

У цьому звіті також переглядається поточна література та пропонуються інноваційні підходи до використання EGCG як профілактичного заходу для полегшення AD та інших нейродегенеративних розладів.

Ключові слова: хвороба Альцгеймера (БА); запалення; окислювальний стрес; мікроглія; старіння та епігалокатехін-3-галлат (EGCG).

1. Введення

Глобальний тягар нейродегенеративних захворювань зростає через старіння населення, збільшення тривалості життя та зміну середовища. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) показала, що неврологічні захворювання складають 12% загальної глобальної смертності та сприяють 16,8% загальних смертей у країнах із рівнем доходу нижче середнього та 13% у країнах з високим рівнем доходу [1]. До 2030 року неврологічні захворювання, AD та інші деменції становитимуть 38% глобальної непрацездатності, розраховано як роки життя, втрачені через інвалідність [1].

Всесвітня організація охорони здоров’я повідомила, що в 2015 році міжнародні втрати від деменції становитимуть 818 мільярдів доларів США (приблизно 1,1% світового ВВП) [2]. Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Хантінгтона (HD), хвороба Паркінсона (PD), розсіяний склероз (MS), аміотрофічний латеральний склероз (ALS) і хвороба Альцгеймера (AD), спричинені різними етіологічними факторами, включаючи екологічні, молекулярні та генетичні фактори. фактори.

Різноманітні характерні детермінанти патогенезу нейродегенеративних захворювань включають запалення, підвищений рівень активних форм кисню (АФК), старіння та епігенетичну нестабільність. Хворобу Альцгеймера вперше виявив у 1906 році німецький лікар і патологоанатом Алоїз Альцгеймер, який зміг ідентифікувати утворення бляшок і нейрофібрилярні клубки у своєму 51--річна пацієнтка.

Тим не менш, тільки через 70 років було встановлено краще розуміння його причин, процесів і властивостей [3]. Нервова система дуже сприйнятлива до нейродегенерації, оскільки вона анатомічно ізольована, потребує значної енергії для функціонування та її нерегенераційної здатності. Нарешті, нейротрансмісія є основним джерелом біологічної комунікації [3].

Гліальні клітини, насамперед астроцити та мікроглія, є головними попередниками нейродегенерації через їхню роль у забезпеченні імунорегуляторного нейрозахисту. Хвороба Альцгеймера демонструє загальну патологію неправильного згортання специфічних білків, яка частково розгортається за фізіологічних умов і представляє внутрішньомолекулярний бета-перехресний шар. конформації, яка продукує токсичні нерозчинні фібрилярні структури [4].

Ця токсичність може виникнути внаслідок наступного: (1) втрата функції, оскільки перетворення на неправильно згорнуту конформацію зменшує пул функціонального білка; (2) невпорядковані клітинні мембрани; (3) дисфункціональна функція мітохондрій і утворення АФК; і (4) обтяжені регуляторні мережі білкового гомеостазу [4].

Було показано, що неправильне згортання та агрегація білка внаслідок старіння посилює медіатори запалення, тобто прозапальні цитокіни/хемокіни, оксид азоту та мікроглію, залучену до запалення, що призводить до нейродегенерації.

Фітохімічні речовини показали багатообіцяючі можливості для модуляції умов токсичності неправильного згортання білка завдяки їхній ролі антиоксидантів, протизапальних засобів та хелаторів заліза [5]. Одним із цих фітохімічних речовин є EGCG, який пригнічує агрегацію амілоїду шляхом прямої взаємодії з неправильно згорнутими білками. Також було припущено, що EGCG може покращити трансформацію амілоїдних фібрил [4,6].

Потенціал EGCG як нейропротекторної фітохімічної речовини може бути потенційно корисним для полегшення нейроімунологічних механізмів, пов’язаних із прогресуванням AD. Крім того, EGCG може полегшити прогресування БА шляхом омолодження імунної системи та зменшення метаболічного стресу (тобто діабету та ожиріння), який може посилити прогресування БА.

2. Нейродегенерація: дослідження двох поширених нейрорегресивних розладів

Патологія нейродегенеративного захворювання складається з багатьох молекулярних факторів, як показано на малюнку 1: (а) особлива динаміка білків у поєднанні з неправильною деградацією та агрегацією білків, (б) окислювальний стрес і розвиток вільних радикалів, (в) недостатня біоенергетика та мітохондріальна дисфункція та (г) підпорядкованість до токсичності металів і пестицидів [7]. Зниження нейронів посилюється з віком і є значним у людей похилого віку, що проявляється в багатьох нейропатологіях.

2.1. Хвороба Паркінсона (ХП)

Найбільш детально вивченими нейродегенеративними захворюваннями були ХП і АД. ХП широко поширена серед старіючого населення (осіб старше 65 років) і займає друге місце після АД за частотою виникнення. Він включає загибель нейронів у чорній субстанції, що призводить до дефіциту дофаміну в інстріатурі та тілець Леві: внутрішньоклітинний дебрис, що містить фрагменти альфа-синуклеїну (S; -синуклеїну) [8].

Симптомами ХП є тремор у спокої, ригідність, брадикінезія, утруднення ходи та постуральна нестабільність; немоторні симптоми включають депресію, тривогу, емоційні зміни, когнітивні порушення, труднощі зі сном і нюхову дисфункцію [9]. Дослідження показали, що нейродегенерація в ділянці чорної субстанції є результатом зменшення нейромеланіну, про що свідчить втрата темно-сірого пігменту в цій ділянці [10].

Фізіологічні зміни дофамінергічних нейронів внаслідок старіння призводять до зниження рівня дофаміну та втрати експресії дофамінергічного фенотипу [11]. Інші недофамінергічні нейрони, взаємопов’язані з дофамінергічними нейронами, також страждають, наприклад, холінергічні нейрони педункулопонтинного ядра та глутаматергічні нейрони інтраламінарного ядра таламуса.

Асоціація PD з мікроглією та нейрозапаленням включає гіперактивну мікроглію, яка також може вивільняти незліченну кількість цитокінів і хемокінів, що призводить до нейродегенерації старіння [12,13]. Нове наукове дослідження показує, що S відіграє подвійну роль як патологічний попередник у своїй ролі в агрегації білків, а також сприяє нормальній імунній функції [13–15].

PD, як і AD, показує наслідки старіння мозку [16]. На сьогоднішній день епігенетичні зміни метилювання ДНК, спричинені старінням, також сприяють нейродегенерації, яка проявляється як у патологіях AD, так і в PD [16]. Патогенез хвороби Паркінсона включає не лише старіння та генетику, але й фактори навколишнього середовища, такі як куріння сигарет і вплив пестициди [11].

Вони були пов’язані з мітохондріальною дисфункцією, що призводить до патології PD. Нейротоксини в мозку можуть призвести до окислювального стресу та застою нейротрансмісії, що може мати шкідливий вплив на базальні ганглії [17]. Утворення активних форм кисню (АФК) відбувається, коли гідроксильні радикали утворюються з перекису водню в реакції Фентона Габера-Вейса.

Ця реакція може спричинити окислювальний стрес і нейротоксичність для різних відділів клітини, головним чином впливаючи на мітохондрії через гідроксилрадикали, які реагують на дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК), мембранні ліпіди та білки клітини, сприяючи їх кінцевій дисфункції.

Останнім доступним лікуванням є терапія леводопою, яка в поєднанні з карбідопою є багатообіцяючою як периферичний інгібітор допадекарбоксилази. Інша терапія полягає в застосуванні агоністів дофаміну, інгібіторів катехол-метилтрансферази (COMT), антихолінергічних засобів та інгібіторів моноаміноксидази (Mao-B). Субталамічна стимуляція рекомендована лише для клінічно та біологічно придатних [18].

2.2. Хвороба Альцгеймера (AD)

AD є найпоширенішим нейродегенеративним захворюванням, яке вражає понад 35 мільйонів людей у ​​всьому світі (5,5 мільйонів у США). Визначним фактором ризику є старіння, яке подвоюється кожні п’ять років після 65 років, і збільшення переважання захворювання (13,2–16 мільйонів випадків у Сполучених Штатах) до середини століття [19].

Афроамериканці (АА), латиноамериканці та латиноамериканці більш сприйнятливі до когнітивних порушень і відстроченого початку порівняно з європеоїдами через поширеність серцево-судинних/цереброваскулярних розладів, генетики, соціально-економічної та расової/етнічної дискримінації [20]. AD є генетично складним розладом, і описано понад 100 рідкісних мутацій [21].

AD має генетичні детермінанти у вигляді раннього початку (EOAD) або сімейного AD (FAD), який включає мутацію одного з трьох генів, білка-попередника амілоїду (APP), пресеніліну 1 (PSEN1) або пресеніліну 2 (PSEN2). Ці генетичні зміни дозволяють ранній розвиток AD (30–50 років).

Хоча це рідкісна (вражає менше 1% усіх випадків AD) аутосомно-домінантна успадкована форма AD, вона розширила наукові знання про розвиток і патологію AD (зокрема нейрофібрилярні клубки та гіперфосфорилювання тау).

АРР є найбільш широко вивченим завдяки його участі в бета-амілоїді, але пресеніліни є значними фрагментами атипових аспартилкомплексів, які функціонують у розщепленні -секретази до АРР, а PSEN1 відповідає за EOAD [22]. Іншою формою є спорадичний або пізній АД (LOAD), який є недомінантним і включає алель аполіпопротеїну ε4 (APOE4), на який припадає 95% випадків АД [23–25].

APOE ε4 пов’язано з більшим ризиком AD у пацієнтів із синдромом Дауна, черепно-мозковими травмами та інсультом. Його також пов’язують з метаболічним ризиком через його відповідальність за метаболізм холестерину/тригліцеридів [22].

APOE прилипає до певних рецепторів, наприклад до білка 1, пов’язаного з рецептором ЛПНЩ (Lrp1) і рецептора ліпопротеїнів дуже низької щільності (VLDLR), які витісняють залишки хіломікронів і ЛПДНЩ із циркуляції, що забезпечує нормальний катаболізм ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди [26,27]. Було висунуто багато гіпотез щодо походження AD: холінергічна гіпотеза, гіпотеза A та гіпотеза запалення.

Гіпотеза амілоїдного каскаду припускає, що нейродегенерація виникає внаслідок послідовності подій, активованих аномальним процесингом білка-попередника бета-амілоїду (АРР) [8,28]. Холінергічна гіпотеза передбачає, що холінергічна стабільність призводить до патології БА. Тим часом гіпотеза про дегенерацію цитоскелета нейронів вказує на те, що причиною є зміни цитоскелета.

Крім того, теорія металів припускає, що іони металів відповідають за виникнення AD. Крім того, запалення було пов’язане з активацією мікроглії, реактивними астроцитами та підвищеною експресією цитокінів, що призводить до AD [29]. Теорія, яка лежить в основі зв’язку запалення з AD, полягає в тому, що запальні процеси однієї системи є синонімами процесів іншої системи.

Здається, що регулятори запалення посилюються в областях високої патології AD (таких як фронтальний неокортекс і лімбічна кора). Крім того, стимульована мікроглія та реактивні астроцити агрегують поблизу фібрилярних бляшок. Хронічно стимульована мікроглія вивільняє хемокіни та призводить до послідовності подій пошкодження цитокінів, тобто інтерлейкінів IL-1, IL-6 та фактора некрозу пухлини (TNF-).

Мікроглія містить рецептори для кінцевих продуктів глікації вищого рівня, які зв’язують A, у результаті чого посилюється утворення цитокінів, глутамату та оксиду азоту (NO). Мікроглія також витісняє альфа-1-антихімотрипсин (ACT), альфа-2- макроглобуліну (A2M) і c-реактивного білка (CRP), які можуть посилити AD [30]. Одним із основних клінічних ознак AD є агрегація білків у формі позаклітинних бета-амілоїдних (A) бляшок і внутрішньоклітинних нейрофібрилярних клубків ( NFT).

Пацієнти демонструють тривале зниження когнітивних здібностей, яке проявляється у вигляді проміжків часу та забудькуватості. Це може продовжувати впливати на мовлення, міркування вищого рівня, зорово-просторові здібності та поведінкові зміни. На пізніх стадіях пацієнт повністю втрачає здатність виконувати елементарні дії, такі як їжа, туалет і одягання, що призводить до повної залежності від опікуна.

Поточний діагноз ґрунтується на анамнезі пацієнта, який оцінює психічний стан за допомогою тесту когнітивних функцій і фізичного огляду, який вивчає судинні та неврологічні ознаки.

Сучасне медикаментозне лікування AD було обмеженим через брак ефективних біомаркерів, складні плани клінічних випробувань, невизначені клінічні вимірювання, ускладнення диференціації від інших деменцій, ускладнення зосередження на лікуванні основного походження захворювання ЦНС та брак прогностичних моделей на тваринах [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com