Ендогенні механізми нейропротекції: посилювати чи не бути Частина 1

Анотація:

Постмітотичні клітини, як і нейрони, повинні жити все життя. З цієї причини організми/клітини еволюціонували з механізмами самовідновлення, які дозволяють їм мати довге життя.

Нейрони є основними одиницями людського мозку. Вони передають інформацію за допомогою електричних сигналів і з’єднують наше мислення та пам’ять із зовнішнім світом. Пам’ять означає здатність людини зберігати та відтворювати зовнішню інформацію за допомогою сприйняття, досвіду та мислення, а нейрони є важливою частиною цього процесу.

З віком кількість і активність нейронів поступово зменшується, що позначається на рівні пам'яті. Тому нам потрібно сприяти здоров’ю нейронів і пам’яті, зберігаючи оптимістичний настрій і здорові звички.

Перш за все, збереження оптимістичного настрою є ефективним способом покращити нейрональну активність. Оптимістичне ставлення може стимулювати мозок вивільняти аналогічні речовини, такі як дофамін і катехоламіни, тим самим сприяючи активності нейронів і покращуючи рівень пам’яті.

По-друге, дотримання здорових звичок також має важливе значення для здоров’я нейронів. Певні вправи та вправи можуть сприяти кровообігу та забезпеченню киснем, що сприяє покращенню активності та рівня пам’яті нейронів. Крім того, хороші харчові звички також можуть забезпечити нейрони достатньою кількістю живлення та сприяти покращенню пам’яті.

Коротше кажучи, зв’язок між нейронами та пам’яттю нерозривний. Збереження оптимістичного настрою та здорових звичок є ефективними способами покращити активність нейронів і рівень пам’яті. Давайте зберігати хороші життєві звички, зберігати оптимістичний настрій і будувати разом щасливе, здорове та енергійне життя. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам'ять, оскільки це традиційний китайський лікарський матеріал з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам'яті. Дія цистанчі пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Робочий процес відкриття нейропротекторів протягом останніх років був зосереджений на блокуванні патофізіологічних механізмів, які призводять до втрати нейронів при нейродегенерації.

На жаль, лише кілька стратегій цих досліджень змогли уповільнити або запобігти нейродегенерації. Існують переконливі докази того, що підтримка ендогенних механізмів самовідновлення організмів/клітин, які зазвичай називають клітинною стійкістю, може озброїти нейрони та сприяти їхньому самовідновленню.

Хоча посиленню цих механізмів ще не приділено достатньо уваги, ці шляхи відкривають нові терапевтичні шляхи для запобігання загибелі нейронів і полегшення нейродегенерації. Тут ми висвітлюємо основні ендогенні механізми захисту та описуємо їх роль у сприянні виживанню нейронів під час нейродегенерації.

Ключові слова: аутофагія; стійкість клітин; ендогенні механізми; нейропротекція; виживання нейронів; розгорнута білкова відповідь.

1. Нейродегенеративні процеси

Зі збільшенням очікуваної тривалості життя в розвинених країнах частота нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера (БА), хвороба Паркінсона (ХП) або Хантінгтона (ХХ), або вікове зниження продуктивності нашої нервової системи, ймовірно, зросте.

Хоча є кілька доказів, які вказують на те, що ці патології мають нейрональні, астрогліальні та мікрогліальні компоненти, зниження щоденних функцій спричинено прогресуючою втратою нейронів.

Через низьку оборотність нейрони є постмітотичними клітинами, які повинні жити все життя. З цієї причини їм потрібен потужний внутрішній захисний механізм, щоб справлятися із зовнішніми та внутрішніми образами, які призведуть до їхньої смерті.

Цими зовнішніми/внутрішніми небезпеками є травматичні ушкодження або ексайтотоксичні сполуки, активні форми кисню (АФК), білкові агрегати та інші токсичні молекули.

На щастя, клітини мають внутрішні механізми, які блокують смерть, активуючи механізми стійкості або сприяючи регенераційним шляхам. Хоча молоді нейрони мають належне функціонування цих захисних механізмів самовідновлення, старіння порушує їх, залишаючи нейрони незахищеними. У тому ж напрямку дисфункція цих механізмів самовідновлення також була описана при нейродегенеративних захворюваннях.

Протягом останніх десятиліть величезні зусилля були вкладені в отримання нових і ефективних нейропротекторних терапій.

Однак вони спрямовані на патофізіологічні механізми, які в кінцевому підсумку призводять до прискорення загибелі нейронів. Тож чому б не посилити механізми, які мають природні нейрони, щоб отримати ефективний нейропротекторний підхід?

Ця захисна мережа керується перехресними перешкодами різних клітинних процесів (наприклад, реакція розгорнутого білка (UPR), аутофагія тощо), але вони об’єднуються в один процес: дозволяючи клітині адаптуватися до стресу та виживати [1–3] .

Нещодавно ми розглянули нове обґрунтування відкриття нейропротекторів: розшифрувати, які молекулярні механізми взаємодіють із нейронами після двох різних пошкоджень нервів із протилежними фенотипами, виживання чи смерті, які мають схожість із здоров’ям і нейродегенерацією/старінням. Для цього ми використали дві моделі пошкодження периферичних нервів на основі in vivo, які імітують функціональність або дисфункціональність ендогенних механізмів захисту.

Вони провокують або загибель мотонейрона (МН) (авульсія корінця (РА)), або виживання (дистальна аксотомія (ДА)), залежно від відстані сома–ушкодження [2]. За допомогою цих моделей і використовуючи підхід, заснований на системній біології, ми підтвердили, що смерть МН після РА має схожість із втратою нейронів, що спостерігається при нейродегенеративних захворюваннях, і ми також описали, які механізми використовуються МН для виживання після пошкодження нерва [2]. ].

Дегенеративні процеси включають апоптоз, некроз, аноікіс, стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER), ядерцевий стрес, цитоскелетні перебудови та мітохондріальну дисфункцію, тоді як чинниками виживання є: правильний UPR, відповідь на тепловий шок, аутофагічний шлях, убіквітин-протеасома системи, системи шаперонів, пов’язані з ER механізми деградації та антиоксидантний захист (табл. 1).

Цікаво, що всі ці механізми були окремо описані багато років тому і названі травмами перед кондиціонуванням (див. нижче).

Ми продемонстрували, що посилення цих ендогенних механізмів нейропротекції за допомогою фармакологічного лікування дозволяє МН виживати в різних про-смертельних сценаріях, починаючи від різних видів і закінчуючи різними стадіями розвитку [23,54,55].

2. Перші докази ендогенних механізмів: пре-кондиціонування

Фенотипічні ефекти ендогенних механізмів захисту були описані 40 років тому. У 1986 р. Murry et al. описав, що сублетальний фізіологічний стрес, також відомий як травма прекондиціонування, посилює відновлення тканин серця [56]. Звідси ці механізми зцілення також спостерігалися в головному та спинному мозку (СК) [57].

Наприклад, ці клітинні відповіді спостерігаються після пошкодження нерва або під час регенерації серця, де виробництво АФК або позаклітинних везикул відповідно сприяє функціональному відновленню [58–60]. Дивно, але попереднє кондиціонування певного органу забезпечує захист інших від пошкоджень [61]. Кілька специфічних ефекторів відповідають за ці ефекти.

Після попередньої підготовки до травми виробництво різних медіаторів (оксиду азоту або АФК) активує сигнальні шляхи фосфатидилінозитол 3-кіназу (PI3K)/протеїнкіназу B (AKT), протеїнкіназу C (PKC) та інші сигнальні шляхи, які модулюватимуть транскрипцію такі фактори, як гіпоксійний фактор 1-альфа (Hif1-) або NF-κB.

Це призведе до виробництва синтаз оксиду азоту (iNOS), білків теплового шоку (HSP) і циклооксигенази-2 (COX-2), які описуються як «кінцеві ефектори», і сприятимуть захисному вплив на тканину проти майбутніх пошкоджень [61].

Разом ці дослідження свідчать про те, що організми/клітини мають ендогенні захисні механізми, і посилення їх може бути ефективною терапевтичною стратегією.

3. Ендогенні механізми нейропротекції

3.1. Тонка настройка автофагії

Нейрони потребують безперервної переробки внутрішньоклітинних матеріалів для підтримки гомеостазу. Макроаутофагія, надалі згадувана як аутофагія, є високоскоординованою молекулярною мережею в еукаріотичних клітинах, яка прагне переробити цитоплазматичний вміст через лізосомну деградацію.

Хоча цей механізм деградації спочатку спостерігався лише при недостатньому голодуванні, останні дослідження показали, що клітини мають базальний рівень аутофагії для регулювання гомеостазу білка.

Ці базальні рівні необхідні для підтримки аксонів і виживання нейронів у нормальних умовах [62,63]. Функціональний аутофагічний потік — це процес, який добре координується різними пов’язаними з аутофагією (ATG) генами, кіназами та іншими регуляторними білками. Всі вони працюють разом, щоб організувати правильну ініціацію, зародження, подовження, закриття та злиття аутофагосом з лізосомами для зниження цитозольного навантаження [64].

Під час старіння в гіпокампі спостерігається знижений потік аутофагії, у той час як встановлення її рівнів сприяє формуванню нових спогадів [65].

Порушення або дисфункціональна аутофагія в нейронах пов'язана з нейродегенерацією, тоді як активація аутофагії створює нейропротекторію [5,54]. Зміни в білках, пов’язаних з початковою фазою та фазою елонгації, спостерігалися при бічному аміотрофічному склерозі (БАС) [66,67], а індуктори аутофагії, такі як рапаміцин, здійснюють нейропротекторію після церебральної ішемії, черепно-мозкової травми (ЧМТ) та AD. [68–70].

Нейрон-специфічний нокаут (KO) ATG5 або ATG7 спричиняє нейродегенерацію, накопичення тілець цитоплазми та загибель нейронів [62,71], тоді як їх надмірна експресія є корисною в моделі PD [4].

Нарешті, p62, який керує зарядом в аутофагосомі та відіграє ключову роль на пізніх стадіях утворення аутофагосоми, є нейропротекторним у моделях мух, що характеризуються білковими агрегатами, що є ознакою нейродегенеративних захворювань [6].

Декілька досліджень показали накопичення аутофагосом і аутолізосом під час нейродегенерації, що свідчить про те, що аутофагія надмірно активована і може спровокувати смерть нейронів.

Аберрантне накопичення аутофагічних процесів у цитоплазмі може бути спричинене лізосомальною дисфункцією, а не надмірно активованою аутофагією [72]. Аутофагія правильно розпочинається після ЧМТ, але аутофагосоми не елімінуються через лізосомну дисфункцію, що призводить до невирішеної аутофагії, яка сприяє загибелі нейронів [73].

Ці нефункціональні лізосомальні шляхи також спостерігаються після травми спинного мозку (SCI), що перешкоджає функціональному відновленню [74]. Подібне блокування кліренсу аутофагосом також описано при нейродегенеративних захворюваннях (тобто мозок людини при AD) [75].

Інтеграція всіх цих доказів свідчить про те, що посилення роздільної здатності аутофагії може дати захист. Нещодавно Платт підкреслив терапевтичний напрямок покращення функції лізосомальних білків для запобігання нейродегенерації [76].

Надмірна експресія транскрипційного фактора EB (TFEB), який модулює транскрипційну мережу, важливу для біогенезу та функції лізосом, сприяла нейропротекторним ефектам у щурячої моделі PD [7] і моделі ADmice [8].

Індукція аутофагії не така хороша, як хотілося б. Хоча це канонічний захисний механізм, його механізм або надмірна активація можуть сприяти загибелі клітин [77,78].

Інгібування аутофагії після впливу людських пріонів зменшує пошкодження нейронів, вказуючи на те, що індукція аутофагії також призводить до смерті [79], а знижена ініціація аутофагії сприяє функціональному відновленню після гемісекції SC, запобігає апоптозу та зменшує пірамідну смерть після ішемії у новонароджених і дорослих мишей [80– 82].

Якщо ми зосередимося на аксотомованих нейронах, блокування аутофагії є нейропротекторним для руброспинальних [80], тоді як підвищення рівня ATG5 захищає спинальні МН [5]. Додаткове протиріччя полягає в тому, що ракові клітини, оброблені хіміотерапією, активують аутофагію, щоб подолати спричинену лікуванням апоптозну смерть, тоді як MN-залежна аутофагія пригнічує апоптоз [54].

Крім того, АТГ також викликають загибель нейронів. ATG5 втрачає свої проаутофагічні здібності при розщепленні, зміщуючи свою активність у бік індукції клітинної смерті [83–85]. Beclin1 має антиапоптозну дію за нормальних умов, але його розщеплення на С-кінці сенсибілізує клітини до сигналів апоптозу [9].

Таким чином, між обома клітинними процесами існує взаємодія, і клітини можуть перенаправляти їх, щоб збільшити свої шанси на виживання, щоб впоратися з інсультом [83]. Отже, що важливо для нейрозахисту? Посилення чи блокування аутофагії?

Точне налаштування – це відповідь [86]. Індукція точно налаштованої аутофагії дає корисні ефекти шляхом (i) видалення нефункціональних білків/органел, (ii) дозволу клітині повторно адаптуватися до нової ситуації та (iii) деградації шкідливих ефектів, таких як запалення або індуктори апоптозу [87,88] , які опосередковують загибель нейронів.

Однак ця аутофагія повинна бути активована в дуже певний проміжок часу, уникаючи надмірної деградації, яка провокує загибель клітин.

Нарешті, аутофагія також виконує неканонічні/деградаційні функції, такі як модуляція запальної відповіді, формування нових спогадів [65], підтримка синаптичного гомеостазу [89] і транспортування вантажу всередині клітини [90]. Отже, його повне блокування призведе до незворотного пошкодження нервової системи та/або нейронів.

3.2. Боротьба із сексуальною частиною реакції розгорнутого білка

Нейрони надзвичайно чутливі до неправильно згорнутих білків і агрегатів.

ER відповідає за клітинний протеостаз, який є синтезом, згортанням і сортуванням білків. Будь-яка зміна його придатності призведе до накопичення неправильно згорнутих білків, викликаючи ER-стрес і активуючи ER-відповідь на перевантаження (ERO), пов’язану з ER шляхи деградації (ERAD), або UPR, що є висококонсервативною клітинною відповіддю.

Зміни в розподілі та морфології ER і UPR спостерігаються при нейродегенеративних захворюваннях [91–93] і коли нейрон ізольовано після пошкодження нерва [16,94].

Зв’язуючий імуноглобуліновий білок (BIP), також відомий як GRP78, є постійним шапероном ER, який є основним датчиком UPR. У неактивному стані BIP залишається зв’язаним із трьома основними ефекторами UPR: РНК-активованою протеїнкіназоподібною ER-кіназою (PERK), яка індукує C/EBP-гомологічний білок (CHOP), білком, що потребує інозитолу-1 альфа ( IRE1), який зрощує мРНК білка 1 (Xbp1), що зв’язує X-box, і фактора транскрипції -6alpha (ATF6) [95,96].

Коли BIP виявляє неправильно згорнуті білки, ці перетворювачі активуються та змінюють експресію генів специфічних білків (тобто шаперонів, факторів транскрипції), щоб підвищити здатність клітини правильно згортати білки шляхом модуляції експресії генів, посилення кліренсу неправильно згорнутих білків або інгібування білка синтез, що дозволяє клітині адаптуватися до стресу та вижити [97].

Як підтвердження концепції, надмірна експресія BIP у нейронах дофаміну збільшує їх виживання, тоді як її зниження індукує смерть нейронів чорного дофаміну [10]. Крім того, BIP +/− миші демонструють прискорене поширення пріонного патогенезу [98].

Загалом, модуляція UPR може чинити захисний вплив на нейродегенерацію [94], як нещодавно розглянула наша група [99]. Активація UPR є ранньою подією при нейродегенеративних захворюваннях, і її точна модуляція має сприятливий вплив на прогресування патології [100,101]. Хоча UPR може діяти як ендогенний механізм захисту клітин, його (надмірна) активація сприяє апоптозу [102] (тобто вісь PERK має про- або антиапоптотичні можливості [91]).

Крім того, останні дані свідчать про те, що різні збурення ER по-різному активують 3 гілки UPR, що вказує на те, що їх узгоджена спільна активація не завжди присутня. Таким чином, клітина має особливу програму відповіді на конкретну образу.

Наприклад, блокування CHOP або надмірна експресія Xbp1 збільшує виживаність нейронів після пошкодження нерва, вказуючи на те, що кожна гілка відіграє різні ролі в загибелі нейронів [16].

Рання активація PERK після травми головного мозку забезпечує нейропротекторію, тоді як тривала передача сигналів через цей шлях посилює втрату клітин [11]. Надмірна експресія або фармакологічна активація PERK зменшує патологію Тау [12], тоді як запобігання його тривалої активації зменшує загибель нейронів [13] і покращує вікове погіршення пам’яті [14].

Інгібування PERK в астроцитах затримує втрату нейронів у моделі пріонної хвороби in vivo. Цікаво, що активація PERK в астроцитах порушує секретом, змінюючи його синаптогенну функцію та викликаючи синаптичну втрату [15].

Ті ж автори описали, що основними нижчими механізмами, залученими до цього згубного ефекту PERK, є шляхи адгезії позаклітинного матриксу до клітин, які зшивають UPR з аноікісом (див. нижче, розділ 3.4).

Рівні фактора активації транскрипції 5 (ATF5) безпосередньо залежать від активації PERK/еукаріотичного фактора ініціації трансляції 2a (eIF2a). ATF5 був безпосередньо пов’язаний з тими нейронами, які більш стійкі до смерті при епілепсії людини [26].

Однак подальші наслідки цих ефектів не такі ясні. ATF5 індукує експресію двох антиапоптичних ефекторів (див. нижче), B-клітинної лімфоми 2 (Bcl-2) та індукованого білка диференціювання клітин мієлоїдної лейкемії (Mcl-1) [103], який пригнічує апоптоз.

ATF5 також модулює механічну мішень рапаміцину (mTOR) у ненейрональних тканинах, який є основним модулятором аутофагії, взаємопов’язуючи UPR і аутофагію.

Активація IRE1 полегшує печінкову недостатність [17], а його наступний ефектор Xpb1 сприяє захисту серця [18] і нейропротекції при AD, PD та після інсульту [19–21].

Дивовижно те, що дослідження діабетичної та спричиненої ішемією ретинопатії показало, що захисні ефекти UPR опосередковані Xbp1 [22]. Тим не менш, хронічна активація гілки IRE1 призведе до фосфорилювання фактора 2 (TRAF2), пов’язаного з рецептором фактора некрозу пухлини (TNF-), викликаючи апоптотичну загибель клітин різними способами [104–106].

Ектопічна надмірна експресія Ire1 призведе до залежної від аутофагії загибелі нейронів у моделі PD Drosophila [107]. Таким чином, скоригована модуляція IRE1 -Xbp1 протягом певного вікна може здійснювати захист [108].

Нещодавно ми описали, що фармакологічне лікування NeuroHeal або надмірна експресія сіртуїну1 (SIRT1) індукує виживання MN після пошкодження нерва та збільшує присутність розщепленого ATF6, одночасно знижуючи фосфорилювання IRE1 [23].

Фармакологічна активація ATF6 індукує захист у різних моделях ішемії шляхом активації протеостазу [24], і блокування цього транскрипційного фактора має шкідливі наслідки.

Детальніше, ATF6 модулює експресію білків, пов’язаних з антиоксидантною відповіддю, модулюючи ROS гормезис [109]. Примусова експресія ATF6 покращує функціональні результати після інсульту, і автори припускають, що цей ефект може бути опосередкований індукцією аутофагії [25].

Отже, що є терапевтично цікавим: активація чи послаблення UPR? Ключовим моментом є активізація окремих гілок УНР. Точна активація UPR може сприяти захисним ефектам, допомагаючи клітині відновити протеостаз.

Тим не менш, цю концепцію слід сприймати з обережністю, тому що якщо стрес зберігається і протеостаз не відновлюється, UPR запускає нейрональний апоптоз, який опосередковується гілкою PERK або IRE1 [110]. Крім того, UPR також пов’язаний з аутофагією і навпаки.

BIP опосередковує аутофагічну відповідь, сприяючи виживанню нейронів [111]. Нарешті, 3 гілки UPR модулюють транскрипцію ATG [112], що свідчить про складний зв’язок між обома клітинними процесами.

For more information:1950477648nn@gmail.com