Дихотомічні реакції на хронічну гіпоксію плода призводять до попередньо визначеного фенотипу старіння Ⅲ
Nov 29, 2023
ДИСКУСІЯ
У цьому дослідженні ми охарактеризували численні молекулярні зміни, які становлять міцну основу для Баркера's теорія фетального програмування хвороб дорослих шляхом поєднання мишачої моделігіпоксична ЗВУРз висхідним протеомним аналізом,використовуючи нирку як зчитування. Основна перевага нашого аналізу порівняно з іншими повідомленнями про мишачі моделі IUGR, спричинені гіпоксією (29–32) – це представлення цілісного набору даних на білковому рівніхронічна гіпоксія плодапризводить до зменшення утворення нефронів замість того, щоб зосереджуватися на певному фенотипі.
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ HERBA CISTANCHE FOR KIDNEY
Методологічним обмеженням цього підходу є використаннязагальні ниркові лізати, що виключає віднесення експериментальних спостережень до конкретних анатомічних структур або типів клітин нирки, що розвивається. Інші обмеження включають загальну варіабельність результатів серед усіх опублікованих мишачих моделей нормобаричної гіпоксії з повідомленими фенотипами, починаючи від зміненої передачі сигналу Wnt або аномальної експресії рецепторів ангіотензину II до зниженоїШКФ або протеїнурія(27). Цей широкий спектр фенотипу, швидше за все, пов’язаний з відмінностями в конкретних застосовуваних протоколах гіпоксії: зокрема, відмінностями в тяжкості гіпоксії та часу експозиції, стадії розвитку на початку експозиції або вимоги другого удару для створення фенотипу та стать тварин. Незважаючи на ці відмінності, усі дослідження, включаючи наше, виявили, що кількість нефронів зменшується. Центральною темою наших висновків є дихотомічна реакція на хронічну гіпоксію плода, класифікована на механізми омолодження та/або виживання та процеси, які сприяють передчасному старінню (рис. 9).
Хронічна гіпоксіяіндукує величезний окислювальний стрес (44), тоді як одночасна відсутність утворення АТФ у мітохондріях погіршує регенерацію пошкоджених білків і органел. Це накопичення пошкоджених білків (DAMP) викликає активацію запалення, а згодом, як відомо, вторгнення нейтрофілів ще більше пошкоджує функціональний епітелій. У довгостроковій перспективі, здається, переважає фенотип простарінняхронічна гіпоксія нирокдемонструють численні ознаки старіння, такі як метаболічне перепрограмування, накопичення мітохондріальної та лізосомальної маси, втрата протеостазу та процесингу мРНК або стійке пошкодження ДНК (45). Збільшення об’ємної щільності мітохондрій із зменшенням дихальної здатності, але підвищеною ефективністю транспорту електронів також було виявлено в біоптатах скелетних м’язів дорослої людини, взятих у учасників дослідження.висотне дослідження (46, 47).
Крім того, окислювальний стрес також є основним пусковим механізмом передчасного старіння, спричиненого стресом (SIPS), яке відбувається незалежно від укорочення теломер, хоча й має багато спільних ефекторів реплікативного старіння (48). Окрім p53-опосередкованої активації p21 і p16, підвищені рівні p27 також сприяють зупинці клітинного циклу на G1/S черезінгібування CDK2-Cyclin E. G1--затримані клітини демонструють зміни гетерохроматину, транскрипційні зміни та секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP). Випуск SASP відомийрекрутують лейкоцитиі сприяють запальній відповіді, а також знижують клітинні рівні НАД, що додатково обмежує процеси відновлення ДНК і активність сіртуїнів у сусідніх,неактивні клітини(49). Цікаво, що ген довголіття Sirt6, відповідальний за ефективнішу репарацію дволанцюгового розриву ДНК у довгоживучих видів (50), як було показано, зменшується в старіючих клітинах, запобігаючи протеасомній деградації p27 (51). Крім того, було показано, що найчастіше окисне пошкодження ДНК (8- OHdG) накопичується з віком (52, 53). Таким чином, наші дані вказують на встановлення порочного кола після стійкого пошкодження ДНК, викликаного гіпоксією, що призводить до індукції SIPS, зумовлюючи фенотип старіння в нирковій тканині вже під час внутрішньоутробного розвитку.
ФІГ. 8. Ефект відхронічна гіпоксіяна сироваткові рівні клото та сиртуїну 6 є еволюційно консервативним. Зразки сироватки крові під час контрольованого дослідження дев’яти здорових добровольців (вісім чоловіків, одна жінка) були зібрані за 2 тижні до (рівень моря, SL), у три моменти часу на висоті 3454 м (HA3, HA9, HA28) і 1, 7 і 14 днів після повернення на SL (RSL1, RSL7, RSL14). A, концентрації sKL у людини швидко знижувалися при HA і досягали статистичної значущості при HA28 (односторонній дисперсійний аналіз RM з поправкою Гейссера–Гренхауса, тест множинних порівнянь Даннетта; усі порівняння з контрольною групою SL; p=0.0066). Після зниження рівень sKL швидко повернувся до рівня SL або вище з тимчасовим піком біля RSL7 (p=0.2986). B, з іншого боку, сироваткові концентрації SIRT6 людини були значно знижені від H28 до RSL7 (односторонній дисперсійний аналіз RM з корекцією Гейссера–Гренхауса, тест множинних порівнянь Даннета; усі порівняння з контрольною групою SL; для HA28: p { {25}}.002, для RSL1: p=0.0001, для RSL7: p=0.0063) і знову почав повільно зростати лише на RSL14 (p=0.7107) .
ФІГ. 9. Пропонована модель. Хронічна гіпоксія плода викликає дихотомічну реакцію Януса в нирці, що розвивається, що включає механізми, які сприяють виживанню, та інші, які викликають прискорене старіння.
Важливо, що цей попередньо запрограмований фенотип старіння не обмежується нирками, а впливає на весь організм, що відображається в знижених рівнях сироватки клото та сиртуїну 6. Крім того, конгруентні результати, виявлені в зразках сироватки крові людини після тривалого впливу знижених Рівень кисню переконливо свідчить про те, що пригнічення цих білків проти старіння вхронічна гіпоксіяеволюційно зберігається між мишею та людиною. У зв’язку з цим у трьох останніх роботах повідомляється про знижені рівні klotho або SIRT6 при обструктивному апное сну (54, 55) або у пацієнтів з інтерстиціальними аномаліями легень (56). Отже, недостатнє постачання тканин киснем на рівні моря, що призводить до гіпоксичного мікрооточення, також може сприяти розвитку фенотипу, незважаючи на нормальну загальну доступність кисню. У нещодавно опублікованому дослідженні ми показали, що глобальне гіпометилювання ДНК є ключовою регуляторною подією, що зв’язує материнське харчування під час вагітності та обмеження росту в нирках (41). Тут ми спеціально оцінили моделі метилювання мишачих Mki67, Kl і Sirt6 і знайшли диференціальні, генно-специфічні профілі метилювання, незважаючи на менш рясні рівні всіх трьох ДНК-метилтрансфераз ссавців (Dnmt1, Dnmt3a і Dnmt3b) у нашому гіпоксичному наборі протеомних даних. Гіперметилювання Mki67 ілюструє потенційний репресивний механізм, який підкреслює вирішальний зв'язок між внутрішньоутробною гіпоксією та зменшеною кількістю нефронів при народженні, маючи на увазі, що зниження проліферації дійсно є фундаментальним стовпом, що лежить в основі гіпотези Баркера та Бреннера. Більш того, це, здається, активно контрольований механізм, оскільки він має місце, незважаючи на загальне зниження кількості білка Dnmt. Під час внутрішньоутробного розвитку цей процес є перевагою для виживання, даючи плоду час для відновлення пошкодженої ДНК. Однак це пов’язано з високою ціною — підвищеним ризиком длязахворювання нирок у дорослих.
На завершення, на основі унікальної панелі біомаркерів, ми описуємо міцну основу для теорії Баркера, окреслюючи дихотомічну реакцію, що відповідає Янусу, яка включає шляхи, які забезпечують виживання, але також сприяють фенотипу, подібному до старіння, у відповідь на хронічну гіпоксію плода в нирках. . Ці відмінні умови, очевидно, сприяють обмеженому утворенню нефронів при народженні, що є основою прискореного зниження функції нирок у дорослих, що підтверджує гіпотезу Бреннера. Крім того, ми частково підтвердили наші висновки про вплив хронічної гіпоксії на дорослих людей, надавши докази того, що придушення білків проти старіння є висококонсервативним механізмом. Шляхом моніторингу та націлювання на процеси, які зумовлюють фенотип старіння в зразках тканини або крові, можуть бути реалізовані нові втручання для протидії прискореному старінню, пов’язаному з хронічною гіпоксією, при захворюваннях людини.
ДОСТУПНІСТЬ ДАНИХ
Дані протеоміки мас-спектрометрії були передані в Консорціум ProteomeXchange (http://proteomecentral.proteomexchange.org) через партнерський репозиторій PRIDE (15) з ідентифікатором набору даних PXD018999 та 10.6019/PXD018999. Усі інші дані, що підтверджують результати цього дослідження, доступні у відповідного автора за запитом.
Додаткові дані. Ця стаття містить додаткові дані.
Подяка—Ми дякуємо D. Lambert за проведення вимірювань ШКФ.
Абревіатури. Використовувані скорочення: CAV1, кавеолін-1; ХХН, хронічна хвороба нирок; ДТТ, дитіотреїтол; ХНН, термінальна стадія ниркової недостатності; ФК, мурашина кислота; FDR, частота помилкових відкриттів; ШКФ, швидкість клубочкової фільтрації; IUGR, затримка внутрішньоутробного розвитку; LFQ, кількісне визначення без міток; МПО, мієлопероксидаза; OXPHOS, окисне фосфорилювання; pPTC, первинна проксимальна тубулярна клітина; SASP, пов'язаний зі старінням секреторний фенотип; SIPS, передчасне старіння, спричинене стресом. Отримано 12 жовтня 2021 р. та переглянуто 7 грудня 2021 р. Опубліковано, MCPRO Papers in Press, 24 грудня 2021 р., https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Баркер, DJ (1990) Походження захворювань дорослих у плода та немовляти. BMJ 301, 1111
2. Баркер, DJ (1998) Внутрішньоутробне програмування хронічних захворювань. Clin. Sci. (Лонд.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL, and Anderson, S. (1988) Glomeruli and blood pressure. Менше одного, більше іншого? Am. J. Hypertens. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Douglas-Denton, R., Hoy, WE, and Bertram, JF (2003) Кількість і розмір клубочків при аутопсії нирок: зв’язок з вагою при народженні. Kidney Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA, та Brenner, BM (2010) Клінічне значення маси нефрона. J. Am. Соц. Нефрол. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., and Zetterström, R. (2004) Ембріональний ріст нирок, печінки та селезінки у внутрішньоутробному розвитку обмеження: «програмування», що викликає «метаболічний синдром» у дорослому віці. Acta Paediatr. 93, 1635–1639
7. Дженсен, Г.М., і Мур, Л.Г. (1997) Вплив великої висоти та інших факторів ризику на вагу при народженні: незалежні чи інтерактивні ефекти? Am. J. Public Health 87, 1003–1007 8. Мур, Л. Г., Чарльз, С. М. та Джуліан, К. Г. (2011) Люди на великих висотах: гіпоксія та розвиток плоду. Дихання. фізіол. нейробіол. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ, and Zhang, L. (2018) Гестаційна гіпоксія та пластичність розвитку. фізіол. Rev. 98, 1241–1334
10. Зібенманн К., Катомен А., Хаг М., Кейзер С., Лундбі А.К., Хілті М.П., Гетце Дж.П., Расмуссен П. та Лундбі К. (2015) Маса гемоглобіну та кінетика внутрішньосудинного об’єму під час і після впливу на висоту 3, 454- м. J. Appl. фізіол. (1985) 119, 1194–1201
11. Шрайбер А., Шульхевич Ю., Гераці С., Гессер Й., Степанков Д., Ной Декер С., Кеніг С., Генріх Р., Хеклін Ф. Пілл, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N., and Schock-Kusch, D. (2012) Черезшкірне вимірювання функції нирок у мишей у свідомості. Am. J. Physiol. Фізіологія нирок. 303, F783–F788
Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Тел.:+86 15292862950
Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
