Вплив COVID-19 на нирки

Контактна особа:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 та ін

Анотація Крім легеневої хвороби,гостре ураження нирок(AKI) є одним із найпоширеніших і найважчих ускладнень органів при тяжкому перебігу коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19). Вірус SARS-CoV-2 виявлено в тканині нирок. Хворі на хронічнунирказахворювання (ХХН) до і на діалізі, а особливо пацієнти після трансплантації нирки становлять особливо вразливу групу населення. Зростання кількості інфікованих COVID-19 пацієнтів із ураженням нирок призвело до зростання інтересу до аналізу його патофізіології, морфології та способів виявлення вірусу внирка. Між тим, є достатньо даних кількох розтинівниркадослідження біопсії, які відрізняються за кількістю випадків, а також за їх якістю. Поки виявленняSARS-CoV-2РНК у нирках призводить до відтворюваних результатів, використання електронної мікроскопії для візуалізації вірусу є складним і зараз критично обговорюється через різні артефакти. Точний внесок непрямих або прямих впливів наниркау COVID-19 ще не відомий і зараз є об’єктом інтенсивних досліджень.

Ключові словаГостраниркатравма· Коронавірусні інфекції · Електронна мікроскопія · Позаклітинні пастки нейтрофілів (NET) · SARS-CoV-2

Цистанхе мовою урду запобігає захворюванням нирок, натисніть тут, щоб отримати зразок

Загальна інформація про SARS-CoV-2 і COVID-19 З початку пандемії COVID-19 знання про перебіг, ураження органів і патофізіологію важкого гострого респіраторного синдрому, коронавірус 2 (SARS Інфікування -CoV-2) стрімко зросло. При інфекції SARS-CoV-2 спайкові білки вірусу зв’язуються з рецептором ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) на поверхні клітини та розщеплюються мембранними протеазами, дозволяючи вірусу зливатися з клітиною-хазяїном [1 , 2]. SARS-CoV-2 спочатку реплікується в респіраторному епітелії, а потім може виникнути ендотеліальна інфекція [3]. Більш детальне обговорення SARS CoV-2 та ураження легенів можна знайти в інших статтях цього спеціального випуску. У важких випадках хвороба може мати чотири стадії:

1. Вірусна інфекція та розмноження,

2. Поширення вірусу,

3. Тяжке системне запалення та

4. Системне ендотеліальне пошкодження, тромбоз та мультиорганне пошкодження [4]

Крім дихальних шляхів і системи згортання крові [5, 6], інші органи і особливониркаможуть постраждати [7]. Клінічно це проявляється переважно у виглядігостре ураження нирок(ГПН), патогенез якого вважається багатофакторним. Клітини нирок можуть бути безпосередньо інфіковані через рецептор ACE2 2 (ACE2) [8], який експресується на епітелії проксимальних канальців, парієтальних епітеліальних клітинах і в деяких випадках подоцитах, і, ймовірно, може інгібуватися інгібіторами ACE2 [9]. Можливі також вторинні зміни, наприклад, при порушеннях згортання крові та ішемії. Деякі з цих аспектів будуть розглянуті більш детально нижче.

Ниркові симптоми у госпіталізованих пацієнтів із COVID{0}} Ниркові симптоми, особливо ГПН як найпоширеніший клінічний симптомнирказалучення, повідомляється в літеральному характері зі змінним ступенем [10]. Річард сон та ін. [11] виявили ГПН у більш ніж 20 відсотків пацієнтів, які проходили лікування в лікарні Нью-Йорка (n= 5700), з яких 3,2 відсотка потребують замісної ниркової терапії. Дослідження, проведене в Ухані [12], показало, що близько 20 відсотків пацієнтів інтенсивної терапії COVID-19 з ГПН стали пацієнтами на діалізі. В іншому китайському дослідженні [13] за участю 701 пацієнта 43,9% госпіталізованих пацієнтів із COVID- 19 мали протеїнурію, 26,7% — гематурію, а 13,1% — швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60="" мл/="" мін/1,73="" м2.="" згодом="" у="" 5="" відсотків="" цих="" пацієнтів="" розвинувся="" гпн.="" пацієнти="" з="" covid-19,="" у="" яких="" розвивається="" гпн,="" мають="" значно="" гірший="" результат="" із="" вищим="" ризиком="">

Ниркова симптоматика COVID-19 у пацієнтів із хронічною хворобою нирок і пацієнтів із трансплантацією нирки

Наявний хронічнийниркахвороба (ХХН), як видається, пов’язана з підвищеним ризиком більш тяжкої інфекції та смертності від COVID-19 [13, 14]. З Австрійського реєстру діалізу та трансплантації нирки відомо, що з середини березня до початку квітня 2020 року кількість COVID-позитивних пацієнтів у цьому реєстрі різко зросла, потім залишилася на високому плато і нещодавно знову зросла. Пацієнти, інфіковані SARS-CoV-2, показали високу загальну смертність: 27,9 відсотка інфікованих пацієнтів на діалізі та 6 відсотківниркапацієнтів після трансплантації, померлих від або з інфекцією COVID 19 згідно з цим реєстром. Із загальної кількості 18 смертей 14 (77,7 відсотка) вважалися прямим наслідком інфекції SARS-CoV-2. Ці висновки також підтверджуються даними реєстру ЕДТА [14, с. 1540–1548], де особливо підкреслюється дуже висока смертність у 44,3 відсотка внаслідок COVID-19 у групі пацієнтів із пересадженою ниркою старше або дорівнює 75 рокам. Це означає збільшення смертності в 1.28- разів порівняно з когортою відповідних діалізів, що робить пацієнтів із трансплантацією нирки особливо вразливою популяцією, ймовірно, через основне захворювання нирок і численні супутні захворювання. Однак, окрім підвищення смертності, інфекція COVID-19 у пацієнтів після трансплантації нирки також, мабуть, має інші функціональні наслідки, про що свідчать численні звіти про випадки, які зараз опубліковані [15, 16].

Морфологічні зміни нирок і патофізіологія ураження нирок при COVID-19

Специфічні зміни або патогномонічні морфологічні ураження, як при інших вірусних захворюваннях, наприклад, дифузний інтерстиціальний набряк та інтерстиціальні екстравазації еритроцитів у зоні з’єднання кори та кісткового мозку при хантавірусній нефропатії, або характерні тільця ядерного вірусу, як при поліомі та цитомегаловірусній інфекції, відсутні або є досі не описано при інфекції SARS-CoV-2 [17]. У дослідженнях, опублікованих на сьогоднішній день, а також у наших спостереженнях, гостре пошкодження епітелію канальців різного ступеня з розширеними канальцями, сплощеними або вакуолізованими епітеліальними клітинами та потовщеним матеріалом у просвіті канальців є домінуючими гістологічними ознаками. Су та ін. [18] досліджували ниркову тканину 26 пацієнтів із COVID-19, у 9 із яких були клінічні ознаки ураження нирок. Гостре пошкодження проксимальних канальців із підвищеною вакуолізацією аж до некрозу та скупченням еритроцитів у клубочкових і перитубулярних капілярах були основними результатами світлової мікроскопії, де в кількох випадках також виявлялися пігментовані циліндри. У дослідженні аутопсії Menter et al. [19] було проаналізовано нирки 18 померлих пацієнтів із COVID-19, і також було описано гостре пошкодження канальців із розширеними просвітами, сплощеним епітелієм та інтерстиціальним набряком як найчастіші знахідки. У трьох пацієнтів також були виявлені невеликі фібринові тромби в клубочкових капілярах, що відповідає дисемінованому внутрішньосудинному згортанню (ДВЗ), як також описано в контексті ураження легень при COVID-19. Кровотеча, запальні зміни судин або інтерстиціальний нефрит не спостерігалися в жодному дослідженні, але це не виключає патофізіологічної участі запальних процесів, таких як підвищення цитокінів або активації комплементу. Однак ці фактори важко продемонструвати конкретно на тканині.

Нещодавно в міжнародних нефрологічних журналах з'явилося кілька статей, присвячених аутопсії таниркадані біопсії у пацієнтів із позитивним результатом SARS-CoV-2 [20–22]. Також у цих дослідженнях було виявлено гостре пошкодження епітелію канальців, але в більшості досліджень не було виявлено характерних частинок вірусу, що свідчить про непряму причину ГПН. У нещодавно опублікованому дослідженні Веріон та його колеги [23] обстежили 49 госпіталізованих пацієнтів і виявили специфічну дисфункцію проксимальних канальців у підгрупі без будь-яких відомих попередніх захворювань. Структурно було виявлено пошкодження канальців із втратою щіткової кайми, гострим некрозом канальців, внутрішньотрубковим уламком і зниженою експресією рецептора ендоцитозу мегалін у щітковій каймі. Електронна мікроскопія виявила вірусоподібні частинки у вакуолях або цистернах ендоплазматичного ретикулуму (ЕР).

Обговорення поточних парадигм патофізіології та лікування ГПН при COVID-19 опублікували Ронко та Рейс [24]. Крім прямої вірусної атаки місцевихниркаклітин через рецептор ACE2, кілька непрямих факторів відіграють роль, яка пов’язана з вторинним ураженням нирок. Наприклад, дуже часте ураження легенів при COVID-19 може призвести до зниження насичення крові киснем і, отже, до ішемічного пошкодження, особливо дуже енергозалежних проксимальних канальців. Крім того, можна припустити спричинену вірусом активацію системи комплементу, яка системно або локально в нирках призводить до запалення та пошкодження клітин через вивільнення медіаторів, таких як цитокіни [25]. Така активація комплементу може також збільшити пошкодження інших органів і сприяти гіперкоагулопатії, яка може призвести до артеріальних фібринових тромбів і дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), що призводить до зниження ниркової перфузії (рис. 1b). Артеріальні тромби в легеневих судинах призводять до підвищення легеневого опору та напруги правих відділів серця, що, у свою чергу, сприяє розвитку ГПН у крові з гіпооксигенацією. Крім того, була описана патофізіологічна роль так званих позаклітинних пасток нейтрофілів (NET) для порушення мікроциркуляції при тяжкому перебігу COVID-19 у нирках [26]. Пацієнти з COVID-19 демонструють активацію та дегрануляцію нейтрофільних гранулоцитів у крові та підвищене утворення NET, що, у свою чергу, може повністю або частково закупорити кровоносні судини та призвести до пошкодження тканин. Нещодавно такі зміни були продемонстровані також у нирках померлих від COVID-19 пацієнтів [26]. Ще одна недавня стаття Шульте-Шреппінга та ін. [27] від німецької ініціативи COVID-19 OMICS (DeCOI) також вказує на важливу патофізіологічну роль дисфункційних нейтрофільних гранулоцитів або порушення регуляції імунної відповіді при інфекції COVID-19, що також може пояснити, чому пацієнти із супутніми захворюваннями такі як цукровий діабет і порушення імунної компетентності мають підвищений ризик смертності.

Крім того, повідомляється про можливий зв’язок між хворобою клубочкової протеїнурії та інфекцією SARS-CoV-2, а також про можливий зв’язок із генотипом APOL1 високого ризику для нирок [28]. Ці та інші висновки також узагальнено в оглядовій статті [29, 30].

Діагностика збудника SARS-CoV-2 на фіксованій тканині нирки

РНК SARS-CoV-2 можна виявити вниркатканини і, здається, на даний момент є найбільш чутливим і специфічним методом виявлення вірусу. З одного боку, можна використовувати метод на основі ПЛР. Після виділення РНК із тканини (свіжої або фіксованої формаліном і залитої парафіном) специфічні послідовності РНК SARS-CoV-2 виявляються в ПЛР-реакції, подібній до аналізу мазка. Цей метод особливо добре підходить для високої продуктивності та підтвердження інфекції. З іншого боку, вірусну РНК можна виявити безпосередньо в зрізі тканини за допомогою гібридизації in situ (ISH). Для цього використовуються комплементарні зонди, які специфічно зв'язуються з вірусною РНК. Це зв’язування можна візуалізувати за допомогою флуоресцентних (FISH) або хромогенних (CISH) барвників [15, 16]. Цей метод є дещо складнішим, але пропонує специфічний для клітин аналіз локалізації вірусу. Також можна аналізувати інші гени (або білки) паралельно в одній клітині, наприклад, рецептор вірусу ACE2, використовуючи подвійний або множинний ISH (рис. 1а). Використовуючи ці методи, вдалося показати, що РНК SARS-CoV-2 міститься не лише в легенях, але меншою мірою також у різних інших органах, включаючи нирки. Нещодавно опублікована стаття порівнювала методи виявлення вірусу на гасі та показала, що in situ виявлення вірусу як на рівні РНК, так і на рівні білка зазвичай важче в нирках, ніж у легенях [31]. У дослідженні аутопсії Braun et al. [32] виявлення РНК SARS-CoV-2 у нирках було успішним у 60 відсотків (38/63) пацієнтів. Цей висновок був пов’язаний із вищим віком, більшою кількістю супутніх захворювань і скороченою тривалістю життя пацієнтів.

Слід також згадати ультраструктурне дослідження за допомогою електронної мікроскопії (ЕМ) для виявлення вірусу SARS-CoV-2.

Те ЕМ використовується як стандартний метод у невропатології (та серцевій патології) для виявлення або підтвердження вірусної інфекції, такої як ЦМВ або поліомавірус. Хоча ультраструктурне виявлення SARS-CoV-2 у тканинах людини, а особливо в матеріалі аутопсії, далеко не тривіальне, ЕМ, а також більш специфічні методи, такі як імунозолота ЕМ або кореляційна світлова мікроскопія ЕМ (CLEM), мають можливу діагностичну цінність [33]. Гарно ілюстровані дослідження Roufosse et al. [34] і Hopfer et al. [35] коментують проблеми виявлення вірусів за допомогою ЕМ і вказують на різні артефакти, які можуть імітувати вірусні частинки. Таким чином, потрібна обережність при використанні електронної мікроскопії для виявлення вірусів або інтерпретації електронно-мікроскопічних зображень і знахідок, оскільки існують численні підводні камені та структури, які дуже схожі на вірусні частинки. Більш детальне обговорення методів виявлення також можна знайти в іншій статті, присвяченій цьому спеціальному випуску.

Нарешті, слід зазначити, що окрім щойно згаданих методів і технічних аспектів, які, можливо, схильні до артефактів, все ще необхідно критично оцінити наявні на даний момент результати щодо COVID{1}} та нирок. Більшість із них було отримано за дуже короткий час, опубліковано швидко та, принаймні в деяких випадках, очевидно, без процесу ретельного перегляду. Залишається відкритим, які з цих знань витримають критичний аналіз у більшій кількості випадків або з відповідним контролем.

Практичні висновки 4 Під час важкої інфекції, викликаної вірусом SARS-CoV-2, ниркова дисфункція та гостра ниркова недостатність часто виникають у пацієнтів зі здоровими нирками, особливо у пацієнтів ізнирказахворювання з наявним хронічним ураженням.

- Гостра ниркова недостатність гістоморфологічно характеризується важким дифузним гострим ураженням канальців.

- Як виникає гострий компонент ниркової недостатності, ще не повністю з'ясовано в деталях, але, імовірно, це багатофакторна етіологія. Обидва прямі вірусні ефекти через рецептор 2 ангіотензинперетворюючого ферменту (рецептор ACE2), присутній на багатьохниркаклітин і непрямі ефекти, такі як порушення перфузії або активація цитокінів і комплементу, можуть зіграти певну роль.

На відміну від інших уражень нирок при системній вірусній інфекції, SARS CoV-2 не викликає гострого Т-клітинного інтерстиціального нефриту, а також повідомлялося про неспецифічні гломерулонефрити.

Дотримання етичних принципів Конфлікт інтересів. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J. Singh, E. Vonbrunn, A. Knöll, M. Hermann, M. Büttner Herold, C. Daniel та A. Hartmann заявляють, що вони не мають конкуруючих інтересів.

Список літератури

1. Zhou P та інші (2020) Спалах пневмонії, пов’язаний з новим коронавірусом ймовірного походження від кажанів. Природа 579 (7798): 270–273

2. Gheblawi M та інші (2020) Ангіотензинперетворюючий фермент 2: рецептор SARS-coV-2 і регулятор ренін-ангіотензинової системи: святкування 20-ї річниці відкриття ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A та інші (2020) Позалегеневі прояви COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: постановка нової хвороби. Ракова клітина 38(5):594–597

5. Wichmann D та інші (2020) Результати аутопсії та венозна тромбоемболія у пацієнтів із COVID- 19: проспективне когортне дослідження. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L та інші (2020) Вірусне навантаження SARS-CoV-2 у зразках верхніх дихальних шляхів інфікованих пацієнтів. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG та інші (2020) Мультиорганний і нирковий тропізм SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M та інші (2020) Органоспецифічні прояви COVID-19 інфекції. Клініка Exp Med.

9. Allison SJ (2020) Інфекція SARS-CoV-2 органоїдів нирок запобігається за допомогою розчинного ACE2 людини. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S та інші (2020) Характеристика гострого ураження нирок у важкохворих пацієнтів із тяжкою коронавірусною хворобою 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. Річардсон Сетал (2020) Представляє характеристики, супутні захворювання та результати госпіталізації з COVID-19 у районі Нью-Йорка. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F та інші (2020) Клінічний перебіг і фактори ризику смертності дорослих стаціонарних пацієнтів із COVID-19 в Ухані, Китай: ретроспективне когортне дослідження. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y та інші (2020) Захворювання нирок пов’язані зі смертю пацієнтів із COVID у лікарні-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ та інші (2020) Результати реєстру ERA-EDTA вказують на високу смертність від COVID-19 у пацієнтів на діалізі та реципієнтів трансплантації нирки по всій Європі. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH та інші (2020) Інфільтрація алотрансплантата та менінгоенцефаліт, спричинений SARS-CoV-2, у реципієнта трансплантації підшлункової залози та нирки. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN та інші (2020) Уроки для клінічного нефролога: рецидив нефротичного синдрому, спричиненого SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M та інші (2020) Неспецифічні посмертні результати, незважаючи на мультиорганне поширення вірусу у пацієнтів з COVID-19. критичний 24(1):495

18. Su H та інші (2020) Нирковий гістопатологічний аналіз 26 патологоанатомічних даних пацієнтів із COVID-19.

19 в Китаї. Kidney Int 98(1):219–227.

19. Menter T та інші (2020). Посмертне обстеження пацієнтів з COVID-19 виявляє дифузне альвеолярне пошкодження з сильним капілярним застоєм і різноманітними ознаками в легенях та інших органах, що свідчить про судинну дисфункцію. Гістопатологія 77(2):198–209.

20. Santoriello D та ін. (2020) Посмертні результати патології нирок у пацієнтів із COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P та інші (2020) Гістопатологічні та ультраструктурні дані в посмертному матеріалі біопсії нирки у 12 пацієнтів з ГПН та COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P та інші (2020) Пошкодження нирок, пов’язане з COVID-19-: низка випадків результатів біопсії нирки. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A та інші (2020) SARS-coV-2 викликає специфічну дисфункцію проксимального канальця нирки. Kidney Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Ураження нирок при COVID-19 та обґрунтування екстракорпоральної терапії. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM та інші (2020) Комплемент як мішень при COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M та інші (2020) Закупорка судин позаклітинними пастками нейтрофілів у COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J та інші (2020) Важка форма COVID- 19 характеризується дисрегуляцією мієлоїдних клітин. Осередок 182(6):1419–1440.e23