Загальні фактори хвороби Альцгеймера та ревматоїдного артриту — патомеханізм і лікування, частина 3

У свою чергу Као та ін. [106] у дослідженні типу «випадок-контроль» за участю 2271 пацієнта з БА та 6813 пацієнтів у контрольній групі без БА вказали на зворотний зв’язок між попереднім БА та РА.

Чи починаєте ви з віком відчувати, що ваша пам’ять погіршилася, або навіть часто забуваєте важливі справи чи загальну інформацію, як-от імена та номери телефонів? Це явище дуже поширене в житті, і люди часто списують це на вплив віку. Проте дослідження показали, що між AD (хворобою Альцгеймера) і втратою пам’яті немає необхідного зв’язку.

Перш за все, ми повинні усвідомити, що втрата пам'яті є нормальним фізіологічним явищем. З віком клітини нашого мозку починають зменшуватися, а функція нейронів поступово слабшає, що призводить до втрати пам’яті. Але на відміну від AD, звичайна вікова втрата пам’яті не досягає серйозного рівня, і це лише відносно повільний процес, а не раптова подія.

По-друге, БА є віковим захворюванням, яке зазвичай зустрічається у людей середнього та літнього віку старше 50 років. Люди часто помилково вважають, що кожна людина страждатиме від AD у старшому віці, але це не так. Більшість людей похилого віку мають дуже сильну пам’ять і когнітивні здібності, вони все ще можуть жити здорово та відігравати важливу роль у соціальному та сімейному житті.

Нарешті, підтримка хорошого фізичного та психічного здоров’я є найкращим способом запобігти AD і втраті пам’яті. Звернення уваги на переміщення уваги в житті, більше фізичних навантажень, залучення до мисленнєвої діяльності та хороші соціальні взаємодії є хорошими способами зберегти мозок здоровим. Крім того, ви повинні підтримувати здорові звички в харчуванні та сні, отримувати потрібну кількість поживних речовин і уникати надмірного вживання наркотиків і пиття, щоб зберегти своє тіло здоровим.

Коротше кажучи, AD — це проблема, з якою стикаються не всі люди похилого віку. Навіть у літньому віці втрату пам’яті можна запобігти та контролювати за допомогою здорового та активного способу життя. Поки ми зберігаємо хороші життєві звички та позитивний настрій, ми можемо підтримувати здоровий мозок і міцну пам’ять. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам’яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровотік і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Натисніть Знати, щоб покращити робочу пам'ять

Середній вік досліджуваної групи становив 76,5 ± 7,9 року, а контрольної групи – 76,5 ± 8,3 року. Після аналізу даних було виявлено значні відмінності в географічному регіоні (p < 0.001), рівні урбанізації (p {{10}}.{{ 20}}02), гіпертензія (p < 0,001), діабет (p=0.027), гіперліпідемія (p < 0,001), інсульт (p < 0,001) та ішемічна хвороба серця (p < 0,001) між випадками та контрольна група після зіставлення статі, вікової групи та року дати індексу.

Не було істотної різниці в місячному доході між випадками та контрольною групою. Дослідження показало, що більш ранній початок РА був негативно пов'язаний з AD навіть у людей, які страждають від супутніх захворювань.

Незважаючи на цю кореляцію, автори відзначають, що дослідження не враховує кілька факторів. По-перше, база даних, якою користуються дослідники, не містить інформації про наявність маркерів запалення.

Більше того, у базі даних не було сімейних інтерв’ю та вказівок на можливу генетичну схильність. Дослідники відзначають, що такі фактори можуть вплинути на когнітивні функції та сфальсифікувати результати дослідження.

База даних також не містить інформації про біохімічні тести чи медичну візуалізацію. Крім того, для дослідження було залучено більшість населення Китаю, що не дозволяє узагальнити його результати та донести їх до широкої громадськості [106].

Подібних висновків дійшли Policicchio та ін. [107], які визначили, що ревматоїдний артрит асоціюється з нижчою частотою БА. Дослідники показали, що немає ніякої кореляції між використанням НПЗЗ і AD. Зазначений мета-аналіз включав вісім досліджень типу "випадок-контроль" і два дослідження населення. Причинно-наслідковий зв'язок був визначений на основі МЗ, який обговорювався раніше.

Попередній аналіз літератури показав, що РА був пов’язаний із меншою частотою AD. Автори дослідження ставлять під сумнів цю гіпотезу, оскільки МРТ-аналіз не показав кореляції між AD і RA. Хоча є епідеміологічні дані, які підтверджують обґрунтованість цього твердження, автори визнають, що причинно-наслідкових зв’язків між цими захворюваннями немає.

Дослідники припускають, що великий вплив на достовірність тези мають фактори, що заважають дослідженню, такі як помилка вибору або диференційна діагностика РА [107].

Таким чином, література вказує на те, що запалення є спільною ознакою як ревматоїдного артриту, так і деменції, і це підтверджується спільними запальними біомаркерами, виявленими в обох захворюваннях (наприклад, інтерлейкін-6, інтерлейкін-12, С-реактивний білок, двигун 3, ендотелін -1, резистин і рецептори для кінцевих продуктів розширеного глікування) [108].

Крім того, досліджуючи широкі зв’язки між виникненням AD, було вказано на значний зв’язок між виникненням AD та надмірною реактивністю імунної системи.

Ці дослідження показали генетичне перекриття між AD та імуноопосередкованими захворюваннями [109]. Незважаючи на наявність загальних маркерів запалення, до цієї згадки слід поставитися з великою обережністю. Можливо, наявність маркерів запалення не вказує на причинно-наслідковий зв'язок між цими розладами.

Можливо, АД і РА управляються іншими механізмами формування запальної реакції, і єдиною ознакою, яка їх об'єднує, є наявність зазначених маркерів. Ця тема потребує подальшої роботи для пояснення можливих механізмів формування імунного каскаду як при AD при РА, так і при обох розладах.

4. Роль гематоенцефалічного бар’єру при AD та RA

Наслідки системного запалення (інфекція, патологічні стани, сепсис) вражають тканини та органи; однак слід зазначити, що гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) стає посередником між РА і БА.

Гіперактивність імунної системи, що виражається підвищеною концентрацією медіаторів запалення, негативно позначається на структурі та проникності бар’єру [110]. Згідно з науковими дослідженнями, бар’єрна проникність змінюється у пацієнтів з РА. Дисфункція бар’єру також пов’язана з нейродегенеративними захворюваннями, включаючи AD [111].

Серед медіаторів імунної системи на особливу увагу заслуговують запальні цитокіни, які виявляють здатність легко перевищувати ГЕБ [112]. Бар’єр долається за допомогою різних структур, тобто шляхом проходження через перивентрикулярні органи [113], шляхом стимуляції блукаючого нерва [114] та шляхом прямого зв’язування з ендотелієм, що призводить до відкриття щільних з’єднань, проникнення цитокін та його активність у тканині головного мозку [82]. Взаємозв’язок між ревматоїдним артритом і БА вивчали на щурах із індукованим колагеном артритом (CIA) [115].

Ця модель характеризується клінічною картиною РА. Окрім активності імунної системи при захворюванні, цілісність ГЕБ також вивчалася шляхом вимірювання експресії транспортних білків А в кровоносних судинах мозку. Дослідження показало збільшення астрогліозу, рівня периферичних і мозкових цитокінів, а також активації мікроглії в мозку у щурів CIA порівняно з контрольною групою.

Тут слід зазначити, що астрогліоз спостерігається під час деградації нейронів у відповідь на травму, інфекцію або наявність нейродегенеративного захворювання. Під час дослідження бар’єрну проникність вимірювали за допомогою флуоресцеїну натрію, і було виявлено, що вона була значно підвищена у щурів CIA.

Судинні зміни, що спостерігалися, були пов’язані зі збільшенням експресії матриксної металопротеїнази та зниженням експресії білків щільного зв’язку. Окклюдин є одним з таких білків. Під час дослідження також спостерігалося посилення експресії рецептора RAGE в гіпокампі, який бере участь у надходженні A з крові до мозку.

Щоб візуалізувати транспорт A через BBB у щурів CIA, тваринам вводили A 42 внутрішньовенно. Було показано, що концентрації A 42 в корі головного мозку і всьому мозку порівнювали між щурами CIA і контрольною групою.

Проте було показано, що в гіпокампі рівень А у щурів CIA був приблизно в 1,8 рази вищий, ніж у контрольної групи. Цей зв'язок вказує на збільшення надходження А з крові в гіпокамп щурів CIA [115].

Також було припущено, що хворі на РА є групою, схильною до порушень гомеостазу кровоносних судин, серця та судин головного мозку. Дослідження проводилися на гризунах CIA та досліджували ендотеліальну дисфункцію, спричинену хронічним запаленням при РА. Експресію строгих білків визначали за допомогою імуноблотингу та оклюдинової імунофлуоресценції.

Повідомлялося про зниження експресії білка, який бере участь у формуванні щільних з’єднань (оклюдинів). Дослідження робить висновок, що цілісність бар’єру порушується в патофізіології РА [116].

5. Терапевтичні стратегії, спрямовані на агрегати або олігомери, які є найбільш небезпечними формами амілоїду

Кількість виявлених амілоїдогенних білків продовжує зростати, що ускладнює діагностику хворих на амілоїдоз.

На перших етапах лікування необхідно визначити амілоїдогенний білок для встановлення правильного діагнозу та призначення відповідного лікування. Правильний діагноз ґрунтується на використанні гістохімічних тестів [117], біохімічних тестів [118], генетичних аналізів [119,120] і функціональних візуалізаційних досліджень.

На сучасному етапі найбільш ефективним підходом до лікування системного амілоїдозу є припинення або зниження синтезу попередника амілоїду [121]. Вказано, що порушення експресії відповідного гена за допомогою антисмислових олігонуклеотидів і малих інтерференційних РНК може значно зменшити кількість амілоїдогенного попередника.

Таке рішення мало позитивний ефект у вигляді зниження синтезу амілоїдогенних легких ланцюгів [122]. Незважаючи на багатообіцяючий ефект, застосування цього методу в клінічних випробуваннях стикається з деякими труднощами, включаючи модуляцію внутрішньоклітинної концентрації інтерферуючих РНК [123]. Перше нововведення в лікуванні амілоїдозу було досягнуто шляхом інгібування протеаз, які відповідають за генерацію амілоїдогенних фрагментів. Вважається, що ця стратегія також знайде застосування в лікуванні хвороби Альцгеймера.

Це пов’язано з тим, що терапевтичною метою при AD є інгібування - і -секретаз, які продукують амілоїдогенний пептид [120]. Крім того, новий клінічний підхід вказує на позитивне значення гіполіпідемічних препаратів із групи статинів, які можуть запобігати прогресуванню БА через механізм, пов’язаний із модуляцією здатності секретаз розщеплювати амілоїдний попередник [124].

Крім того, протизапальні препарати, які використовуються для лікування AD, можуть мати прямий вплив на активність секретази [125]. Застосування інгібіторів секретази в терапії має деякі обмеження. Наприклад, один з інгібіторів секретази, R-флурбіпрофен (Флуризан TM), мав обмежений вплив на пацієнтів із легким АД і не впливав на пацієнтів із помірним АД [126].

Крім того, істотним обмеженням такого лікування є той факт, що β-секретази беруть участь у багатьох фізіологічних функціях людини. Таким чином, це фермент, не специфічний для АРР, оскільки він бере участь у регуляції росту клітин і трансформації білків. Ця недостатність сприяє токсичним ефектам у людини [127].

Цей несприятливий ефект створює шкідливі дефекти в обробці пам’яті, мієлінізації та координації рухів [128]. Обмеженням використання інгібіторів секретази також є BBB, оскільки ендотеліальні клітини цього бар’єру обмежують дифузію великих або гідрофільних молекул.

Інгібітор секретази повинен перетинати ГВВ і мембрани нейронів, оскільки процес модифікації АРР відбувається в ендосомах нейронів у мозку. Відомо також, що найбільший молекулярний розмір, який може перетнути ГЕБ, становить приблизно 550 ДА, тому при розробці нових ліків розмір молекули важливий [126].

Також вважається, що для терапії БА необхідно лікувати осіб у «доклінічній» (передсимптомній) стадії [129]. Прогрес у науці привнесла нещодавно описана терапія з використанням мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) [130].

Ці клітини виділені з кісткового мозку, жирової тканини та пуповини [131]. Вони плюрипотентні і можуть перетворюватися в клітини будь-якого типу: остеобласти, хондроцити та адипоцити. МСК виявляють широкий спектр активності та впливають на функцію та активність імунної системи, модулюючи проліферацію ключових медіаторів вродженого та набутого імунітету.

Ін’єкція МСК у мозок при AD і внутрішньосуглобова при RA є корисною, оскільки зменшується запалення, стимулюється проліферація клітин і покращуються поведінкові показники [132].

Наразі великі надії покладаються на адуканумаб, який у амілоїдній ПЕТ-візуалізації обмежив патологію амілоїду та був ефективним у зниженні деменції у пацієнтів у III фазі клінічних досліджень [133]. Якщо наступні припущення виправдаються, адуканумаб може стати першим препаратом, який модифікує перебіг захворювання, таким чином підтверджуючи обґрунтованість антиамілоїдної стратегії [133].

Терапія адуканумабом пов’язана з побічними реакціями, відомими як аномалії зображення, пов’язані з амілоїдом (ARIA). Під час терапії у мицемоделі спостерігалися кровотеча та набряк мозку, що, як наслідок, викликало головний біль, сплутаність свідомості або судоми.

Для порівняння Xiong et al. [134] у 2021 році не помітили цих побічних ефектів після терапії новим антитілом, націленим на APOE. Це антитіло визначається як HAE-4.

У дослідженнях на мишах, які отримували HAE-4, амілоїдні бляшки видаляли з тканини мозку та кровоносних судин без збільшення ризику кровотечі в мозок. Більше того, дослідники відзначили, що кровоносні судини мозку продемонстрували більшу здатність розширюватися та звужуватися за потреби, а запалення в мозку значно зменшилось [134].

Моноклональне антитіло, націлене на амілоїд, також є кандидатом на лікування - це BAN240, розроблене Eisai і Biogen [135]. Однак дуже ймовірно, що при окремому застосуванні ці засоби не зможуть обмежити або вилікувати таку складну патологію амілоїдозу. Велику надію покладає використання комбінованої терапії [135].

6. Висновки

Системне запалення впливає на появу нейродегенеративних змін.

Подібність патомеханізмів AD і RA видно в діяльності імунної системи, яка під впливом відповідних факторів виробляє запальні біомаркери (наприклад, інтерлейкін-6, інтерлейкін-12, С-реактивний білок, механізм 3, ендотелін -1, резистин і рецептори для кінцевих продуктів розширеного глікування).

Цитокіни опосередковують багато процесів в організмі, які впливають на герметичність гематоенцефалічного бар’єру, включаючи його цілісність, і суворо зменшують експресію оклюзійно-утворюючих з’єднань. Крім того, AD і RA є розладами, пов'язаними з патологією амілоїду.

При AD бляшки А підвищують сприйнятливість нейронів до ексайтотоксичності, втрати синаптичного білка та холінергічної передачі, тоді як при РА стимульований цитокінами амілоїд сприяє деградації зв’язку кістка–суглоб.

Захворюваність на БА набагато вища у хворих на РА, ніж у здорових людей. Існування складної мережі зв’язків пояснюється демонстрацією кореляції між нервовою, скелетною та імунною системами, а також механізмами старіння організму. Незважаючи на наявність спільних факторів, до цієї згадки слід поставитися з великою обережністю.

Наявність маркерів запалення може не вказувати на причинно-наслідковий зв’язок між цими захворюваннями. Можливо, що AD і RA мають різні механізми запалення, і єдиною спільною ознакою є наявність зазначених маркерів.

Ця тема вимагає подальшої роботи для з’ясування можливих механізмів імунного каскаду як при AD при РА, так і при обох захворюваннях одночасно.

В даний час лікування системних амілоїдозів включає припинення або зменшення синтезу попередника амілоїду, серед іншого, шляхом порушення експресії відповідного гена за допомогою антисмислових олігонуклеотидів і малих інтерферуючих РНК.

Інновація в лікуванні амілоїдозу також була досягнута шляхом інгібування протеаз, що також може бути ефективним у лікуванні AD. Особливе значення мають інноваційні методи лікування з використанням мезенхімальних стовбурових клітин і моноклональних антитіл, спрямованих на амілоїд.

Оскільки ці методи лікування є незадовільними та мають численні побічні ефекти, пошук терапевтичних стратегій з більшою ефективністю та вищим профілем безпеки все ще триває.

Авторський внесок: Написання: PT і MH, рецензування та редагування: MH і JD Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження не отримувало зовнішнього фінансування.

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: не застосовується.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Сіддікі, OK; Ruberg, FL Серцевий амілоїдоз: оновлення патофізіології, діагностики та лікування. Trends Cardiovasc. Мед.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Амілоїдні фібрили: мутації змушують фермент полімеризуватися. природа 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Амілоїдоз. В Оксфордському підручнику з медицини, 3-є видання; Oxford University Press: Оксфорд, Великобританія, 1996; С. 1512–1524.

4. Полінг Л.; Корі, Р. Конфігурація поліпептидних ланцюгів із сприятливою орієнтацією навколо одинарних зв’язків: два нових складчастих аркуша. Proc. Natl. акад. наук. США 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Савая, М.Р.; Самбашиван, С.; Нельсон, Р.; Іванова, М.І.; Сіверс, С.А.; Апостол М.І.; Томпсон, MJ; Балбірні, М.; Вільціус, Дж. Дж.; МакФарлейн, Х. Т.; та ін. Атомні структури амілоїдних крос-бета шипів виявляють різноманітні стеричні блискавки. Nature 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Сунде, М.; Serpell, LC; Бартлам, М.; Фрейзер, П.Е.; Пепіс, М.Б.; Blake, CC Загальна структура ядра амілоїдних фібрил за допомогою синхротронної рентгенівської дифракції. J. Mol. Biol. 1997, 273, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

7. Вінінгер, А.Е.; Фелпс, Б.М.; Le, JT; Гарріс, Дж.Д.; Трахтенберг, BH; Ліберман, С. Р. Патологія опорно-рухового апарату як рання ознака системного амілоїдозу: систематичний огляд відкладення амілоїду та ортопедична хірургія. BMC Musculoskelet. Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Райтц К.; Брейн, К.; Майє, Р.; Келлі, JW; Маурер, MS Епідеміологія хвороби Альцгеймера. Нац. Нейрол. 2011, 7, 137–152 [CrossRef] [PubMed]

9. Сперрі, BW; Вранян М.Н.; Хачамович, Р.; Джоші, Х.; Ікрам, А.; Фелан, Д.; Ханна, М. Підтип-специфічні взаємодії та прогноз при амілоїдозі серця. J. Am. Серце доц. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Транстиретиновий амілоїдоз: історія слабких взаємодій. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Козак С.; Ульбріх, К.; Мігач, М.; Шидло, К.; Мізія-Стек, К.; Holecki, M. Кардіальний амілоїдоз - важка діагностика та незрозуміла клінічна картина. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Харді, Дж.; Selkoe, DJ Амілоїдна гіпотеза хвороби Альцгеймера: прогрес і проблеми на шляху до терапії. наук.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com