Загальні фактори хвороби Альцгеймера та ревматоїдного артриту — патомеханізм і лікування, частина 2

У сироватці крові пацієнтів з РА з’являються відповідні біомаркери, такі як ревматоїдний фактор (РФ), антициклічний цитрулінований пептид (анти-CCP), С-реактивний білок (СРБ), білок амілоїд А та кальгранулін [76].

В останні роки все більше досліджень показують, що ревматоїдний фактор (РФ) певною мірою пов'язаний з пам'яттю. RF є маркером аутоімунної відповіді і часто використовується для діагностики ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит. Проте дослідження показали, що високий рівень радіочастот може вплинути на функцію пам’яті людини, і цей ефект не є цілком негативним.

По-перше, деякі дослідження показали, що люди з високим рівнем РЧ зберігають і пригадують спогади про емоційні переживання краще за інших. Це може бути тому, що радіочастота пов’язана з емоційною регуляцією, а емоційний досвід часто є важливим компонентом пам’яті. Таким чином, навіть якщо рівень РЧ високий, емоційні спогади можуть посилитися.

По-друге, інше дослідження показало, що люди з високим рівнем радіочастот краще працюють при виконанні деяких завдань пам’яті. Це пояснюється тим, що радіочастота може сприяти зростанню та міграції нейронів, тим самим покращуючи формування та зберігання спогадів. Таким чином, навіть якщо РЧ впливає на формування та пізнання інших спогадів, це змусить людей працювати краще в деяких конкретних сферах або завданнях.

Коротше кажучи, існує певний зв’язок між РЧ і пам’яттю, але цей зв’язок не зовсім негативний. У деяких конкретних випадках високі рівні радіочастот можуть навіть покращити здатність пам’яті та принести несподівані переваги. Тому до результатів дослідження РФ слід поставитися серйозно, але не варто сильно переживати і переживати. Ми повинні активно стикатися з різними викликами в житті, відкривати та використовувати можливості, які в них виникають. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки має антиоксидантну, протизапальну та антивікову дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервової системи. Крім того, Cistanche також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

Наявність амілоїдних структур становить особливий інтерес, оскільки амілоїдоз легких ланцюгів транстиретину та імуноглобулінів сприяє відкладенню амілоїду в м'яких тканинах. Процес накопичення є, по суті, прямою причиною ортопедичних захворювань [77].

Одне з досліджень показало наявність амілоїдних відкладень, виявлених під час ортопедичних процедур, особливо у людей старше 70 років [78]. Крім того, дослідження Donelly et al. [79] вказує, що 10% чоловіків старше 50 років і жінок старше 60 років після біопсії мають сухожильні оболонки-позитивні маркери амілоїдної тканини [79].

На додаткову увагу заслуговує протеїн амілоїд А (SAA, serum amyloid A), який продукується клітинами печінки. Гепатоцити, які стимулюються наявністю прозапальних цитокінів (включаючи TNF-, IL-1 та IL-6), виробляють SAA у підвищених кількостях. Одне дослідження встановило, що гіперпродукція SAA може виникнути при кількох захворюваннях, пов’язаних із запальною патологією.

До таких захворювань належать тривалі запалення, включаючи хронічні інфекції, такі як туберкульоз, остеомієліт, ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечника, спадкові захворювання, а також гематологічні та солідні новоутворення [80].

Варто зазначити, що гіперпродукція прозапальних цитокінів сприяє посиленню ангіогенезу, процесам деградації сполучнотканинного сполучного зв’язку при РА та підвищенню амілоїдної активності, що характеризує цитокіни як плейотропні медіатори [81].

3. Активність імунної системи при БА та РА

Хронічне системне периферичне запалення впливає на нейродегенеративні процеси, характерні для AD.

Активність запальних цитокінів, таких як TNF-, IL-6,IL-1, трансформуючий фактор росту бета (TGF-), IL-12 та IL-18 помітна при AD пацієнтів порівняно зі здоровими контрольними [82]. Вищезазначені цитокіни та їхній вплив вивчаються як у патогенезі AD, так і при RA, оскільки надмірна реактивність імунної системи є загальною ознакою цих розладів.

При визначенні позитивної кореляції між АД і РА слід зазначити, що захворюваність на АД значно вища у хворих на РА, ніж у здорових людей [83]. В окремому дослідженні когнітивне зниження спостерігалося пізніше в житті людей, які борються з артритними захворюваннями, особливо РА [84].

Робота над ефектами системного запалення була вивчена через активність протизапальних препаратів. Метотрексат і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), які зазвичай використовуються при РА, знижують ризик деменції, пов’язаної з БА, особливо якщо ці препарати застосовують на ранніх стадіях захворювання [85, 86].

Відомо, що гіперактивність імунної системи є містком між цими захворюваннями; однак необхідні подальші дослідження, щоб визначити точну кореляцію між РА та AD. Спільною рисою між РА та БА є порушення регуляції генів пригнічення клітинного циклу, що, у свою чергу, сприяє виникненню системного запалення.

Дослідження показують, що запальні зміни впливають на появу патологічних змін в обох розладах, а модифікації клітинного циклу істотно регулюються віком [87].

У контексті хвороби Альцгеймера стверджується, що системне запалення впливає на появу нейродегенеративних змін [82]. Активація імунної системи сприяє розвитку дисфункції центральної нервової системи. Візуалізаційні тести показують зменшення об’єму мозку та патологічні зміни в білій речовині [88].

Системне запалення також впливає на обмежений розподіл крові в кровоносних судинах, що сприяє дисфункції мозку через обмежене постачання киснем. Тому можна припустити, що зміни циркулюючого кровотоку збільшують ризик розвитку деменції [89].

У стаціонарних пацієнтів із депресією та AD спостерігався підвищений рівень прозапальних цитокінів, білків гострої фази (APP), інтерферону-гамма (IFN-), інтерлейкіну 1 (IL-1), IL-6 та TNF- [90]. На основі літератури припускають, що НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати) пригнічують утворення фіброзного А шляхом стимуляції β-секретази.

У результаті такої активності АРР трансформується неамілоїдогенним шляхом, що призводить до зменшення утворення амілоїдогенних форм [91]. Правомірність використання НПЗЗ при БА була визначена в кількох дослідженнях. Було проведено мета-аналіз, який включав 16 когортних досліджень, проведених між 1995 та 2016 роками та за участю 236 022 учасників [92].

Це показало, що поточне або попереднє використання НПЗЗ було значно пов’язане зі зниженим ризиком AD порівняно з тими, хто не використовував НПЗП. Дослідження також показує кореляції, пов’язані з місцем проживання пацієнтів (вісім досліджень розглядали популяції з Північної Америки, шість досліджень були з європейських країн, а два дослідження зосереджені на азіатських популяціях).

Варто відзначити, що в цьому дослідженні дослідники вивчали вплив фактора навколишнього середовища. У популяційних дослідженнях автори показали, що вплив НПЗЗ був пов’язаний зі зниженим ризиком AD. Такі кореляції не були відзначені в дослідженні важливості факторів навколишнього середовища. Дослідження вказало на значний вплив впливу НПЗП на Європу.

Граничний ефект впливу НПЗП спостерігався в дослідженнях, проведених у Північній Америці, і вплив НПЗП не було пов’язано зі зниженим ризиком AD у дослідженнях, проведених в Азії.

Сучасні дані свідчать про вплив НПЗЗ на зниження ризику AD, особливо у великих популяційних когортних дослідженнях. Автори припускають, що існує потреба в значно більшому дослідженні, щоб обґрунтувати дозу препарату та тривалість впливу НПЗП [92]. Серед подібних мета-аналізів, проаналізованих авторами дослідження, є мета-аналіз, виконаний Etminan et al.

Автори цього дослідження повідомляють про позитивну кореляцію між використанням НПЗП і початком AD. Незважаючи на те, що він включає дев’ять обсерваційних досліджень, необхідно вказати на деякі обмеження, пов’язані, серед іншого, із застосуванням конкретного НПЗЗ та зниженням ризику БА [93].

В одному дослідженні оцінювали безпеку та ефективність низьких доз напроксену для запобігання прогресуванню передасимптомного AD серед осіб групи ризику з когнітивними порушеннями. У цьому дворічному дослідженні брали участь 195 людей похилого віку (середній вік 63 роки), які мали позитивний сімейний анамнез нашої ери Пацієнти пройшли візуалізаційне обстеження, щоб виключити когнітивні порушення.

Дослідники розділили учасників дослідження на дві групи. Одна з них отримувала плацебо, а друга група — напроксентрій у дозі 220 мг двічі на добу.

Мультимодальну, нейросенсорну, когнітивну візуалізацію та оцінку біомаркерів спинномозкової рідини проводили на початку дослідження, через 3, 12 і 24 місяці. Люди, які приймали напроксен натрію, відчували побічні ефекти.

Напроксендід не зменшував прогресування AD. Крім того, вторинні аналізи не показали жодного суттєвого впливу лікування на окремі показники біомаркерів цереброспінальної рідини, ані на когнітивний чи нейросенсорний прогресуючий передсимптомний АД [94].

Ефективність НПЗП при БА вивчали на прикладі напроксену та целекоксибу. Це було велике багаторічне рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження. Дослідники прийшли до висновку, що не кожен препарат може відстрочити початок AD у дорослих із сімейною історією деменції [95]. Реалізація відповідного лікування для пацієнта часто залежить від їхнього економічного статусу.

Особливо варто відзначити дослідження, проведене Moilna та ін. [96]. Дослідження мало на меті визначити взаємозв’язок між соціально-економічним статусом (SES) і затримкою в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит протиревматичними препаратами, що модифікують захворювання (DMARDs).

Загалом для дослідження було набрано 1209 пацієнтів з РА, з яких 1159 отримували лікування DMARD. Дослідники оцінили SES на основі освіти, професії та доходу. Після попереднього аналізу вони розділили пацієнтів на терцилі.

Дослідники оцінювали тяжкість захворювання, яка визначалася швидкістю активності захворювання у 28 суглобах. Вони визначили пошкодження суглобів на основі ручних рентгенограм за шкалою Шарпа та фізичну інвалідність на основі модифікованого опитувальника оцінки стану здоров’я (M-HAQ).

Дослідники прийшли до висновку, що пацієнти з нижчим SES відчувають триваліші затримки в початку лікування DMARD. Крім того, пацієнти, у яких спостерігається більша затримка з початком лікування DMARD, дійсно відчувають клінічно значуще збільшення пошкодження суглобів [96].

Зв'язок між AD і RA досліджували Chou et al. [97]. Автори дослідження проаналізували медичні та фармацевтичні заяви. Аналіз враховував дані дорослих, які були комерційно застраховані між 2000 і 2007 роками. Після аналізу даних у 325 людей виявили симптоми AD і їм поставили діагноз РА.

У дослідженні враховували наявність у пацієнтів супутніх захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, цукровий діабет, гіперліпідемія, артеріальна гіпертензія, захворювання периферичних судин. Було встановлено, що загальна захворюваність на АД серед людей з РА становила{{0}}.79%, тоді як захворюваність на АД серед людей без РА становила 0,11%.

Крім того, було показано, що хронічні захворювання, такі як ішемічна хвороба серця, діабет і судинні захворювання, значно підвищують відносний ризик AD серед пацієнтів з РА. Автори дослідження додатково проаналізували пацієнтів, які страждають на РА. З цією метою було визначено поширеність АД серед пацієнтів з РА після впливу різних терапій РА.

Препарати, що використовувалися при РА, були метотрексат, преднізон, сульфасалазин, три препарати проти TNF (адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб) і препарат проти CD20 (ритуксимаб). Дослідники дійшли висновку, що анти-TNF-терапія при ревматоїдному артриті знижує ризик розвитку AD серед цих пацієнтів.

Незважаючи на те, що дослідники показали, що запалення, ймовірно, має важливе значення в патології AD, слід провести додаткові дослідження в цьому напрямку [97]. Ungprasert et al. [98] зробили аналогічні висновки та вказали на підвищений ризик пацієнтів із деменцією, які страждають на РА [98]. Автори дослідження припускають, що кореляція між AD і RA повинна бути пов'язана із захворюванням кровоносних судин.

У наведеній вище монографії автори вказують, що атеросклероз, викликаний РА, є можливим поясненням такої кореляції. Атеросклеротичні серцево-судинні захворювання є добре відомим фактором ризику розвитку деменції [99].

Крім того, схильність до виникнення атеросклерозу у пацієнтів з РА зумовлена ​​негативним впливом взаємодіючих цитокінів на ендотеліальні клітини судин [100]. Варто зазначити, що серцево-судинні захворювання частіше зустрічаються у пацієнтів з аутоімунними запальними захворюваннями [101] .

Особливий інтерес становлять рандомізовані контрольовані дослідження Менделя, які оцінюють потенційний зв'язок між AD і RA.

Автори дослідження використовували загальнодоступні колекції досліджень, що складаються з триступеневих трансетнічних, європейських та азіатських загальногеномних асоціаційних аналізів (GWAS), які оцінювали 10 мільйонів однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у 29 880 випадках РА. і 73 758 контролів, призначених як експозиції.

Дослідники використовували менделівську рандомізацію (MR), яка використовує генетичні варіанти як інструментальні змінні. Його використання оцінює взаємозв’язок між впливом фактора ризику та відповідністю результату причинно-наслідковому ефекту. Аналіз присвячено дослідженням, у яких важко виміряти вплив і результат в одній групі людей.

Дослідження мало на меті визначити, чи є РА причинно-наслідковим зв’язком з AD за допомогою МРТ-аналізу двох досліджень. У цьому дослідженні Bae і Lee [102] вказали на значний причинно-наслідковий зв’язок між РА та AD. Дослідники припускають, що дослідження має деякі обмеження.

По-перше, генетичні варіанти мало впливають на ревматоїдний артрит, тому необхідно проводити експерименти на великій кількості людей. Крім того, робота проводилася на європейській популяції. Це неточний факт, оскільки зв’язок між AD і RA може бути пов’язаний з етнічною приналежністю. Таким чином, автори припускають, що існує потреба провести дослідження в різноманітній дослідницькій групі. [102].

Інші дослідники відзначають, що медикаментозна терапія протиревматичними препаратами знижує ризик розвитку деменції [103]. Дослідники спостерігали знижений ризик деменції у користувачів cDMARD порівняно з тими, хто не приймає такі ліки. Крім того, після вживання наркотиків спостерігалося зниження ризику деменції у тих, хто застосовував cDMARD. Найсильніший ефект був досягнутий при застосуванні метотрексату (метотрексату).

Ризик деменції становив {{0}},5% порівняно з 1,6% через 5 років і 1,5% при 3,0% через 15 років. Результати, отримані дослідниками, узгоджуються з оцінкою захворюваності на деменцію у Великобританії в 2013 році, яка становила 1,3%.

Незважаючи на результати, автори дослідження вказують на деякі обмеження. У дослідженні брали участь люди, які страждали на супутні захворювання, включаючи серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда, серцеву недостатність, захворювання периферичних судин, інтерстиціальне захворювання легень, анемію та остеопороз. Перед початком терапії РА пацієнти приймали антигіпертензивні засоби, анальгетики, статини або інгібітори протонної помпи. [103].

Одне з найновіших досліджень, проведених у 2020 році, підтверджує вищезазначені висновки та додатково вказує на потенційний захисний ефект препаратів проти TNF у пацієнтів з РА [104]. Це дослідження було проведено за участю 56 мільйонів дорослих у Сполучених Штатах і показало позитивну кореляцію між AD і RA і нижчий ризик AD у пацієнтів, які приймали етанерцепт, адалімумаб або інфліксимаб.

Автори дослідження вказують, що вищезазначені біологічні препарати погано розподіляються в мозку, і, діючи системно, вони перешкоджають проникненню TNF- в мозок і таким чином запобігають ризику деменції.

Завдяки цьому дослідженню було встановлено, що лікування РА інгібіторами TNF може допомогти запобігти приблизно 4.0% випадків AD (0.21 мільйон) [104]. Кореляції між AD і RA були досліджено МакГіром та іншими [105].

Для огляду було використано сімнадцять епідеміологічних досліджень з дев'яти країн. Усі ці дослідження дійшли висновку, що артрит є фактором схильності до появи AD.

Аналіз також включав дослідження, які зробили висновок про позитивну важливість протизапальної медикаментозної терапії при AD. Використовуючи методи статистичного метааналізу, дослідники оцінили ризик розвитку AD у пацієнтів з ревматоїдним артритом і протизапальних засобів порівняно із загальною популяцією.

Сім досліджень типу «випадок-контроль» із артритом як фактором ризику дали загальне співвідношення шансів 0.556 (p < 0001), тоді як чотири дослідження типу «випадок-контроль» із застосуванням стероїдів дали коефіцієнт співвідношення шансів 0,656 (р=0,049). Три дослідження типу «випадок-контроль» із застосуванням НПЗП дали співвідношення шансів 0,496 (p=0,0002).

Коли НПЗП і стероїди об’єднали в одну категорію протизапальних препаратів, співвідношення шансів становило 0,556 (p < 0,0001). Отже, дослідження підтвердило справедливість гіпотези про протективну дію протизапальних препаратів при АД. Тим не менш, дослідники припускають, що існує потреба в клінічних випробуваннях для ретельної перевірки цієї гіпотези [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com