Коагуляція, рецептори, що активуються протеазою, і діабетична хвороба нирок: уроки мишей з дефіцитом ENOS
Feb 02, 2024
Подвійна блокада PAR1 і PAR2 у діабетичних мишей зі зниженим eNOS
Ми продемонстрували, що PAR1 і PAR2 спільно сприяють патогенезу DKD (Mitsui та ін. 2020). У цьому дослідженні мишей Акіта з діабетом типу I, гетерозиготних за eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-), використовували як модель DKD. Ці миші отримували носій, антагоніст PAR1 (E5555, 60 мг/кг/день), антагоніст PAR2 (FSLLRY, 3 мг/кг/день) або E5555 + FSLLRY протягом 4 тижнів. Введення лише антагоніста PAR1 або PAR2 послаблювало ушкодження клубочків, таке як розширення мезангіалу та відкладення колагену IV, порівняно з введенням носія. Спостерігалися синергічні терапевтичні ефекти інгібування як PAR1, так і PAR2, а співвідношення альбуміну та креатиніну в сечі значно знижувалося, коли PAR1 і PAR2 блокували E5555 +
Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Тел.:+86 15292862950
Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК
FSLLRY порівняно з адміністрацією автомобіля. Крім того, подвійна блокада PAR1 і PAR2 E5555 + FSLLRY синергічно зменшувала гістологічне пошкодження, включаючи мезангіальне розширення, інфільтрацію клубочкових макрофагів і відкладення колагену типу IV. Рівні експресії генів, пов’язаних із запаленням і фіброзом, у нирках також були знижені (табл. 1).
Ми зосередилися на прозапальній дії агоністів PAR1 і PAR2 на ендотеліальні клітини людини (Mitsui et al. 2020). Результати показали, що стимуляція як агоністами PAR1, так і PAR2 синергетично підвищує рівні експресії мРНК MCP1 і PAI1. Ефект агоніста PAR1 був заблокований інгібітором NF-κB, тоді як ефект агоніста PAR2 блокувався інгібіторами NF-kB та MAPK. Разом PAR1 і PAR2 спільно сприяють запаленню судин і DKD через різні сигнальні шляхи (рис. 3).
Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Тел.:+86 15292862950
Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК
Висновок
У цьому огляді ми зосередилися на зв’язку між шляхом коагуляційної протеази-PAR і дефіцитом eNOS у діабетичних мишей. Низька продукція eNOS пов’язана з гіперкоагуляцією та підвищеною передачею сигналів PAR, які є шкідливими при DKD. Ці знахідки можуть вказувати на їхню патологічну роль у прогресуючій або пізній фазі DKD (наприклад, з нирковою недостатністю та/або масивною протеїнурією). Пероральні інгібітори FXa широко використовуються для запобігання тромбозу (Patel та ін. 2011; Robertson та ін. 2015). Перспективним варіантом є їх використання в лікуванні DKD. Крім того, деякі антагоністи PAR1, включаючи атопаксар і ворапаксар, можна використовувати в антитромбоцитарній терапії для запобігання гострому коронарному синдрому (Goto та ін. 2010; Tricoci та ін. 2012). Крім того, спостерігається значний прогрес у розробці антагоністів PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), і вони можуть бути новими терапевтичними варіантами для лікування пацієнтів із DKD.
Подяки
Це дослідження було підтримано Gonryo Medical Foundation. Ми хотіли б подякувати Editage (https://www. editage.com) за редагування англійською мовою. Конфлікт інтересів Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Список літератури
Афкаріан, М., Сакс, MC, Кестенбаум, Б., Хірш, І.Б., Таттл, KR, Гіммельфарб, Дж. і де Бур, І.Г. (2013)
Захворювання нирок і підвищений ризик смертності при діабеті 2 типу. J. Am. Соц. Нефрол., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Моделювання діабетичної нефропатії у мишей. Нац. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Бросіус, Ф. К., Альперс, К. Е., Боттінгер, Е. П., Брейєр, доктор медичних наук, Кофман, Т. М., Герлі, С. Б., Харріс, Р. Ч., Какокі, М., Крецлер, М., Лейтер, Е. Х., Леві, М., Макіндо, Р. А. , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K. та ін. (2009) Мишачі моделі діабетичної нефропатії. J. Am. Соц. Нефрол., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Тканинний фактор і фактор X-залежна активація рецептора, що активується протеазою, фактором VIIa. Proc. Natl. акад. Sci. США, 97, 5255-5260. Чен, Д. і Дорлінг, А. (2009)
Критична роль тромбіну при гострому та хронічному запаленні. Дж. Тромб. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Покращення активності ендотеліальної синтази оксиду азоту уповільнює прогресування діабетичної нефропатії у db/db мишей. Kidney Int.,
82, 1176-1183. Ченг, Р.К.Й., Фіз-Вандаль, К., Шленкер, О., Едман, К., Аггелер, Б., Браун, Д.Г., Браун, Г.А., Кук, Р.М., Дюмелін, СЕ, Доре, А.С., Гешвінднер, С. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. та ін. (2017) Структурне розуміння алостеричної модуляції рецептора, активованого протеазою 2. Nature, 545, 112-115.
