jerry.he@wecistanche.com

cistanche може покращити роботу нирок

Вільям Т. Макбрайд1, Мері Джо Курт2, Анна Доманська2, Джоанн Ватт2, Гевін Маклін1, Джиджін Джозеф1, Джон В. Ламонт2, Пітер Фіцджеральд2 і Марк В. Раддок2*

Абстрактний

Передісторія: Підвищена періопераційна проінфаматорна біомаркера, ниркова гіпоперфузія та ішемія реперфузійної травми (ІРІ) посилює гостру серцеву хірургіюниркаризик травматизму (ХС-ОПП). Підвищений ризик ослаблення сечі проти інфамматорних цитокінів. Ми оцінили, чи збільшуються кров'яні та сечові антифамматорні біомаркери, коли вони виражаються у вигляді співвідношень з біомаркерами інфаммації, гіпоперфузії та ІРТ у пацієнтів з ГПП.

Методи: передоперативні та 24-h післяопераційні кров'яні та сечові профамматорні та антиінфаматорні цитокіни, ВЕГФ крові та H-FABP (біомаркери гіпоперфузії) та МК, біомаркер для ІРІ, вимірювалися у 401 пацієнта з кардіохірургією. Перед- і післяопераційні концентрації біомаркерів і вибрані їх співвідношення, були ком- паровані між хворими, що не належать до ГПН-ХС-ОПІ і ГПН.

Результати: У порівнянні з не-CS-AKI, проінфаматорними (до- і пост-оп ТНФα, ІП-10, ІЛ-12п40, МІП-1α, НГАЛ; преоп IL-6; пост-оп ІЛ-8, МК) і антиінфаматорними (пре- і пост-оп sTNFsr1, sTNFsr2, IL-1RA) біомаркерів разом з сечостатевими проінфаматорними (до- і постопічним uIL-12p40; постопуп uIP-10, uNGAL) і антиінфаматорними (pre- і post-op usTNFsr1, usTNFsr2, uIL-1RA) біомаркерами, були помітно вищими у пацієнтів з CS-AKI. Біомаркери з сечею антиінфамма- торі при вираженні у вигляді співвідношень з біомаркерами інфаммації (кров і сеча), гіпоперфузії (H-FABP і VEGF крові) і ІРТ (МК крові) були знижені в ХС-ОПП. На відміну від цього, в CS-AKI були підвищені антифамматорні біомаркери крові, виражені у вигляді аналогічних співвідношень з біомаркери крові.

Висновки: Сечова антиінфаматорна відповідь може захистити від шкідливих ефектів періоперативного інфаммації, гіпоперфузії та ІРІ. Ці ФНДІНГ можуть мати клінічну корисність у біопрепараті та більш ранній діагностиці ГПН та інформуванні про майбутні терапевтичні стратегії для пацієнтів з ГПН-ОПП.

Ключові слова: Гостре ураження нирок, Біомаркери, Цитокіни, Кардіохірургія, TNFsr2, IL-1RA, IL-12p40, H-FABP, Midkine

Тло

Три основні причини ГП-ОПП

Кардіохірургія гостраниркатравма (КС-ОПП) постоп- еративно включає три основні процеси. По-перше, гіпоп- ерфузія, яка може погіршити періопераційну доставку ниркового кисню [1], переображується в підвищеному вмісті жирних кислот серця - зв'язуючому білку (H-FABP) [2] і ендотелії судин

*Листування: mark.ruddock@randox.com

2 Randox Laboratories Ltd, Група клінічних досліджень, 55 Даймонд-роуд, Крамлін, графство Антрім BT29 4QY, Північна Ірландія, Великобританія

З повним переліком інформації про автора можна ознайомитися в кінці статті

фактор росту (VEGF) [3]. По-друге, ішемія реперфузійної травми (ІРІ) (рефектована при підвищеному середньомукіні (МК) [4]) акцентує інтраренальні інфаматорні процеси [5], а у мишей з дефіцитом МК було показано стійкість до ниркового ІРІ [6]. Тірдлі, додаткова профамматорна травма може виникнути внаслідок дренотоксичних проінфаматорних біо- маркерів, породжених хірургічною травмою та процесом кардіо- легеневого шунтування (ЦПБ) [7]. Tis рефектується в підвищеному факторі некрозу пухлини плазми, розчинному рецеп- тор 1 (pTNFsr1) і факторі некрозу пухлини плазми solu- ble рецептор 2 (pTNFsr2) [8], який можна розглядати як сурогатні біомаркери для основної профамматорної реакції крові [9]. Відповідно, при попередньому аналізі зразків сироватки 401 пацієнта, який переніс планову кардіохірургію, логістичні регресійні аналізи кон- френдували, що біомаркери, що прогностично з післяопераційної дисфункції нирок, представляли три основні процеси: гіпоперфузію (H-FABP), ІРІ (МК) і проінфам- мацію (сироватковий фактор некрозу пухлин, розчинний рецептор 1 (sTNFsr1) і фактор некрозу пухлини сироватки, розчинний рецептор 2 (sTNFsr2)) [9].

Ця стаття ліцензована за міжнародною ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 International License, яка дозволяє використовувати, ділитися, адаптувати, розповсюджувати та відтворювати в будь-якому носії або форматі, якщо ви віддаєте належне оригінальному автору (авторам) та джерелу, надаєте посилання на ліцензію Creative Commons та вказуєте, чи були внесені зміни. Зображення або інші матеріали третіх сторін у цій статті включаються до ліцензії Creative Commons статті, якщо в кредитній лінії матеріалу не зазначено інше. Якщо матеріал не включений до ліцензії Creative Commons статті і ваше цільове використання не дозволено законодавчо встановленими нормативними актами або перевищує дозволене використання, вам потрібно буде отримати дозвіл безпосередньо від власника авторських прав. Щоб переглянути копію цієї ліцензії, відвідайте http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Відмова від присвяти в суспільному надбанні Creative Commons (http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) застосовується до даних, доступних у цій статті, якщо інше не зазначено в кредитній лінії до даних.

Механізми захисту від ГП-ОПІ

На відміну від трьох основних травмативних процесів, що подається в зразках крові, можлива захисна роль проти ГПН-ОПІ була приписана внутрішньонирковій антиінфам- маторній цитокіновій відповіді при кардіохірургії, характер- озирнений періопераційним збільшенням фактора некрозу сечі, розчинного рецептора 2 (uTNFsr2) і антагоніста рецепторів сечостатевого інтер- лейкіну-1 (uIL-1RA) [7, 10–12]. Те сечова антиінфамматорна відповідь uTNFsr2 передує і значно перевищує відповідну плазмову антиінфаматорну періопераційну відповідь [10]. Більш того, молекулярні маси uIL-1RA, пухлинного некро- сизового фактора, розчинного рецептора 1 (uTNFsr1) і uTNFsr2, перевищують 20 кДа і тому їх клубочкова фртація нижче, ніж у їх менших профамматорних аналогів [13]. Міркування Тесе вказують на те, що сечові антиінфаматорні біомаркери в основному генеруються в межахнирказ меншим додатковим внеском від клубочкової флетації [10, 11]. Терефоре, плазмові рівні pTNFsr1, pTNFsr2 та антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 в плазмі крові (pIL-1RA) конститутивно вищі, ніж нормальні виявлені рівні некрозу пухлин фак- тора α (TNFα) та інтерлейкіну-1α (IL-1α), які читаються- ілі мерехтять. Раніше McBride et al. [7] продемонстрували, що постопераційні пацієнти з ГПН-ОПП мали нижчі відповіді на UIL- 1RA та uTNFsr2, ніж пацієнти, які не є ХПС-ОПП, що викликало припущення щодо неадекватної сечової антиінфамматорної відповіді, що посилює вразливість до ГС- ОПП. Однак дослідження не оцінювало, як сечовий антиінфаматорний/профамматорний баланс афектував розвиток CS-AKI як ключові профамматорні біомаркери (інтерлейкін-1β (ІЛ-1β) та TNFα), що беруть участь у тубулярній травмі in vitro [14], не були осмислено виявлені в нормальній сечі [15], оскільки вважається, що вони всмоктуються канальцями [16]. Біомаркери з проінфамом сечі тепер вимірні, наприклад, інтерфероновий гамма-індукований білок-10 (IP-10), моноцитовий хемот- актичний білок-1 (MCP-1) і макрофаг інфаматорний білок-1δ (МІП-1δ) у хворих на діабетичну нефропатію [15]; нейтрофільний желатиназно-асоційований ліпокалін (НГАЛ), макрофаг інфаматорний білок–1α (МІП-1α) та ІП-10 у хворих на ГПН[1, 3, 17]; МЦП-1 у мишей з ОПП [18] і міжлейкін-12 субодиниці р40 (ІЛ-12п40) при цукровому діабеті 1 типу [19]. Те нирковий вплив сечового анти- і профамматорного балансу в даний час невідомий.

Хоча гіпоперфузія та ІРІ безпосередньо травмуютьНирок[6], їх здатність побічно травмуватиНирокчерез посилення профамматорної відповіді [20, 21] виникає питання про те, чи захищає сечова антиінфам- маторна відповідь також від гіпоперфузії та ІРІ. Терефоре, ми досліджували, як сечові антиінфамматорні біомаркери/гіпоперфузійні біомаркери та сечові антиінфаматорні біомаркери/біомаркери ІРІ афектували розвиток ГП-ОПП.

Цілі дослідження

De novo виміри профамматорних біомаркерів крові та про- та антифамматорних біомаркерів сечі були проаналізовані разом із раніше зареєстрованими даними про біомаркери сироватки інфамації, гіпоперфузії та ІРІ [9] для визначення наступної гіпотези.

детальна гіпотеза

Ми дослідили первинну гіпотезу про те, що розвиток ГПН-ГПН передбачає:

(Іа) Більш висока кров'яна профамматорна відповідь в пар- алелі з

(Іб) Нижча антиінфаматорна відповідь у крові (IC) Співвідношення крові антиінфаматорних/проінфам- маторних біомаркерів було б нижчим у CS-AKI, ніж

не-CS-AKI

Вторинна гіпотеза Те постулює, що:

(IIa) Пацієнти з ГС-ОПП виявляють більш високу про-інфаматорну відповідь сечі паралельно з

(ІІБ) Нижча сечова антиінфаматорна відповідь (IIc) Te співвідношення сечових антифамматорних/про- інфаматорних біомаркерів та співвідношення

(IId) Сечові антиінфаматорні/кров'яні проінфам- маторні біомаркери були б нижчими у ХС-ОПП, ніж у пацієнтів з ГПН, які не є ХПС-ОПП

Оскільки гіпоперфузія є важливим фактором, що сприяє fac- tor CS-AKI, H-FABP і VEGF вимірювалися у всіх випадках. Передбачалося, що образа гіпоперфузії буде пом'якшена у пацієнтів, яким вдалося встановити задовільну сечову антифамматорну відповідь. За згодою, нашою третьою гіпотезою було:

(ІІІЯ) До та післяопераційний H-FABP та VEGF буде вищим у пацієнтів з ГПН та (IIIb) Співвідношення сечових антиінфаматорних біомаркерів/біомаркерів гіпоперфузії сироватки (H-FABP та VEGF) було б нижчим у пацієнтів з ГС-ОПП

Нарешті, оскільки ІРІ є важливим механізмом у CS- AKI, ми висунули гіпотезу, що

(IVa) Мідкін в крові і

(IVb) Сеча, була б вищою у пацієнтів з ГПП- ОПП, а співвідношення сечових антиінфаматорних біомаркерів / середнього кольору сироватки були б нижчими у пацієнтів з ГПП-ОПП

Методи

Раніше були описані деталі набору пацієнтів, демографія, критерії включення та виключення, анестезуюча методика, коль-лекція та обробка зразків, лабораторний аналіз біомаркерів [9]. Крім сироватки і плазми, у всіх пацієнтів також були зібрані зразки сечі. Зразки сечі були аліцитовані та заморожені при − 80 °C. Зразки пацієнтів були проаналізовані за допомогою цитокінових масивів Randox і запущені на доказовому слідчому, відповідно до інструкцій виробника (Randox Laboratories Ltd., Crumlin, Північна Ірландія).

Бриф, 401 пацієнт поспіль (n= 401) проходить планову кардіохірургію. Пацієнтів набирали в межах кардіохірургічного відділення Королівської лікарні Вікторії Белфаст, Північна Іре- земля. Було отримано місцевий етичний комітет та інституційний апроб- альс та отримано письмову інформовану згоду пацієнта. Критерії виключення включали передопераційну діаліз-залежну ниркову недостатність або означувану ниркову дис- легкість (оцінювана швидкість клубочкової фтрації eGFR< 40)="" and="" diabetes="" mellitus.="" patients="" on="" preoperative="" angio-="" tensin="" conversion="" enzyme="" (ace)="" inhibitor="" therapy="" were="" not="" excluded.="" te="" anesthetic="" technique="" was="" based="" on="" the="" use="" of="" propofol="" and="" fentanyl.="" isofurane="" was="" used="" in="" most="" patients="" either="" as="" an="" adjunct="" anesthetic="" agent="" or="" to="" control="" blood="" pressure.="" pancuronium="" provided="" muscle="" relaxation.="" postoperative="" analgesia="" was="" with="" morphine="">

Дефіції ниркової дисфункції, що використовуються при дослідженні

Використання ризику, травми, недостатності, втрати, кінцевої стадії (RIFLE) Cri- teria ниркової дисфункції [22, 23] CS-AKI було відхилено, як і в нашому попередньому дослідженні [7] як падіння від вихідного еГФР більше 25% (в розрахунку за методом модіф- катіону дієти при ниркових захворюваннях (МДРД) [24, 25], що відбуваються в межах фрст 24 і 48 післяопераційних годин (рання дисфункція нирок), в ffth післяопераційний день (пізня дисфункція нирок) або в будь-який час протягом 5-денного постоп- еративного періоду (ранній і пізній комбінований).

Аналіз цитокінів

Цитокіни, які вивчалися в крові і сечі, описані в Додатковому фле 1.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз проводився за допомогою SPSS ver. 25 (IBM). Тест Манна Вітні У використовувався для ідентифікації біомаркерів sig- nifcant. Біомаркери з р< 0.05="" were="" considered="" signifcant.="" area="" under="" receiver="" operating="" characteristic="" (auroc)="" was="" used="" as="" a="" measure="" for="" pre-="" dictive="" ability="" for="" cytokine(s)="" or="" cytokine="" ratio(s)="" compar-="" ing="" non-cs-aki="" and="" cs-aki="" populations="" in="" the="" study.="" cytokine="" ratios="" were="" calculated="" and="" ratios="" with="" the="" high-="" est="" predictive="" ability="" (auroc)="" to="" identify="" patients="" at="" risk="" of="" developing="" cs-aki="" any="" day,="" pre,="" and="" post="" cardiac="" surgery,="" were="" investigated.="" backward="" and="" forward="" wald="" and="" forced="" entry="" logistic="" regression="" was="" used="" to="" identify="" the="" ratio="" combinations="" with="" the="" highest="" predictive="" ability="" (auroc)="" to="" identify="" cs-aki="">

Результатів

Демографія пацієнтів

Раніше були описані повні подробиці демографічних даних, розподіл хірургічних втручань, післяопераційного лікування та основних аут-приходів [9]. Пацієнт чар- актеристика описана в таблиці 1.

Результати для ГС-ОПП у порівнянні з хворими на ГПН, які не є ХС-ОПІ

Гіпотеза I-a (профамматорні біомаркери крові)

У порівнянні з хворими на ГПН, які не є ХС-ОПП, біомаркери проінфам- маторії крові були збільшені як до-, так і постоп- еративно у пацієнтів з ГПН-ОПП, ідентифікованими в будь-який день (таблиця 2) і 1, 2, 5 днями (Додаткова таблиця 1, 3, 5 відповідно).

Гіпотеза I-b (кров'яні антифамматорні біомаркери)

Перед- та післяопераційні sTNFsr1, sTNFsr2 та SIL-1ra були нижчими у пацієнтів, які не є ГП-ГПН, ніж CS-AKI iden- tifed у будь-який день (таблиця 2), дні 1 та 2 (додаткові

Таблиця 1 Клінічна характеристика досліджуваних хворих

Таблиця 1 і 3). Деякі цитокіни були збільшені на 5-й день (Додаткова таблиця 5).

Гіпотеза I-c (співвідношення профамматорних біомаркерів крові/крові)

Співвідношення були вищими як у до-, так і у післяопераційних хворих на ГПН порівняно з пацієнтами з ГПП, які не є ХС-ГПН, іден- тіфовані на 1, 2, 5 та в будь-який день (Додаткові таблиці 7, 13, 19, 25 відповідно).

Гіпотеза II-a (сечові проінфаматорні біомаркери)

Перед- і післяопераційний uIL-12p40; післяопераційний uIP-10 і uNGAL були вищими у пацієнтів з ГПН-ОПП в будь-який день (табл. 3). Кілька цитокінів були підняті в 1, 2 і 5 днях пацієнтів з ГПН (Додаткова таблиця 2, 4, 6 відповідно).

Гіпотеза II-b (сечові антифамматорні біомаркери)

Перед- та післяопераційний uTNFsr1, uTNFsr2 та постоп- еративний uIL-1RA були значно підвищені у пацієнтів з CS-AKI у будь-якого дня (таблиця 3). На 1-й день у пацієнтів з ГПН-ОПП було значно збільшено лише післяопераційний uTNFsr2 (додаткова таблиця 2), тоді як на 2-й день передопераційний uTNFsr1 був збільшений (Додаткова таблиця 4). На 5-й день не було виявлено суттєвих відмінностей у рівні сечових антиінфамматорних цитокінів між хворими на не-ХС-ОПІ та ГПН.

Гіпотеза II-c (співвідношення сечових антиінфаматорних/сечових профамматорних біомаркерів)

Кілька післяопераційних співвідношень були значно нижчими в будь-який день, дні 1, 2 і 5 хворих на ГП-ОПП (Податливо-психічна таблиця 8, 14, 20 і 26 відповідно).

Таблиця 3 Сечові профамматорні та антиінфамфматорні цитокіни