Асоціація рівнів інтерлейкіну-6 із захворюваністю та смертністю у пацієнтів із коронавірусною хворобою 2019 (COVD-19)

РЕЗЮМЕ: Theпрогностичне значення інтерлейкіну-6(lL-6)inкоронавірусне захворювання 2019(COVID-19) потребує уточнення. У цьомуретроспективне дослідження, Хворі на COVID-19проходив лікування в лікарні Реньмінь Уханьського університету з 7 січня по 8 лютого 2020 року з вимірюваннямисироваткові рівні lL-6протягом тижня після прийому були включені. Було зібрано та проаналізовано дані щодо демографічних показників, клінічних характеристик, лабораторних тестів, ускладнень та результатів. Шістдесят шість пацієнтівз діагнозом COVID-19були включені в це дослідження (31 пацієнт були жінки). Їх розділили на звичайну групу (сироватковий IL-6<10 pg/mL, n= 35) and an abnormal group (serum IL-6 <10 pg/mL, n= 3l)Compared with the normal group, the incidence of critical cases (P <0.001), acute respiratory distress syndrome (ARDS)(P=0.001), гостре ураження серця(P= 0.002), серцева недостатність(P=0.039) швидкість механічної вентиляції (P=0.002) і смертність (P= 0.021) були значно підвищені в аномальній групі. Концентрація IL-6 у сироватці крові була незалежним предиктором летального результату (P=0.04). Оптимальне граничне значення концентрації IL-6 у сироватці крові для прогнозування летальних результатів становило 26,09 пгмл (P<0.001). In COVID-19. elevated serum IL-6 levels were associated with critical illness, use of mechanical ventilation, and complications, including heart injury and ARDS, and could predict a fatal outcome. Early detection of serum IL-6 levels after admission should be necessary in COVID-19 

ВСТУП

Коронавірусне захворювання 2019(C0VID-19) спричиненоважкий гострий респіраторний синдромКоронавірус 2 (SARS-CoV-2) виник у грудні 2019 року та став постійною глобальною загрозою для здоров’я (1) Станом на 16 жовтня 2020 року було інфіковано 39 023 292 пацієнти та зареєстровано 1 099 586 смертей у всьому світі (2). Попередні дослідження ГРВІ показали, що на патогенез ГРВІ впливає кілька факторівкоронавірусні інфекції, як оттитри вірусної інфекції, імунітет господарята індукцію цитокінів (3). Було висловлено припущення, що апорушення регуляції імунної відповідісупроводжуєтьсяцитокінові штормибере участь упатогенез коронавірусних захворювань людини, таких як ГРВІ та Близькосхідний респіраторний синдром (3). Проспективне дослідження SARS показало, що прогресування SARS пов’язане з імунопатологічними реакціями, а не з неконтрольованими вірусними інфекціями (4). Підвищені рівні хемокінів і цитокінів, таких як інтерлейкін-6 (IL-6), були виявлені у пацієнтів з SARS (5). Підвищення рівня хемокінів/цитокінів у сироватці крові було пов’язано з їх підвищеною експресією в легеневих тканинах (6). Нещодавні дані розтинів свідчать про залучення аномальної імунної відповіді господаря та запального цитокінового шторму до пошкодження альвеолярного газообміну (7). Оскільки ці хемокіни/цитокіни беруть участь у хемотаксисі та активації нейтрофілів і моноцитів (8), що може спричинити пошкодження органів-мішеней, таких як легені, рівні цих хемокінів/цитокінів можуть бути пов’язані з тяжкістю захворювання. . ІЛ-6 є передовим медіатором запального шляху (9,10) і пов’язаний як з гострою імунною відповіддю, так і з хронічним запаленням (11.12).1-6 можна використовувати як кількісний маркер системного запалення (13) і використовувався для оцінки прогнозу (14). Це дослідження мало на меті дослідити зв’язок рівнів IL-6 із захворюваністю та смертністю пацієнтів із COVlD-19, що могло б надати докази користі IL-6 у стратифікації ризику та прийнятті клінічних рішень.

УЧАСНИКИ ТА МЕТОДИ

Дизайн дослідження та учасники: у цьому ретроспективному одноцентровому дослідженні ми розглянули всі підтверджені випадки COVID-19, які були госпіталізовані з 7 січня по 8 лютого 2020 року в ізоляторі лікарні Женьмінь (університет Ухань, Ухань, Китай). Усім зареєстрованим пацієнтам було поставлено діагноз відповідно до тимчасових рекомендацій щодо нової коронавірусної пневмонії, опублікованих Національною комісією охорони здоров’я Китайської Народної Республіки (15).

Generally, confirmed cases were diagnosed based on epidemiological history(e.g., cluster transmission)clinical manifestations(fever and/or respiratory symptoms, lung imaging, normal or decreased counts of white blood cells and lymphocytes at the early stage of disease onset), and pathogenic or serological evidence for SARS-CoV-2 infection(SARS-CoV-2nucleic acid detection and serum-specific antibodies)The diagnostic criteria of suspected cases were: patients who had epidemiological history and 2 of the 3 clinical manifestations, or individuals who had all 3 clinical manifestations when there was no epidemiologic history, Patients suspected of COVD-19 with positive nucleic acid test or serum-specific antibody test were diagnosed as confirmed cases. Only patients with measurements of serum IL-6 levels during the first week after admission were included. According to the criteria reported by the World Health Organization-China Joint Mission on COVID-19 (16), patients were classified into 4 groups: mild (laboratory-confirmed without pneumonia), moderate (laboratory confirmed and with pneumonia), severe(dyspnea, respiratory frequency>30/хв, насичення крові киснем<93 %oxygen partial pressure(Pa0,)/oxygen inspirationfraction (Fi0,)ratio <300, and/or lung infiltrates>50 % легеневого поля протягом 24-48 год) і критичний (дихальна недостатність, що потребує механічної вентиляції легенів - недостатність скакального суглоба або іншого органу, що потребує інтенсивної терапії). Співвідношення PaO/FiO було отримано шляхом ділення PaO на FiO, виражене десятковими дробами. Це дослідження.WDRY2020-K032)було схвалено Комітетом з етики лікарні Реньмінь Університету Ухань. Той самий комітет відмовився від письмової інформованої згоди.

Процедури: для діагностики COVID використовувалася ПЛР у режимі реального часу, спрямована на специфічну нуклеїнову кислоту SARS-CoV-2-19. Рівні IL-6 у сироватці визначали за допомогою імуноферментного аналізу згідно з інструкціями виробника (ET Healthcare Inc., PaloAlto, CA, США), а нормальний діапазон становив

у вигляді задишки, ортопное та набряку нижніх кінцівок. гостре ураження нирок було визначено відповідно до «Захворювання нирок: покращення глобальних результатів визначення» (18).

Результати: первинним результатом була смертність станом на 9 квітня, 2 місяці з моменту останнього надходження. Пацієнти, які відповідали наступним критеріям, були виписані. значне покращення симптомів, відсутність лихоманки протягом принаймні 3 днів, очевидне поглинання запалення на зображенні легенів та негативні результати щонайменше 2 послідовних тестів на нуклеїнову кислоту SARS-CoV2. Хворі, які не відповідали критеріям виписки, продовжували госпіталізацію для лікування та спостереження.

Статистичний аналіз: Статистичний аналіз проводився за допомогою SPSS версії 26.0. Нормальність неперервних змінних перевіряли за допомогою критерію Колмогорова.Смирнова. Пацієнти були розділені на 2 підгрупи (з нормальним або підвищеним рівнем IL-6 у сироватці крові). Безперервні та категоричні змінні були узагальнені як кількість (відсоток) і медіана (міжквартильний діапазон) відповідно. Відмінності між групами перевіряли перевіркою гіпотез за допомогою критерію Манна-Уїтні U та критерію Хі-квадрат відповідно. Двофакторні кореляції між 1-6 та іншими змінними були оцінені за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена. Для оцінки зв’язків між підвищеними рівнями I-6 і результатами було використано однофакторну та багатофакторну логістичну регресію, а також розраховано співвідношення шансів (OR) і 95% довірчий інтервал (CI). Наступна ієрархічна! були використані регресійні моделі: Модель 1 була нескоригованою Модель 2 була скоригована за віком і статтю. Модель 3 була скоригована з урахуванням віку, статі та супутніх захворювань, включаючи гіпертензію, серцево-судинні захворювання, цереброваскулярні захворювання, діабет, хронічну хворобу нирок і хронічну обструктивну хворобу легень. Модель 4 була скоригована для змінних у моделі 3 плюс прокальцитонін.

Робочі характеристики приймача (ROC) були використані для оцінки передбачуваної дискримінаційної здатності (19). Найточніше граничне значення було розраховано за допомогою індексу Олдена. Усі рівні значущості були обчислені для 2-тестування з хвостами, а розріз значущості встановлено на рівні P<0.05.