Оцінка зв’язку між високочутливим C-реактивним білком і функцією нирок із застосуванням менделівської рандомізації в японському дослідженні J-MICC на основі спільноти
Mar 04, 2024
РЕЗУЛЬТАТИ
У таблиці 1 наведені оснхарактеристики наборів даних CRP і eGFR. Середній вік учасників суттєво не відрізнявся між набором даних CRP (55,5; стандартне відхилення [SD], 9,6) і набором даних eGFR (55,1; SD, 9,2), і майже половина суб’єктів були жінками в обох наборах даних (CRP: 64,7% і eGFR: 53,4%). Медіана та інтерквартильний діапазон [IQR] рівнів hs-CRP і eGFR становив 0.04 мг=дл (IQR, 0.02–0.08) і 77.2 мл =мін=1.73 м2 (IQR, 68,7–86.7).
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК
Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Тел.:+86 15292862950
Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Асоціації між інструментальними змінними та базовим рівнем hs-CRP
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 і 22,5 відповідно), що вказує на те, що два IV відповідають критерію припущення релевантності. Чотири SNP в IVCRP і три SNP в IVAsian пояснювали 3,4% і 3,9% варіації hs-CRP відповідно.
Традиційний аналіз зв’язку між hs-CRP і eGFR
Перед МР-аналізом ми провели звичайний статистичний аналіз поперечного зв’язку між hs-CRP і eGFR. Серед 1598 учасників, які були доступні як для hs-CRP, так і для eGFR, ln(hs-CRP) був сильно пов’язаний з ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95% довірчий інтервал [ДІ], від –0,024 до –0,007; Діаграма розсіювання зв’язку між ln(hs-CRP) і ln(eGFR) показана на малюнку 2.
Двопробний
МРТ-аналіз. За допомогою IVCRP генетично визначений hs-CRP не був значно пов’язаний із eGFR у методі IVW (оцінка на 1 одиницю збільшення ln(hs-CRP)=0.000; 95% ДІ, −0.019 до 0.020 P {{10}.97) (Малюнок 1, чорні блоки). Відповідно до результатів методу IVW, у методі WM причинно-наслідкового зв’язку не виявлено (оцінка на 1 одиницю збільшення ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% ДІ, −0.0від 19 до 0,014, P=0.77) і метод MR-Egger (оцінка на 1 одиницю збільшення ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% ДІ, -0,058 до 0,042; P=0,75). Відрізок, оцінений методом MR-Egger, імовірно, дорівнював нулю (оцінка 0,003; 95% ДІ від -0,011 до 0,016; P=0.71). Діаграма розсіювання з використанням IVCRP представлена як eFigure 3A
Рисунок 1. Результати МР-дослідження з двома зразками з використанням двох різних IV (IVCRP та IVAsian). Розміри впливу на причинно-наслідковий зв’язок між hs-CRP (X) і eGFR (Y) були оцінені трьома різними методами МР. Оцінки eGFR показані на 1 одиницю збільшення log(hs-CRP). Червоні блоки та суцільні лінії вказують оцінки та 95% ДІ за допомогою IVAsian, а чорні блоки та суцільні лінії вказують оцінки та 95% ДІ за допомогою IVCRP. ДІ, довірчий інтервал; eGFR, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; hs-CRP, високочутливий С-реактивний білок; IV, інструментальна змінна; MR, менделівська рандомізація.
ДИСКУСІЯ
Ми оцінили причинно-наслідковий зв’язок між генетично обумовленим запаленням і функцією нирок, використовуючи підходи до МРТ у японської популяції. У цьому дослідженні ми використовували чотири та три SNP як різні генетичні інструменти (IVCRP та IVAsian). Жодна з двох інструментальних змінних для hs-CRP не була пов’язана з рівнями eGFR у МР-аналізі двох зразків. Ці результати свідчать про відсутність значного причинно-наслідкового зв’язку між hs-CRP та eGFR у цій популяції.
Ми виявили, що IVCRP не був істотно пов’язаний з eGFR, що вказує на відсутність причинно-наслідкового зв’язку між генетично обумовленим запаленням і функцією нирок. У цьому дослідженні ми використовували чотири SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 і rs1800947) в гені CRP як інструментальні змінні. Попереднє дослідження показало, що ці чотири SNP були обрані як набір SNP для мічення в гені CRP.17 В одному з попередніх МР-досліджень у європеоїдних повідомлено, що генетично детермінований CRP не був істотно пов’язаний з eGFR на основі креатиніну (=0 0,004; 95% ДІ, від -0,01 до 0,02). Цікаво, що в цьому попередньому дослідженні використовувався той самий набір SNP (IVCRP), що й у цьому дослідженні, і розмір ефекту внутрішньовенного введення на eGFR був подібним до того, що спостерігався в цьому дослідженні. Таким чином, цей незначний зв’язок між генетично обумовленими рівнями СРБ і eGFR, ймовірно, буде постійним для різних етнічних груп.
SNP у IVCRP спочатку були відібрані серед осіб європейського походження. Крім того, добре відомо, що рівень СРБ в азіатській популяції був нижчим, ніж у кавказців.31 Тому ми спробували розробити IV, специфічний для азіатських людей, і вибрали три СРБ-асоційовані SNPs (rs3093068, rs7553007 і rs7310409), знайдені у попередніх GWAS в азіатських популяціях.18–20 Проте не було знайдено доказів того, що IVAsian був пов’язаний з eGFR у досліджуваній популяції.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), результати, ймовірно, можна було емпірично перевірити для припущення релевантності. Враховуючи те, що ми прийняли головні значимо асоційовані SNP як IV СРБ, які не були пов’язані з функціями нирок, внесок генетично детермінованого СРБ у ризик захворювання нирок може бути відносно обмеженим порівняно з кількома факторами ризику цього складного захворювання.32 ,33
Іншим ключовим припущенням для МР-аналізу є припущення щодо обмеження виключення.34 У цьому методологічному огляді наведено кілька сценаріїв, що порушують це припущення (наприклад, неадекватне визначення фенотипу та вплив, що змінюється в часі). Для сценаріїв неадекватного визначення фенотипу та помилки вимірювання ми використовували рівні hs-CRP як змінну експозиції. Це чітке визначення впливу та може призвести до меншої похибки вимірювання порівняно з фенотипуванням на основі опитувальника. Для сценарію присутності LD ми ретельно виключили один із SNP у LD, що, здається, адекватно вирішило проблему. Сценарії впливу, що змінюється в часі, і зворотного причинно-наслідкового зв’язку тісно пов’язані між собою і зазвичай викликають занепокоєння для ретроспективних досліджень типу «випадок-контроль», де дані про вплив збираються після діагностики результатів. Як і вище, ми належним чином розглянули ці проблеми, або наш аналіз не має суттєвої можливості відповідати цим сценаріям. На додаток до цих сценаріїв, горизонтальна плейотропія може порушити припущення про обмеження виключення. IVAsian складався з SNP не лише в гені CRP, але й у HNF1A. Хоча попередні дослідження показали, що SNP у HNF1A може мати інші плейотропії,35–37 аналізи чутливості (методи MR-Egger і WM) у цьому дослідженні показують, що оцінка IVW не була зміщена середнім горизонтальним плейотропним ефектом (відомим як спрямована плейотропія).
Основна сила цього дослідження полягає в тому, що ми використовували IV, специфічний для азіатського населення. Враховуючи, що рівень СРБ різний у кожній популяції, побудова IVAsian може забезпечити значущий підхід до причинно-наслідкового висновку в азіатській популяції. Це дослідження також має обмеження, які слід обговорити. По-перше, ми створили IVAsian у цьому дослідженні, але досліджували асоціацію лише в японському населенні. Таким чином, залишається незрозумілим, чи цей результат узгоджується між азіатськими групами. Потрібні подальші дослідження, щоб вивчити цю асоціацію в інших азіатських популяціях. По-друге, кількість SNP, використаних у IVs, була невеликою. Обидва з двох IV відповідали припущенням про релевантність IV у МР, але були відносно слабкими. Враховуючи відносно низьку дисперсію рівнів СРБ у крові та існування кількох інших детермінантів СРБ у середовищі людини, таких як бактеріальні інфекції чи інші запальні захворювання, не пов’язані з успадкованими рівнями СРБ, внесок генетично детермінованих рівнів СРБ у крові може бути обмеженим у розвиток захворювання нирок у людини. Потенційно, чим більша кількість SNP у IV, тим більша пояснена дисперсія експозиції. Навпаки, зі збільшенням SNPs у IV плейотропні ефекти також збільшаться. У недавній статті дослідник припустив, що немає необхідності виключати SNP з плейотропним ефектом.37,38 Однак у цьому дослідженні ми віддали перевагу вибору SNP в гені CRP над пояснювальною частотою (тобто кількість SNP у IV ). У майбутньому дослідженні вибір IV буде більш важливим. По-третє, розмір досліджуваної вибірки був відносно великим в азіатських популяціях, але такий розмір вибірки може призвести до обмеженої потужності для двовибіркової МР (електронні матеріали 1). Тому результат потрібно перевірити у більшому наборі даних. Крім того, важко зробити висновок про відсутність причинно-наслідкового зв’язку між hs-CRP та eGFR, оскільки оцінений коефіцієнт у традиційному аналізі був включений у довірчі інтервали методів МР. На закінчення, у цьому МР-аналізі досліджено причинно-наслідковий зв’язок між hs-CRP і функцією нирок. Наші два зразки МР-аналізу з двома різними внутрішньовенними ін’єкціями не підтвердили причинного впливу hs-CRP на eGFR у цій популяції.
ПОДЯКА
Автори хотіли б подякувати Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi та іншим членам Лабораторії розвитку генотипування Центру геномної медицини RIKEN за допомогу в генотипуванні. Автори вдячні Йоко Міцуді та Кейко Шибата з відділу профілактичної медицини Вищої медичної школи Нагойського університету за технічну допомогу, а також д-ру Хідео Танака з Центру громадського здоров’я міста Кісівада та доктору Нобуюкі Хамадзіма з Департамент управління охороною здоров’я Вищої медичної школи Нагойського університету за участь у дослідженні J-MICC як колишніх головних дослідників.
Члени комітету цього Консорціуму (дослідницька група J-MICC): Кендзі Вакай,3 Кендзі Такеучі,3 Асахі Хісіда,3 Такаші Тамура,3 Кейтаро Мацуо,6,7 Кейтаро Танака,9 Кацуюкі Міура,10 Йосікуні Кіта,10 Садао Судзукі, 4 Тосіро Такедзакі,12 Хірокі Нагасе,13 Харуо Мікамі,13 Хіроакі Ікедзакі,14 Кійонорі Курікі,15 Рітей Уехара,16 Кокічі Арісава,17 та Хірото Нарімацу19 (Приналежність до списку авторів, крім 19 Відділу профілактики раку та боротьби з раком, Центр раку Канагава , Науково-дослідний інститут, 1-1-2 Накаонаґа, Асахі-ку, Йокогама 241-0815 Японія) Фінансування: це дослідження було підтримано грантами на підтримку наукових досліджень у пріоритетних сферах раку [номер гранту: 17015018] та Innovative Areas [номер гранту: 221S0001] та гранти JSPS KAKENHI [номер гранту: 16H06277, 15H02524, 19K21461 та 19K10659] від Міністерства освіти, культури, спорту, науки та технологій Японії. Це дослідження було частково підтримано фінансуванням японського проекту BioBank Японським агентством медичних досліджень і розвитку з квітня 2015 року та Міністерством освіти, культури, спорту, науки і технологій з квітня 2003 року по березень 2015 року.
Авторський внесок (імена повинні бути вказані як ініціали): Обов’язки авторів полягали в наступному: KW керував цим спільним когортним дослідженням; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW та дослідницька група J-MICC провели дослідження в кожному місці дослідження; RF організовані дані з кожного дослідження; AH та MN організовані дані для генетичного аналізу; RF концептуалізовані та проаналізовані дані; РФ написав оригінальний проект; AH, TN, KM, TC і KW критично перевірили рукопис на наявність важливого інтелектуального вмісту; РФ несе основну відповідальність за кінцевий зміст; і всі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис. Конфлікт інтересів: Доктор Накаточі повідомляє про гранти від компанії Boehringer Ingelheim поза межами поданої роботи.
ДОДАТОК А. ДОДАТКОВІ ДАНІ
Додаткові дані, пов’язані з цією статтею, можна знайти на https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP та ін. Генетичні варіації, рівень С-реактивного білка та частота діабету. Цукровий діабет. 2007 рік; 56:872-878.
2. Сессо HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. С-реактивний білок і ризик розвитку гіпертонії. ДЖАМА. 2003; 290: 2945-2951.
3. Рідкер П.М., Кушман М., Стемпфер М.Дж., Трейсі Р.П., Хеннекенс Ч.Х. Запалення, аспірин і ризик серцево-судинних захворювань у зовні здорових чоловіків. N Engl J Med. 1997;336:973-979.
4. Міхай С., Кодрічі Е., Попеску І.Д. та ін. Механізми, пов’язані із запаленням, у прогнозуванні, прогресуванні та результатах хронічної хвороби нирок. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.
5. Кубо С, Кітамура А, Імано Х та ін. Сироватковий альбумін і високочутливий С-реактивний білок є незалежними факторами ризику хронічної хвороби нирок у японців середнього віку: дослідження ризику кровообігу в громадах. J Атеросклерний тромб. 2016;23:1089-1098.
6. Фокс Е. Р., Бенджамін Е. Дж., Сарпонг Д. Ф. та ін. Зв'язок С-реактивного білка з хронічною хворобою нирок у афроамериканців: дослідження серця Джексона. BMC Нефрол. 2010;11:1.
7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Метаболічний синдром, С-реактивний білок і хронічна хвороба нирок у дорослих без діабету та гіпертонії. Am J Hypertens. 2007;20:1189-1194.
8. Росс Р. Атеросклероз-запальне захворювання. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
9. Zhang L, Shen ZY, Wang K та ін. С-реактивний білок посилює епітеліально-мезенхімальний перехід через Wnt= -катенін і передачу сигналів ERK при діабетичній нефропатії, спричиненій стрептозоцином. FASEB J. 2019;33:6551–6563.
10. Чень Н, Ван З, Хань С.Ф., Лі Б.Й., Чжан З.Л., Цінь Л.К. Вплив добавок вітаміну D на рівень циркулюючого високочутливого С-реактивного білка: мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень. Поживні речовини. 2014; 6: 2206-2216.
