Підхід та лікування артеріальної гіпертензії після трансплантації нирки

Екамол Тантисаттамо^{1,2,3 *}, Міклош З. Молнар ^4,5,6, Бінг Т. Хо⁷, Уттам Г. Редді^1,2та ін

Гіпертоніяє одним із найпоширеніших серцево-судинних супутніх захворювань після успішногониркатрансплантація. Це зазвичай виникає у пацієнтів з іншими метаболічними захворюваннями, такими як цукровий діабет, гіперліпідемія та ожиріння. Патогенез посттрансплантаційної гіпертензії є складним і є результатом взаємодії імунологічних та неімунологічних факторів. Посттрансплантаційну гіпертензію можна розділити на негайний, ранній і пізній посттрансплантаційний періоди. Ця класифікація може допомогти клініцистам визначити етіологію та забезпечити належне лікування цих складних пацієнтів. Перевантаження об’ємом від внутрішньовенного введення сечовипускань є поширеним явищем у період безпосередньо після трансплантації та зазвичай сприяє гіпертензії, яка спостерігається на ранніх стадіях трансплантації. Імуносупресивні препарати та донорські нирки пов’язані з посттрансплантацієюгіпертоніявиникає в будь-який момент часу після трансплантації. Стеноз ниркової артерії після трансплантації (TRAS) і обструктивне апное сну (OSA) є загальновідомими, але такими, що піддаються лікуванню, причинами резистентної гіпертензії після трансплантації. У пізньому посттрансплантаційному періоді хронічнийнирковийдисфункція алотрансплантата стає додатковою причиною артеріальної гіпертензії. Оскільки ці хворі розвиваються більш істотнохронічнийнирказахворюваннявпливаючи на їхні алотрансплантати, фактор росту фібробластів 23 (FGF23) збільшується, що пов’язано зі збільшенням серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин у реципієнтів трансплантованої нирки. Точний зв’язок між збільшенням FGF23 і посттрансплантаційною гіпертензією залишається недостатньо вивченим. Цільові показники артеріального тиску (АТ) і лікування включають як немедикаментозне, так і фармакологічне лікування та мають бути індивідуальними. До вагомих доказів вниркапересадкапопуляція існує, б.р<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Ключові слова:антигіпертензивні препарати, двостороння нативна нефректомія, цільовий артеріальний тиск, серцево-судинні захворювання,ниркатрансплантація, пост-ниркапересадкагіпертонія, нативна ниркова симпатична денервація, 24-год моніторинг артеріального тиску

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa запобігає захворюванням нирок, натисніть тут, щоб отримати зразок

ВСТУП

За винятком протипоказань,ниркатрансплантаціяє лікуванням вибору для прогресуючиххронічнийнирказахворювання(ХНН) та термінальна стадія ниркової недостатності (ТНН) (1). Переваги щодо виживання та якості життя значно покращуються після успішної трансплантації нирки з функцією ниркового алотрансплантата. Після впровадження інгібіторів кальциневрину (CNI) у 1980-х роках короткострокова виживаність ниркового алотрансплантата значно покращилася, але не було істотного впливу на довгострокову виживаність ниркового алотрансплантата (2, 3). Кілька імунологічних і неімунологічних причин сприяють віддаленому виживанню пацієнтів і нирок. Подібно до пацієнтів без трансплантації, серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною захворюваності та смертності у реципієнтів після трансплантації нирки (4). Артеріальна гіпертензія (ГТН) є звичайною знахідкою в цій популяції та одним із найпоширеніших факторів ризику серцево-судинних захворювань (5). У цій статті розглядається патогенез посттрансплантаційної гіпертензії, включаючи стеноз ниркової артерії (TRAS) і різні варіанти лікування на основі етіології гіпертензії в різних клінічних сценаріях реципієнтів трансплантатів. Також буде обговорено визначення того, коли немедикаментозні втручання, включаючи трансплантаційну ангіопластику ниркової артерії та/або стентування, двосторонню нативну нефректомію та нативну денервацію нирки (НДН), є доречними.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ПОСТТРАНСПЛАТАЦІЙНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Залежно від визначення та використовуваних методів вимірювання артеріального тиску (АТ), поширеність посттрансплантаційної гіпертензії широко повідомляється, і вона загалом зростає з часом. Ця більша частота посттрансплантаційної гіпертензії може бути пов’язана з введенням циклоспорину (CsA) (6–8). Дослідження, проведене в Іспанії, вивчало пацієнтів, які отримали трансплантацію в три різні роки (1990 проти 1994 проти 1998) і відзначило прогресуюче збільшення частоти посттрансплантаційної АГ з наступними роками для всіх цих трьох періодів. Кількість антигіпертензивних препаратів, необхідних для останніх трансплантацій, також зросла порівняно з пацієнтами, яким трансплантація була проведена раніше (9). Загальна поширеність АГ після трансплантації коливається від 24 до 90 відсотків (5, 8–19).

ВИЗНАЧЕННЯ ПОСТТРАНСПЛАТАЦІЙНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

ГТН після трансплантації нирки можна визначити як стійко підвищений АТ або нормотензію при застосуванні антигіпертензивних препаратів після успішної трансплантації нирки. Однак головне питання, яке залишається, полягає в тому, який нормальний рівень АТ? Різні дослідження визначили посттрансплантаційну АГ з різними граничними рівнями систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) і різними вимогами до використання антигіпертензивних препаратів. У таблиці 1 узагальнено деталі цих досліджень (8, 9, 16–18).

Окрім визначених нормальних рівнів АТ, наявність або відсутність гіпертензії під час періоду перед трансплантацією нирки може класифікувати реципієнтів після трансплантації нирки на чотири групи: персистуюча гіпертензія, відновлена ​​гіпертензія, стійка нормотензія та гіпертензія після трансплантації. Стійка HTN виникає у пацієнтів із HTN як у період до, так і після трансплантації, тоді як пацієнти з відновленою HTN мають HTn лише протягом періоду до, але не після трансплантації. Пацієнти з постійним нормальним артеріальним тиском не мають анамнезу гіпертензії перед трансплантацією та залишаються нормальними після трансплантації. Посттрансплантаційна АГ вимагає розвитку нової АГ після трансплантації нирки (рис. 1). Малек-Хоссейні та ін. (17) повідомили про випадки стійкої АГ, відновленої АГ, стійкої нормотензії та посттрансплантаційної АГ у 40, 28, 13 і 19 відсотків відповідно. У цьому огляді АГ після трансплантації нирки відноситься до персистуючої та посттрансплантаційної (de novo) АГ, якщо не зазначено інше.

Після трансплантації нирки все ще зустрічаються ізольовані форми ГТН як систолічної, так і діастолічної. Рекомендації Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів визначили ізольовану систолічну АГ у загальній популяції як САТ більше або дорівнює 140 та ДАТ<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Крім того, діастолічний АГН визначається як ДАТ, що перевищує або дорівнює 90 мм рт. ст., із САТ<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 мм рт. ст. (26, 27). Хоча відбулися зміни у визначенні АГ у популяції без трансплантації, визначення АГ у реципієнтів трансплантованої нирки залишається суперечливим, а важкі результати, пов’язані з рівнями АТ, все ще обмежені. Недавні рекомендації Американського коледжу кардіологів/Американської кардіологічної асоціації (ACC/AHA) від 2017 року рекомендують цільовий АТ<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

ПАТОГЕНЕЗ ПІСЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦІЇГІПЕРТОНІЯ

Зміна поширеності посттрансплантаційної HTN у різні періоди після трансплантації може відображати відмінності в патогенезі посттрансплантаційної HTN з часом (рис. 2). Визначення того, коли вперше виникла АГ після трансплантації, може звузити диференціальну діагностику етіології АГ після трансплантації та призвести до адаптованої терапії.

Період безпосередньо після трансплантації

Протягом цього часу АГ після трансплантації, як правило, є результатом зовнішніх факторів, таких як операція з трансплантації, внутрішньовенне введення сечовини та високі дози стероїдів.

Перитрансплантаційна гіперволемія В/в допомога під час операції та в найближчий післяопераційний період може призвести до гіперволемії, особливо у пацієнтів із затримкою функції трансплантата (DGF). Одноцентрове перехресне дослідження показало, що поширеність гіперволемії, виміряної за допомогою багаточастотного аналізу біоімпедансу позаклітинної секреції, у стабільних реципієнтів трансплантованої нирки становила 30 відсотків, і до 5 відсотків мали важку гіперволемію. Це дослідження показало, що гіперволемія значною мірою пов’язана з підвищенням систолічного, діастолічного та середнього артеріального тиску (28). Незважаючи на те, що в цьому дослідженні брали участь 123 реципієнти з трансплантацією нирки із середньою тривалістю реєстрації через 5 років після трансплантації, гіперволемія найчастіше виникала протягом періоду безпосередньо після трансплантації, а збільшення маси тіла вище оціненої сухої маси до трансплантації було пов’язане з гіперволемією.

Для оцінки стану обсягу можна використовувати кілька показників. До них належать звичайні вимірювання, такі як АТ, частота серцевих скорочень, виділення сечі, центральний венозний тиск і тиск у легеневій артерії, а також нетрадиційні вимірювання, такі як інтраопераційна черезстравохідна ехокардіографія та неінвазивна технологія динамічного серцевого викиду, наприклад аналіз контуру пульсу, пульс час проходження хвилі, торакальний електричний біоімпеданс/біореактивність і технології повторного дихання вуглекислого газу (29, 30). Хоча багато нетрадиційних вимірювань корисні для оцінки об’єму, вони не є легкодоступними в період до трансплантації, і звичайні вимірювання залишаються стандартом у клінічній практиці.

Високі дози стероїдів

Високі дози стероїдів зазвичай використовуються як імуносупресивні препарати в період після трансплантації. Частота індукованої стероїдами HTN протягом періоду безпосередньо після трансплантації невідома. Механізм індукованої стероїдами АГ неясний, але він може бути наслідком змін внутрішньої реакції пресора, що призводить до артеріального судинного опору (31). Оскільки доза стероїдів понад 20 мг преднізону на добу є порогом для АГ (32), високі дози внутрішньовенних стероїдів можуть сприяти розвитку АГ протягом періоду безпосередньо після трансплантації.

Рикошетна гіпертензія

Пацієнти з ESRD зазвичай мають неконтрольовану HTN і потребують кількох ліків для контролю свого АТ. У період безпосередньо після трансплантації зазвичай тримають деякі, якщо не всі препарати для АТ перед трансплантацією, щоб уникнути ранньої гіпотензії. Однак це раптове припинення антигіпертензивної терапії може призвести до рикошетної гіпертензії, підвищення АТ вище рівня попереднього лікування в результаті гіперактивності симпатичної нервової системи. Бета-адренергічні агоністи, клонідин (як пероральні, так і трансдермальні форми) (33) і бета-блокатори зазвичай пов’язують із цим явищем, особливо при раптовому припиненні. Гейскес та ін. продемонстрували, що майже всі пацієнти, які приймали клонідин 900 мкг на день протягом більше 1 місяця, розвинули гіпертензію після припинення лікування. Симпатична гіперактивність без посередництва ренін-ангіотензинової системи відіграє важливу роль у механізмі відскоку HTN від клонідину (34).

Подібно до клонідину, рикошетна HTN від бета-блокаторів викликає підвищення АТ і частоти серцевих скорочень. Це також призводить до серцевих подій, включаючи стенокардію, інфаркт міокарда або раптову серцеву смерть у пацієнтів із основною ішемічною хворобою серця (ІХС) (35–39). Вважається, що підвищена симпатична активність, пов’язана з підвищеною регуляцією адренергічних рецепторів в осіб, які приймають бета-блокатори, є механізмом відскоку бета-блокаторів HTN (36, 38, 40). Враховуючи серцевий ризик при периопераційному скасуванні бета-блокаторів (41, 42), рекомендації ACC/AHA 2014 р. дають рекомендації класу I з рівнем доказів B для продовження прийому бета-блокаторів протягом периопераційного періоду у пацієнтів, які хронічно використовувати їх (43).

Невідповідне лікування болю

Гострий біль пов’язаний із підвищенням АТ через активацію симпатичної нервової системи, що призводить до підвищення опору периферичних судин, частоти серцевих скорочень і ударного об’єму. Крім того, стимуляція нейроендокринної системи через гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь призводить до індукованої болем АГ (44). неадекватна пери-

операційний контроль болю є однією з найпоширеніших причин АГ одразу після трансплантації. Опіоїдний анальгетик зазвичай використовується для купірування болю в період безпосередньо після трансплантації. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть забезпечити ефективне полегшення болю, але їх слід уникати в період після трансплантації через їх негативний вплив на нирки, включаючи зниження ниркової плазми, особливо у пацієнтів без встановлення функції ниркового алотрансплантата або тих, хто має DGF.

Ранній період після трансплантації

Не було періоду після трансплантації нирки, який би класично називали раннім післятрансплантаційним періодом. Проте ми виявили, що систолічна гіпертензія (140 мм рт. ст.) виникала в середньому через 26–50 тижнів після трансплантації нирки (45), тоді як базова функція ниркового алотрансплантата та стабільна доза підтримуючої імуносупресивної терапії зазвичай досягаються приблизно через 3–6 місяців після трансплантації. -пересадка. Тому ми визначаємо ранній період після трансплантації для цього огляду як час між 24 і 52 тижнями після трансплантації. Протягом цього часу кілька факторів сприяють розвитку АГ.

Збільшення ваги

Між 6- і 12- місяцями після трансплантації зазвичай відбувається збільшення ваги (46, 47). Середнє збільшення ваги та збільшення ІМТ через 1 рік після трансплантації становить 6.2 10,7 кг і 2.1 3,8 кг/м2 відповідно (47). Ожиріння (ІМТ 30 кг/м2) після трансплантації нирки суттєво пов’язане з посттрансплантаційною АГ (48). Позитивне споживання сечової рідини під час інтра- та післяопераційної внутрішньовенної сечовипускання є поширеною причиною збільшення ваги протягом раннього періоду після трансплантації (49). Кількість натрію у внутрішньовенній рідині може сприяти виникненню АГ. Однак після відновлення функції ниркового алотрансплантата виділення сечі з сечею може мобілізувати натрій і воду. Це може частково допомогти контролювати АТ.

Інгібітори кальциневрину

Поширеність HTN у реципієнтів трансплантованої нирки становить від 70 до 90 відсотків (50,51), що більше, ніж поширеність у епоху до CNI, яка становила 40–50 відсотків (52,53). Існує два основні механізми індукованої CNI посттрансплантаційної HTN, що є результатом перешкоджання тонусу судин і транспорту натрію в нирках.

Змінений тонус судин

Як посилення вазоконстрикції, так і порушення вазодилатації сприяють виникненню ХНН ​​після трансплантації; хоча останній вважається основним механізмом (54).

Ниркова вазоконстрикція.

Ниркова вазоконстрикція опосередковується ендотеліном, вазоконстриктором, а не ангіотензином II, оскільки каптоприл не запобігає індукованій CsA нирковій вазоконстрикції (55). Проте вазоконстрикторний вплив на ниркову або системну судинну систему залишається неясним (56). Існують суперечливі повідомлення про вплив ангіотензину II на кровоносні судини. CsA спричиняє локальний вплив на гладком’язові клітини шляхом збільшення кількості рецепторів ангіотензину II типу 1, що призводить до вазоконстрикції (57).

Ниркова вазодилатація. Порушення вазодилатації є результатом індукованого CNI зниження оксиду азоту, судинорозширювального засобу. CNI пригнічує індуковану синтазу оксиду азоту в клітинах гладких м’язів судин (58).

Посилення ниркового транспорту натрію. Активація симпатичної нервової системи. CSA викликає симпатичне збудження та подальшу затримку натрію (59). Існує зв’язок між індукованим CNI HTN та фосфопротеїновим синапсином, виявленим на мікровезикулах у ниркових сенсорних нервових закінченнях (60).

With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-споріднена пролін/аланін-багата кіназа—шлях котранспортера хлориду натрію (WNK-SPAK-NCC). CNI індукує чутливу до солі HTN через активацію шляху WNK-SPAK-NCC, подібно до рідкісної генетичної форми HTN, що називається сімейною гіперкаліємічною гіпертензією (FHHt, також званий синдромом Гордона або псевдогіпоальдостеронізмом 2 типу) (61). FHHt є результатом мутації WNK-кіназ із втратою функції, яка активує NCC (62) і проявляється як гіперкаліємічна гіпертензія з метаболічним ацидозом без аніонного розриву та гіперкальціурією (61). У нормальних умовах кальциневрин, фосфатаза, інгібує деякі кінази, включаючи кінази WNK3, WNK4 і SPAK у дистальному звивистому канальці (DCT), які взаємодіють, фосфорилюючи та активуючи NCC (54, 63). CNI інгібує кальциневрин і призводить до фосфорилювання та активації кіназ WNK і SPAK і NCC. Таким чином, реабсорбція натрію та хлориду в DCT збільшується, і виникає чутлива до солі HTN. Низька фракційна екскреція хлориду підтримує підвищену активність NCC (64), а зниження рівня альдостерону в плазмі відповідає збільшенню об’єму (54). З точки зору механіки, тіазидні діуретики повинні бути ефективними при АГ, спричиненій ХНІ (54, 65).

Стероїди

Оскільки стероїди можуть спричинити АГ, можна розглянути схеми підтримуючої імуносупресивної терапії, щоб уникати стероїдів або їх відміну (SAW). Однак вплив SAW на HTN після трансплантації дав суперечливі дані. Кертіс та ін. (10) показали, що поширеність АГ зменшилася у пацієнтів, які приймали терапію стероїдами через день. Систематичний огляд і мета-аналіз показали, що уникнення або відміна стероїдів значно знижує серцево-судинні наслідки, включаючи АГ, але підвищує ризик гострого відторгнення (66). Зазвичай стероїди повторно вводяться після діагностики гострого відторгнення у реципієнтів, які спочатку отримували лікування за схемою SAW. Рандомізоване контрольне дослідження, однак, продемонструвало відсутність різниці в зміні артеріального тиску між альтернативним денним і щоденним преднізоном (67). Протоколи SAW слід розглядати для обраних пацієнтів, особливо тих, які мають більший ризик серцево-судинних наслідків, але мають менший імунологічний ризик відторгнення.

Гіпертонічна донорська нирка

Споживання солі може призвести до затримки води та гіпертензії, особливо у людей, чутливих до солі (68). Крім того, декілька досліджень на тваринах продемонстрували роль нирок у розвитку АГ (69–73). Трансплантація нирки від донорів щурів з ідіопатичною гіпертензією реципієнтам з генетично нормальним тиском призвела до посттрансплантаційної гіпертензії внаслідок зниження виведення солі нирками. З іншого боку, трансплантація від генетично нормотензивних щурів-донорів щурам з гіпертензією з двосторонньою нативною нефректомією перед трансплантацією призвела до нормотензії після трансплантації (74).

Дослідження за участю реципієнтів трансплантованої нирки, які перенесли нативну нефректомію перед трансплантацією нирки від донорів з нормальним артеріальним тиском, показало, що всі реципієнти мали нормальний артеріальний тиск після трансплантації і не потребували антигіпертензивної терапії (75). Інше дослідження за участю реципієнтів із трансплантатом нирки з нормотензивних сімей виявило чисте збільшення потреби в антигіпертензивних засобах після трансплантації нирки, коли нирки надійшли від донорів із сім’ями з гіпертензією, порівняно з тими, хто отримував нирки від донорів із сім’ями з нормальним тиском. Однак у реципієнтів із сімейною АГ трансплантація нирки будь-якого типу не вплинула на поширеність посттрансплантаційної АГ (76). Крім того, серед реципієнтів трансплантованої нирки без АГ у сімейному анамнезі пацієнти, які отримували нирки від донорів із сімейним анамнезом АГ, потребували в 10 разів більших антигіпертензивних препаратів порівняно з тими, хто отримував нирки від донорів без сімейного анамнезу АГ (77). Все це свідчить про роль нирок і генетичної хвороби нирок у розвитку гіпертензії.

Трансплантація стенозу ниркової артерії (TRAS)

Судинні ускладнення є однією з основних причин погіршення результатів трансплантації. TRAS є добре відомим і поширеним судинним ускладненням, яке призводить до погіршення функції ниркового алотрансплантата та серцево-судинних ускладнень, включаючи посттрансплантаційну АГ. Важливо розпізнати це на ранній стадії, оскільки лікування усуває ці негативні наслідки. Приблизно 1–5 відсотків посттрансплантаційної HTN є вторинним по відношенню до TRAS (78, 79). Однак через заперечення, що застосовуються в дослідженнях, захворюваність на TRAS зросла з 1 до 23 відсотків (80). Вонг та ін. (81) повідомили, що поширеність TRAS зросла з 2,4 до 12,4 відсотка після впровадження кольорової доплерівської ультразвукової діагностики (CDU) у 1985 році, ймовірно, пов’язано з покращеним виявленням за допомогою неінвазивного тестування. TRAS може виникнути в будь-який час після трансплантації нирки, але зазвичай діагностується між 3 і 24 місяцями після трансплантації (82–84). На відміну від стенозу ниркової артерії (РАС) у пацієнтів без трансплантації, патогенез ТРАС є складним і включає неімунологічні та імунологічні фактори (81,85). Неімунологічні фактори включають пошкодження судин під час хірургічного анастомозу між донорською нирковою артерією та артерією реципієнта, а також наявність природних судинних захворювань як в артеріях донора, так і в артеріях реципієнта (86). Оскільки клубова артерія реципієнта, а не черевна аорта, є найпоширенішою судинною мішенню для анастомозу донорської ниркової артерії, зв’язок між цими меншими артеріями може бути схильний до звуження та подальшого розвитку фізіології TRAS (87). Фіброзно-м'язова дисплазія не є поширеною причиною РАС у пацієнтів після трансплантації. Імунологічні фактори, що призводять до дисфункції ендотелію судин, можуть викликати TRAS. Повідомлялося про інші фактори ризику, пов’язані з трансплантацією, включаючи цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію (88). Подібно до пацієнтів без трансплантації, атеросклеротична хвороба може спричинити TRAS, але патогенез атеросклеротичної TRAS може бути іншим. Атеросклеротичний TRAS навряд чи виникне в ранньому періоді після трансплантації, за винятком випадків наявності у донора та/або реципієнта атеросклеротичних захворювань (89). На додаток до традиційних факторів ризику атеросклеротичного захворювання, деякі імунологічні фактори можуть впливати на атеросклеротичний TRAS. Наприклад, двосторонній стеноз може свідчити про імуноопосередковане пошкодження ендотелію судин (90). Крім того, подібні гістологічні дані між судинним відторгненням і стенозованим трансплантатом ниркових артерій (82, 91), а також зв’язок між постанастомозним TRAS і de novo донорськими антитілами класу II (92) підвищують можливість імунологічного внеску в атеросклеротичний TRAS.

Симптоми та ознаки TRAS неспецифічні; однак загальними клінічними ознаками, які повинні призвести до обстеження на TRAS, є непояснене погіршення функції ниркового алотрансплантата або неконтрольована АГ (79). Оскільки ниркова гіпоперфузія викликає підвищення реніну, ангіотензину та альдостерону, затримка солі може призвести до периферичних набряків, застійної серцевої недостатності та пепельного набряку легенів. Примітно, що парадоксальна нормотензія або гіпотензія може спостерігатися при застосуванні високих доз діуретиків та/або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (93). Ушкодження в місці трансплантації ниркових алотрансплантатів є поширеними, але неспецифічними. Синці можуть бути пов’язані з іншими причинами, такими як артеріовенозна стула (AVF) у нирці після біопсії (94).

Кілька візуалізаційних досліджень можуть бути використані для діагностики TRAS. CDU часто є початковим методом візуалізації, оскільки він неінвазивний, широко доступний і відносно недорогий. Однак якість зображення та його інтерпретація залежать від техніки та досвіду УЗД. Пікова систолічна швидкість (PSV) головної ниркової артерії та постстенозований внутрішньонирковий артеріальний резистивний індекс (RI) використовується для визначення та оцінки тяжкості TRAS (79). Однак, оскільки діагностична цінність CDU залежить від оператора, для підтвердження діагнозу можна використовувати інші методи візуалізації. Комп’ютерна томографія ниркової артерії (КТ) або магнітно-резонансна ангіографія (МРА) повинні бути використані для подальшого окреслення або підтвердження діагнозу. Однак слід враховувати ризик індукованої контрастом нефропатії (CIN) і нефрогенного системного фіброзу, що може обмежити використання цих візуалізаційних досліджень. Ангіографія ниркової артерії залишається золотим стандартом діагностики TRAS, але вона інвазивна і може призвести до CIN. Ангіографія з використанням вуглекислого газу (CO2) може знизити певний ризик CIN, але в більшості випадків для отримання досить детальних зображень все одно потрібна невелика кількість IV контрасту.

Три терапевтичні варіанти TRAS – це лише фармакологічна терапія або фармакологічна терапія на додаток до ангіопластики ниркової артерії зі стентуванням або хірургічної реваскуляризації (90).

Для фармакологічної терапії патофізіологія TRAS подібна до двосторонньої RAS у популяції без трансплантації. Зменшення ниркової крові внаслідок трансплантації ниркового алотрансплантата спричиняє посилення активації РААС, що призводить до затримки солі та води та подальшої АГ. ІАПФ або БРА плюс діуретики є ймовірно ефективним режимом для контролю АТ. Однак ця фармакологічна терапія обмежена зниженням функції нирок внаслідок зниження системного АТ, що призводить до зниження ниркової перфузії та внутрішньоклубочкового тиску нижче межі ауторегуляції. Це підвищує опір еферентних артеріол, опосередкований ангіотензином II. Блокуючи дію ангіотензину II, ауторегуляція притупляється, а ШКФ знижується (95). Зменшення об’єму крові від діуретиків також може сприяти підвищенню рівня креатиніну в сироватці крові в цих випадках. З цієї причини не прийнято використовувати РААС та/або діуретики протягом раннього періоду після трансплантації. Проте після встановлення базової функції ниркового алотрансплантата та відсутності протипоказань для РААС та/або діуретиків, таких як підвищення креатиніну сироватки, гіперкаліємія або дефіцит об’єму крові, можна застосовувати медикаментозну терапію для контролю артеріального тиску (79). Статини та ацетилсаліцилова кислота також можуть бути частиною фармакологічної терапії, хоча немає чітких доказів їх використання саме при TRAS (79).

Пацієнтам із погіршенням рівня креатиніну в сироватці крові та/або неконтрольованою гіпертензійною гіпертензією, пов’язаною з TRAS, слід провести ангіопластику ниркової артерії зі стентуванням. Немає рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (РКД), які б порівнювали ефективність ангіопластикового стентування проти хірургічної реваскуляризації та лише фармакологічної терапії в популяції трансплантованих нирок. Дані пацієнтів без трансплантації з 4 РКД (96–99) не продемонстрували переваги ангіопластики на контроль АТ, а 4 РКД (97, 99–101) не продемонстрували кращих результатів для нирок. Проте кілька обсерваційних досліджень демонструють дуже успішні як технічні, так і клінічні результати (88–100 і 65–94 відсотки) з різними ускладненнями, пов’язаними з процедурою (0–25,5 відсотка) у реципієнтів трансплантованої нирки (102–105). Довгостроковий нирковий алотрансплантат і виживаність пацієнтів із періодом спостереження до 21 року не відрізняються між пацієнтами з TRAS, яким проводили черезшкірну ангіопластику або встановлення стента, і пацієнтами без TRAS (105). Одне дослідження показало, що як негайний, так і довгостроковий успіх були нижчими при ангіопластикі порівняно з хірургічною реваскуляризацією; однак перша процедура все ще була кращою, коли TRAS є недавньою, лінійною та дистальною. У той час як хірургічна реваскуляризація виконується в основному в осіб із перегинами та проксимальним TRAS (106). Існує кілька хірургічних методів, включаючи резекцію та ревізію анастомозу, шунтування підшкірної вени стенозованого сегмента, локалізовану ендартеректомію та висічення/реімплантацію ниркової артерії (90, 107). Як правило, хірургічна реваскуляризація призначається у випадках невдалої ангіопластики. Тривала функція ниркового алотрансплантата та виживаність із середнім періодом спостереження 9.8 2.1 років продемонстрували ефективність і безпеку хірургічної реваскуляризації (108).

Пізній період після трансплантації

Крім обговорених вище факторів, що сприяють АГ у ранньому посттрансплантаційному періоді, деякі фактори можуть сприяти АГ у пізньому посттрансплантаційному періоді.

Хронічна дисфункція ниркового алотрансплантата

Причинно-наслідковий зв’язок між хронічною дисфункцією ниркового алотрансплантата та АГ не був доведений, але випливає з логічного дослідження патофізіології. Пошкодження ниркового алотрансплантата — як гостре, так і хронічне — пов’язане з АГ. Поширені причини пошкодження ниркового алотрансплантата включають гостре відторгнення алотрансплантата — як гостре, опосередковане антитілами, так і гостре клітинне відторгнення. Хронічне ураження ниркового алотрансплантата є наслідком стійкого опосередкованого антитілами відторгнення, інтерстиціального фіброзу/тубулярної атрофії, тромботичної мікроангіопатії та рецидиву клубочкової хвороби ниркового алотрансплантата (19). Дослідження на тваринах на щурах показало, що тільки HTN призводить до хронічної алотрансплантатної нефропатії (CAN). У цьому дослідженні брали участь щури з дезоксикортикостерону ацетатом і гіпертензією, спричиненою вживанням солі, і порівнювали їх з нормотензивними щурами. Щури з гіпертензією мали вищу протеїнурію, фактори росту клітин гладкої мускулатури, тромбоцитарний фактор росту (PDGF), експресію ядерного антигену проліферуючих клітин у канальцях, відкладення позаклітинного матриксу та наявність головного комплексу гістосумісності класів I та II (MHC). Це свідчить про те, що АГ та імунологічні фактори впливають на експресію факторів росту в ниркових алотрансплантатах і можуть бути причиною хронічної дисфункції ниркового алотрансплантата (109).

Фактор росту фібробластів (FGF) 23

Після трансплантації нирки рівень FGF23 знижується. Швидкість, з якою рівні FGF23 нормалізуються після трансплантації, залежить від коротшого періоду діалізу перед трансплантацією нирки та часу до нормалізації функції ниркового алотрансплантата, включаючи мінеральний обмін (110, 111). FGF 23 є відомим незалежним фактором ризику втрати ниркового алотрансплантата, серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин у реципієнтів трансплантованої нирки (112, 113). Зв’язок рівнів FGF 23 у період до та після трансплантації нирки з рівнем АТ або розвитком АГ після трансплантації нирки невідомий. Однак, враховуючи, що вищий рівень FGF23 пов’язаний із підвищенням САТ і ДАТ, а також випадковою гіпертонією у 1758 молодих людей без ХХН або ССЗ без гіпертензії (114), цей зв’язок може бути справедливим для популяції трансплантованих. Незважаючи на це, необхідні подальші дослідження.

Обструктивне апное сну

Поширеність обструктивного апное уві сні (OSA) у реципієнтів після трансплантації нирки залежить від тяжкості OSA. Поширеність легкого, помірного та тяжкого ОАС у реципієнтів після трансплантації нирки, які брали участь у дослідженні «Оцінка розладів сну у пацієнтів після трансплантації нирки» (SLEPT), у яких середній показник eGFR становив 52 19 мл/хв/1,73 м2, становив 18, 11, та 14 відсотків відповідно. У цьому дослідженні пацієнти з трансплантацією нирки з OSA потребували значно більшої кількості антигіпертензивних препаратів і, як правило, мали вищий САТ порівняно з пацієнтами без OSA (115).

Подібно до популяції без трансплантації, факторами ризику СОАС у реципієнтів трансплантованої нирки є чоловіча стать, ожиріння, використання снодійних препаратів, наявність важкої супутньої патології (наприклад, захворювання серця, цереброваскулярні захворювання, захворювання периферичних судин, цукровий діабет) і порушення функції нирок (116). Існує взаємозв’язок між АГ, ХХН і ОАС, і вони мають спільні фактори ризику та патофізіологію, включаючи підвищену симпатичну активність, ендотеліальну дисфункцію, підвищення маркерів запалення, гіперальдостеронізм і хронічне об’ємне перевантаження. Крім того, ці три умови пов’язані з серцево-судинними ризиками, захворюваністю та смертністю (117). Якщо будь-яке з цих трьох захворювань неконтрольоване або прогресує, інші два захворювання мають тенденцію до погіршення або ускладнення лікування. Тому належне лікування OSA є важливим компонентом

антигіпертензивна терапія у реципієнтів трансплантованої нирки, у яких пізніше розвивається дисфункція ниркового алотрансплантата, особливо при резистентній HTN. Крім того, реципієнтам після трансплантації нирки, які мають фактори ризику СОАС, слід пройти ранній скринінг (115, 118) і отримати відповідне лікування.

Підсумовуючи, патогенез посттрансплантаційної гіпертензії можна класифікувати за періодом часу, протягом якого розвивається гіпертензія після трансплантації нирки. Інший підхід до диференціації етіології посттрансплантаційної АГ полягає в розподілі причин на імунологічні та неімунологічні фактори. Імунологічні фактори, як обговорювалося, в основному включають дисфункцію ниркового алотрансплантата та імуносупресивні препарати; тоді як неімунологічні фактори включають донора, реципієнта та фактори, пов’язані з хірургічним втручанням (рис. 3).

НАСЛІДКИ ГІПЕРТОНІЇ ПІСЛЯ

ТРАНСПЛАНТАЦІЯ НИРКИ

АТ до трансплантації пов’язаний з нирковим алотрансплантатом і результатами виживання пацієнтів після трансплантації нирки. Дуже низький САТ перед трансплантацією (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 мм рт. ст. як через 1, так і через 3 роки після трансплантації (123).

Недостатньо інформації про серцево-судинні та результати смертності, пов’язані з ізольованою діастолічною АГ у реципієнтів трансплантованої нирки, і необхідні додаткові дослідження для визначення відповідних цілей лікування ізольованої діастолічної АГ у цій популяції.

Серцево-судинні результати, пов'язані з посттрансплантацієюГіпертонія

АГН є одним із найважливіших факторів ризику серцевої недостатності, особливо серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду (HFpEF) (124). Реципієнти трансплантованої нирки з гіпертрофією лівого шлуночка (ЛШ) або HFpEF мають підвищену захворюваність і смертність і мають високий ризик серцевих захворювань. Перевантаження як тиском, так і об’ємом сприяли ГЛШ, яка ще більше посилюється віком, генетичними факторами, доступом до судинного гемодіалізу, давності діалізу, діабетом і артеріальним тиском (125).

Ниркова недостатність бере участь у патогенезі HFpEF (126) і викликає солечутливу HTN (126, 127). Важливо, що порочне коло серцево-ниркової дисфункції може виникнути внаслідок перевантаження сіллю та об’ємом (126). Тому контроль АТ, функція ниркового алотрансплантата та функція серця тісно пов’язані між собою. Неконтрольована ГТН після трансплантації нирки призводить до структурного пошкодження як ниркового алотрансплантата, так і серця, що зрештою призводить до зниження ниркової та серцевої функцій.

ВИМІРЮВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

АТ є одним із найпоширеніших показників життєдіяльності, отриманих у всіх клінічних умовах; однак він часто може бути ненадійним через варіації фізіологічної реакції на внутрішні та зовнішні подразники, а також через невідповідні методи вимірювання АТ. Достовірне вимірювання АТ повинно бути обов’язковим у клінічній практиці та може бути стандартизовано за такими визначеннями: середнє значення трьох неінвазивних вимірювань АТ називається одним артеріальним тиском (АТ); реєстрація принаймні подвійного середнього щоденного вимірювання артеріального тиску вдома протягом щонайменше 4 днів називається домашнім моніторингом артеріального тиску (HBPM), а 24- год амбулаторним моніторингом артеріального тиску (24- год АТМД) ), що вимагає носіння електронного вимірювального приладу артеріального тиску для запису та усереднення кількох показників протягом 24 годин (128). При виборі відповідних методів вимірювання АТ слід враховувати мету, клінічний контекст і практичність. Різні методи вимірювання АТ надають різну інформацію, яка може бути корисною для визначення патофізіології посттрансплантаційної АГ. Важливо знати про різні визначення АГ для кожного методу, щоб належним чином контролювати АТ після трансплантації нирки.

24-h АТМ надає середнє значення денного та нічного показників АТ. Фізіологічне зниження нічного артеріального тиску додатково класифікує пацієнтів на низький тиск, без тиску та зворотний тиск. Лі та ін. (129) продемонстрували значне зниження нічного зниження САТ (1САТ) після трансплантації нирки.

Крім того, зниження 1SBP було пов’язане з нижчою функцією ниркового алотрансплантата. У цьому дослідженні середній ОАТ і АТМ за 24- годину не змінилися через 1- рік після трансплантації порівняно з вимірюваннями АТ до трансплантації нирки. Проте вони виявили, що частка пацієнтів, які приймали антигіпертензивні препарати, і кількість необхідних антигіпертензивних препаратів значно зменшилися після трансплантації нирки.

24-h ABPM може вирішити та допомогти з поширеною неправильною класифікацією HTN, яка традиційно діагностується OBP або HBPM. Порівняно з OBP, 24-h ABPM призвело до 61 відсотка розбіжностей у діагнозі (58 відсотків і 3 відсотки через АГТ у масці та білому халаті відповідно) (130).

Незважаючи на те, що 24-h ABPM може надати корисну інформацію для діагностики моделей HTN, таких як білий халат і маскова HTN, OBP і HBPM частіше використовуються в клінічній практиці. Оскільки трансплантат ниркових алотрансплантатів дуже чутливий до гемодинамічних змін АТ, HBPM, як видається, є широко використовуваним методом спостереження за АТ після трансплантації нирки. Одне дослідження за участю пацієнтів, які пройшли 1–10 років після трансплантації нирки, виявило більш високу кореляцію між 24--годинним АТМТ і ЧМАТ, ніж 24--годинним АТМТ і АТ (131).

Хоча підвищення як денного, так і нічного САТ, отриманого за 24--годинною АТМД, було пов’язане з ризиком зниження функції ниркового алотрансплантата, а нічне підвищення САТ демонструвало сильніший зв’язок (132). Підвищений 24--годинний середній САТ був значно пов’язаний із сукупною кінцевою точкою втрати трансплантата, серцево-судинними подіями та смертю протягом 5--річного періоду спостереження в реципієнтів ниркового трансплантата з діабетом, нижчою eGFR, протеїнурією, молодого віку та які були жіночої статі (133). Середній (удень і вночі) 24-год ДАТ від 65 до 80 мм рт. ст. був пов’язаний із більшою тривалою виживаністю протягом 9-річного періоду спостереження після трансплантації нирки порівняно з тими, хто мав середній ДАТ<65 or="">80 мм рт. ст. (134).

Хоча HBPM широко доступний, краще корелює з 24-h ATPM і перевершує OBP для прогнозування важких результатів, ми використовували HBPM у поєднанні з OBP для наших пацієнтів після трансплантації нирки, щоб мінімізувати помилкову класифікацію діагнозу HTN, контролювати можливий білий халат або масковану гіпертензію та коригування антигіпертензивних препаратів.

УПРАВЛІННЯ АРТЕРІАЛЬНИМ ТИСКОМ

Нефармакологічні втручання, такі як дієта, фізичні вправи та зниження стресу, завжди повинні бути частиною лікування АГ. Оскільки більшість реципієнтів після трансплантації нирки мають АГ до трансплантації, що потребує антигіпертензивних препаратів (персистуюча АГ), і лише невелика кількість пацієнтів стає нормотензивною без препаратів для артеріального тиску (відновлена ​​АГ), фармакологічне втручання залишається наріжним каменем контролю АТ у цій популяції. Крім того, слід застосовувати інші втручання, специфічні для певної етіології резистентної HTN, такі як трансплантація ниркової артерії, ангіопластика, стентування та лікування OSA. Ниркова симпатична денервація нативних нирок шляхом двосторонньої нативної нефректомії або катетерної абляції також є варіантом лікування резистентної ГТН у цій популяції (табл. 2). У цьому огляді ми зосереджуємося на антигіпертензивних препаратах і коротко оглядаємо двосторонню нативну нефректомію та РДН нативної нирки.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ УПРАВЛІННЯ

Використання антигіпертензивних препаратів

Недавній ретроспективний перехресний аналіз одного центру трансплантації в Польщі повідомив про тенденцію загального використання антигіпертензивних препаратів у реципієнтів трансплантованої нирки протягом 14 років. Вони вивчили дані антигіпертензивної терапії під час перших амбулаторних візитів реципієнтів трансплантації у 2001, 2006, 2011 та 2014 роках (135). Бета-блокатори були найпоширенішим антигіпертензивним препаратом, який використовували в цій когорті, за ними йшли блокатори кальцієвих каналів. Застосування інгібіторів АПФ, діуретиків і альфа-блокаторів було приблизно однаковим. БРА-терапія застосовувалася найменше. Середня кількість необхідних антигіпертензивних препаратів становила 2.24 1.03–2.55 1.25. Це трохи менше, ніж те, що було повідомлено для пацієнтів із ХХН, яким у середньому потрібно 3,5 ліки (136). Менша кількість антигіпертензивних препаратів, ймовірно, пов’язана з відновленням функції нирки після трансплантації та покращенням кліренсу розчинених речовин, включаючи виведення солі та об’єму ниркового алотрансплантата.

КОНТРОЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ПІД ЧАС

ПЕРІТРАНСПЛАНТАЦІЙНИЙ ПЕРІОД

Антигіпертензивні препарати

Більшість хворих на прогресуючу ХХН і ХНН мають АГ. Перевантаження об’ємом є найпоширенішою причиною неконтрольованого АТ у пацієнтів із ESRD (137). У період безпосередньо перед трансплантацією, особливо в разі трансплантації нирки від померлого донора, коли хірургічні втручання часто виконуються екстрено (138), АТ може бути неконтрольованим, особливо якщо на момент операції пацієнт повинен був пройти діаліз. Залежна від об’єму АГ керується видаленням сечовини під час діалізу. Проте загальною практикою є видалення меншої кількості рідини у пацієнтів, які збираються пройти трансплантацію, залишаючи їхню вагу після діалізу трохи вищою за встановлену суху вагу, щоб уникнути внутрішньо- та післяопераційної гіпотензії. Крім того, після трансплантації зазвичай проводять інгібітори АПФ та БРА. Однак альфа2-агоніст, як-от клонідин, може знадобитися продовжувати прийом у період після трансплантації, щоб уникнути рикошету АГ.

Постачальники, які обслуговують реципієнтів після трансплантації нирки, мають різні думки щодо вибору антигіпертензивних препаратів у пери- та посттрансплантаційний період. Їхнє рішення може в основному залежати від протоколів або загальноприйнятих практик, яких дотримуються в їхніх центрах трансплантації нирок. Конкретна інформація, що стосується трансплантації нирки, повинна керуватись підбором антигіпертензивних препаратів, але, як і в інших сценаріях, раціональним є індивідуальний контроль АТ для певних реципієнтів трансплантованої нирки.

діуретики

Діуретики зазвичай не використовуються як антигіпертензивні препарати першої лінії у пацієнтів після трансплантації нирки. Вони можуть спричинити дефіцит об’єму, електролітні порушення та погіршити функцію ниркового алотрансплантата. Однак вони показані і не слід уникати деяких пацієнтів у перитрансплантаційний період.

Петльові діуретики

Контроль об’єму, а не контроль АТ, є показанням для застосування петльових діуретиків у реципієнтів після трансплантації нирки, особливо протягом найближчих і ранніх періодів після трансплантації. Реципієнти після трансплантації нирки, як правило, отримують внутрішньовенне введення після трансплантації, щоб не відставати від збільшення виділення сечі з нового функціонуючого ниркового алотрансплантата. Перевантаження об’ємом, що супроводжується периферичним набряком, легеневим застоєм або АГ, може виникнути, коли встановлення функції алотрансплантата відстає від наданої реанімації об’єму. Діуретики можна використовувати для контролю як обсягу, так і АТ у цьому загальному сценарії.

Є також докази того, що петльові діуретики мають судинорозширювальний ефект і можуть зменшити набряк, застійні явища та потребу в кисні. Теоретично вони можуть зменшити ішемічне ураження нирок і ризик DGF у реципієнтів трансплантованої нирки. Однак, незважаючи на їх поширене використання в клінічній практиці, немає узгоджених даних, які б підтверджували використання петльових діуретиків для збільшення виділення сечі та запобігання DGF. Крім того, немає переконливих доказів зв’язку між петльовим діуретиком і покращенням початкової або тривалої функції трансплантата (139). З іншого боку, використання петльових діуретиків асоціюється з підвищеним ризиком ІСШ протягом перших 5 років після трансплантації нирки (140). Це пояснюється тим, що їх використання виснажує медулярний градієнт NaCl (140), який, як відомо, модулює адаптивну та вроджену імунну відповідь (141). Фагоцити мієлоїдних мононуклеарних клітин медулярної нирки класифікуються як прозапальні (M1) і репаративні/профіброзні (M2) клітини. Зменшення співвідношення M1/M2 через зміну градієнта медулярного NaCl нирки за допомогою петльових діуретиків погіршує природну антибактеріальну відповідь організму (142–144).

Фуросемід є найбільш часто використовуваним петльовим діуретиком. Його використовували для прогнозування прогресування ГПН за допомогою так званого фуросемідного стрес-тесту (FST) у пацієнтів без трансплантації (145,146). Петльові діуретики також можуть мати прогностичне значення щодо функції ниркового алотрансплантата в період безпосередньо після трансплантації. Неадекватна реакція, виділення сечі<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Враховуючи широкий спектр ризиків і переваг петльових діуретиків, клініцистам слід індивідуально підібрати їх застосування для реципієнтів трансплантації. Для визначення ефективності та безпеки петльового діуретика у реципієнтів після трансплантації нирки необхідні додаткові РКВ.

Тіазиди

Тіазидні діуретики є широко використовуваними антигіпертензивними засобами в загальній популяції. Однак вони рідко зустрічаються при лікуванні реципієнтів трансплантованої нирки через їх метаболічні побічні ефекти, які включають гіперглікемію, гіперурикемію, гіперкальціємію та гіпонатріємію (147, 148).

Проте тіазиди теоретично можуть контролювати АГ, спричинену ХНІ. Оскільки HTN, індукована CNI, чутлива до солі (59, 149) через активацію шляху WNK-SPAK-NCC (63,150), тіазиди, які пригнічують котранспортер Na-Cl, повинні контролювати HTN, індуковану CNI. Рандомізоване перехресне дослідження не меншої ефективності, у якому порівнювали ефекти хлорталідону та амлодипіну у реципієнтів трансплантованої нирки, які приймали такролімус, показало, що хлорталідон не поступається амлодипіну в контролі АТ (147). Враховуючи судинорозширювальний ефект блокаторів кальцієвих каналів, вони зазвичай використовують антигіпертензивні засоби у реципієнтів трансплантованої нирки, призначені для протидії системному та нирковому вазоконстрикторному ефекту CNI через ендотелін I (151–153). Однак їхні побічні ефекти, включаючи периферичні набряки та протеїнурію, можуть зробити тіазиди прийнятною альтернативою для контролю АТ, особливо в осіб з периферичними набряками (147).

Хоча петльові діуретики зазвичай надають перевагу тіазидним діуретикам для контролю об’єму, вони можуть призвести до додаткової втрати магнію нирками. Тіазиди можна розглянути у пацієнтів після трансплантації, які вже мають інші причини гіпомагніємії та часто борються з нею. Однак, оскільки CNI та петльові діуретики діють за загальним механізмом зниження електропозитивності просвіту, зменшуючи парацелюлярну реабсорбцію магнію, використання петльового діуретика разом із CNI може не призвести до подальшої втрати магнію з сечею (154). Ретроспективне дослідження за участю реципієнтів після трансплантації серця, які приймали CNI, показало, що група, яка отримувала петльові діуретики, не мала нижчих рівнів магнію в сироватці крові або потребувала більшої кількості добавок магнію порівняно з групою, яка не отримувала петльові діуретики (154). Тіазидні діуретики, з іншого боку, підвищують рівень магнію в сироватці крові при застосуванні з CNI. У пацієнтів без трансплантації без CNI гостре застосування тіазидних діуретиків призводить до посилення реабсорбції магнію. Однак тривале застосування тіазидних діуретиків може призвести до втрати магнію з сечею, якщо є супутня гіпокаліємія (154). Реципієнти після трансплантації з CNIs зазвичай мають гіперкаліємію, тому тіазидні діуретики можуть не погіршити гіпомагніємію від CNIs, а натомість підвищити рівень магнію. Раніше згадане дослідження продемонструвало, що реципієнти після трансплантації серця, які отримували тіазидні діуретики, мали вищі рівні магнію в сироватці крові та потребували меншої заміни магнію порівняно з тими, хто не приймав тіазиди (154). Таким чином, в умовах перевантаження об’ємом і супутньої гіпомагніємії тіазидні діуретики можна використовувати для пом’якшення гіпомагніємічного ефекту терапії CNI (154).

Тіазиди можна розглядати для реципієнтів після трансплантації нирки з індукованою ІНН солечутливою гіпертензійною гіпертензією та гіпомагніємією.

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (MCRA) покращують серцево-судинну систему (155, 156) і мають антипротеїнуричну дію, але не є загальноприйнятими антигіпертензивними засобами у реципієнтів трансплантованої нирки, особливо тих, у кого порушена функція ниркового алотрансплантата. Гіперкаліємія є поширеним побічним ефектом MCRA, і вона може бути гіршою у реципієнтів трансплантованої нирки, які мають гіперкаліємію, спричинену CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 ммоль/л одноразово починаючи з еплеренону (158).

CNI можуть спричинити судинну вазоконстрикцію через активацію мінералокортикоїдного рецептора в гладких м’язах, що призводить до порушення функції ниркового алотрансплантата. MCRA зв’язують мінералокортикоїдні рецептори в клітинах збірних трубок і є потенційно рено-захисними, притупляючи опір ниркових судин, викликаний терапією CNI (159).

Спіронолактон зменшує об’єм і масу лівого шлуночка серця, але необхідні дослідження для визначення його впливу на реципієнтів трансплантованої нирки (160). Крім того, недостатньо доказів щодо переваг серцево-судинних захворювань і смертності у реципієнтів трансплантованої нирки.

Маючи певні докази антипротеїнуричного ефекту та їх встановлену безпеку для реципієнтів після трансплантації, навіть у поєднанні з інгібіторами АПФ або БРА, MCRA може бути новим варіантом контролю АТ у осіб із гіпертензійною гіпертензією та протеїнурією, спричиненою CNI.

Бета-блокатори

Кардіопротекторний ефект і переваги виживання бета-блокаторів роблять їх улюбленим препаратом у загальних (161) і популяціях із ХПН (162–165). Недавнє ретроспективне дослідження з 2001 по 2014 рр. показало, що бета-блокатори є найпоширенішим антигіпертензивним препаратом (135). Крім того, Aftab et al. (166) провели одноцентрове ретроспективне дослідження за участю 321 реципієнта трансплантованої нирки протягом періоду спостереження протягом 10 4 років і виявили, що ті, хто приймав бета-блокатори, мали значну перевагу у виживанні порівняно з тими, хто не приймав. Більше того, автори показали, що бета-блокатор має адитивний ефект на ІАПФ або БРА з більшою виживаністю пацієнтів після трансплантації нирки, які приймали цю комбінацію, порівняно з тими, хто отримував або один препарат, або не отримував жодного. Можливий захисний механізм бета-блокатора полягає в пом’якшенні симпатичної нервової системи, яка стимулюється при недостатності нативних нирок (167–169). Крім того, бета-блокатори знижують прозапальні цитокіни, які, як відомо, підвищують ризик атеросклерозу (170).

Хоча бета-блокатори забезпечують виживання реципієнтів після трансплантації нирки, вони можуть викликати метаболічні побічні ефекти, включаючи протеїнурію, гіперкаліємію та маскування симптомів гіпоглікемії. Тому слід бути обережними при застосуванні бета-блокаторів реципієнтам після трансплантації нирки, які мають ризик розвитку цих побічних ефектів.

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори кальцієвих каналів пригнічують надходження кальцію в гладком’язові клітини судин, що призводить до судинної вазодилатації (171). Оскільки вазоконстрикторний ефект CNIs призводить до посттрансплантаційної HTN (172), вважають, що блокатори кальцієвих каналів є відповідним засобом для посттрансплантаційної HTN. Теоретично їх судинорозширювальний ефект може протидіяти вазоконстрикторному ефекту CNIs і покращити контроль АТ (171,173,174).

На додаток до контролю артеріального тиску, блокатори кальцієвих каналів також запобігають посттрансплантаційному гострому пошкодженню канальців (ГПТ) або ГПТ. В одному проспективному дослідженні розглядалося використання дилтіазему у пацієнтів, які отримали трансплантацію нирки від померлого донора (DDRT). Учасники були рандомізовані до нирок, яким вводили дилтіазем (розчин Євроколліну (20 мг/л) під час донорської нефректомії; тим часом реципієнти отримували болюсну ін’єкцію дилтіазему (0,28 мг). /кг) перед операцією з наступною інфузією 0,0022 мг/хв/кг протягом 2 днів перед переходом на пероральний дилтіазем порівняно з контрольною групою, яка не отримувала дилтіазем, але отримувала такий самий режим індукційної імуносупресії з CsA. нижча частота ATI, вища ШКФ з основною функцією та менша кількість випадків відторгнення через 1 місяць після трансплантації.Однак вони мали вищий рівень CsA порівняно з контрольною групою.Загальний необхідний CsA був нижчим у групі дилтіазему, як і можна було очікувати, щоб досягти порівнянних рівнів CsA між двома групами.Нижче значення ATI після трансплантації в групі дилтіазему вважалося вторинним по відношенню до меншого ішемічного пошкодження ниркового алотрансплантата та зниження нефротоксичності CNI (175).Кокранівський огляд 13 досліджень з загалом 724 учасники також дійшли висновку, що периопераційний блокатор кальцієвих каналів суттєво знизив частоту посттрансплантаційних ATI та DGF. Не було різниці у втраті трансплантата, смертності чи потребі в гемодіалізі, але було недостатньо доказів, щоб зробити висновки щодо побічних реакцій на ліки (176). Було інше рандомізоване плацебо-контрольне дослідження, у якому порівнювали результати алотрансплантації нирки у пацієнтів, які отримували ісрадіпін перед трансплантацією, з тими, хто отримував плацебо. Перша група мала більшу функцію ниркового алотрансплантата порівняно з другою. Однак у цьому дослідженні частота DGF і підтвердженого біопсією гострого відторгнення не відрізнялися (177).

Хоча блокатори кальцієвих каналів забезпечують кращу функцію ниркового алотрансплантата, кілька досліджень показали відсутність різниці в контролі АТ при застосуванні верапамілу порівняно з еналаприлом або доксазозином (178). Немає різниці в ШКФ, рівні креатиніну в сироватці крові, екскреції білка або АТ, коли нітрендипін або ніфедипін порівнювали з плацебо (179). Більше того, одне ретроспективне дослідження показало, що ризик ішемічної хвороби серця у реципієнтів трансплантованої нирки, які отримували дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, у 2,26 рази більший (180).

Докази щодо переваг блокаторів кальцієвих каналів здаються суперечливими; однак нещодавній систематичний огляд і мета-аналіз 60 досліджень, включно з 3,802 пацієнтами, показали, що порівняно з плацебо або без лікування блокатори кальцієвих каналів зменшили втрату трансплантата [співвідношення ризику (RR ) 0.75, 95-відсотковий довірчий інтервал (ДІ) 0,57–0,99] і підвищена ШКФ [середня різниця (СР) 4,5 мл/хв, 95-відсотковий ДІ 2,2–6,7]. У порівнянні з інгібіторами АПФ пацієнти, які приймають блокатори кальцієвих каналів, як правило, мають

більш висока ШКФ; хоча існують непереконливі дані щодо втрати трансплантата між цими двома групами (181). З огляду на наявну інформацію, блокатори кальцієвих каналів залишаються перевагою антигіпертензивного засобу для реципієнтів трансплантованої нирки, за винятком відсутності конкретних показань для інших антигіпертензивних засобів або протипоказань до терапії блокаторами кальцієвих каналів.

Необхідно враховувати побічні реакції на лікарські засоби та лікарську взаємодію між блокаторами кальцієвих каналів та іншими широко використовуваними ліками. Блокатори кальцієвих каналів можуть призвести до периферичних набряків і м’язової слабкості, особливо в комбінації зі стероїдами. Гіперплазія ясен також більш поширена, коли блокатори кальцієвих каналів використовуються з CsA (171). Хоча дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів не пригнічують ізофермент цитохрому P450 (CYP) 3A4, вони метаболізуються ізоферментом CYP3A4 і можуть конкурувати з CNI.

Це призводить до збільшення рівня впливу як блокатора кальцієвих каналів, так і CNI. Недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів інгібують ізофермент CYP3A4 і значно підвищують рівень CNI.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

(АПФ) і рецептор ангіотензину II

Блокатори (БРА)

Оскільки протеїнурія є сурогатним маркером захворювання нирок, зниження протеїнурії є однією зі стратегій уповільнення прогресування ХХН. ІАПФ та БРА є антигіпертензивними засобами з відомим антипротеїнуричним ефектом. ІАПФ пригнічують ангіотензинперетворюючий фермент, який перетворює ренін в ангіотензин. БРА діють на рецептори ангіотензину II і згодом пригнічують шлях РААС.

Систематичний огляд і мета-аналіз 21 клінічного випробування, включно з 1549 пацієнтами, не виявили різниці в зміні САД між групою ІАПФ або БРА та контрольною групою. Рівень калію в сироватці також не відрізнявся між двома групами. Проте в групі, що приймала ІАПФ або БРА, спостерігалося зниження протеїнурії, eGFR і гематокриту порівняно з контрольною групою. Було недостатньо даних щодо переваг терапії інгібітором АПФ або БРА з точки зору виживаності пацієнтів або ниркового алотрансплантата (182). У вищезгаданому систематичному огляді та мета-аналізі eGFR у групі іАПФ не відрізнялася від такої в групі плацебо, але була нижчою, ніж у групі блокаторів кальцієвих каналів. Порівняння даних щодо втрати трансплантата між інгібіторами АПФ і терапією блокаторами кальцієвих каналів не дало остаточних результатів (181).

Активація РААС пов’язана з інтерстиціальним фіброзом і тубулярною атрофією (IF/TA), однією з найпоширеніших причин втрати ниркового алотрансплантата (183,184). Показано, що інгібітор АПФ периндоприл запобігає розширенню кортикального інтерстицію, що є маркером фіброзу у пацієнтів із ХХН із підтвердженою біопсією діабетичною нефропатією (185). Одне РКД за участю реципієнтів із трансплантатом нирки, які отримували лозартан 100 мг на день протягом 3 місяців після трансплантації та продовжували його протягом 5 років порівняно з контрольною групою плацебо, не продемонструвало користі від терапії БРА з точки зору зменшення складного інтерстиціального розширення або ESRD від IF/ TA (186).

ІАПФ та БРА можуть призвести до регресії ГЛШ у реципієнтів трансплантованої нирки (187, 188), але ці ж дослідження не продемонстрували покращення смертності від усіх причин (189). Нещодавній систематичний огляд і мета-аналіз продемонстрували переваги виживаності при терапії інгібіторами АПФ або БРА у реципієнтів трансплантованої нирки, але лише в об’єднаних когортних дослідженнях, а не в РКД (190).

Незважаючи на те, що інгібітори АПФ та БРА забезпечують антипротеїнуричну дію, вони, як правило, не є препаратами вибору протягом найближчого та раннього періодів після трансплантації. Це головним чином тому, що вони, як відомо, знижують ШКФ. Цей побічний ефект є оборотним, але він призводить до плутанини на ранній стадії диференціації їх ролі від інших причин дисфункції ниркового алотрансплантата та може призвести до непотрібних досліджень, включаючи інвазивні дослідження, наприклад, трансплантаційну біопсію нирки.

Хоча немає достовірних доказів переваг серцево-судинних захворювань або виживання при застосуванні інгібіторів АПФ, БРА та МКРА, ці антигіпертензивні препарати можна розглянути. Вони можуть бути розглянуті у реципієнтів трансплантації, особливо тих, хто має ГЛШ, застійну серцеву недостатність і протеїнурію.

Альфа1-антагоністи

Альфа1-антагоністи рідко використовуються як початковий або як єдиний антигіпертензивний засіб у реципієнтів після трансплантації нирки. Хоча вони знижують АТ шляхом зменшення периферичної вазоконстрикції та теоретично мають протидіяти вазоконстрикторному ефекту CNI, немає доказів того, що альфа1-антагоністи забезпечують кращий антигіпертензивний ефект або уповільнюють прогресування дисфункції ниркового алотрансплантата порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами. . Дослідження з тривалим спостереженням за участю 88 реципієнтів трансплантованої нирки з артеріальною гіпертензією, які були розділені на три групи: верапаміл, еналаприл і доксазозин, продемонструвало, що доксазозин забезпечує такий самий точний контроль АТ порівняно з іншими, зберігаючи відмінний профіль безпеки. Проте до 38 відсотків пацієнтів у групі доксазозину потребували додаткових антигіпертензивних препаратів порівняно з лише 8 і 13 відсотками у групах верапамілу та еналаприлу відповідно (178). Альфа1-антагоніст може відігравати роль допоміжної терапії, а не антигіпертензивного засобу першої лінії у реципієнтів трансплантації.

Альфа2 агоністи

Альфа2-агоністи центральної дії діють на пресинаптичні альфа2-адренорецептори в центральній нервовій системі та пригнічують центральну симпатичну активність (191). Зокрема, активація рецепторів альфа2А викликає інгібуючий ефект симпатії та знижує АТ. Однак стимуляція рецепторів альфа2А в кровоносних судинах викликає периферичне звуження судин (192). З іншого боку, активація рецептора альфа2В призводить до симпато-збуджуючого ефекту (192).

Два з найстаріших альфа2-агоністів, метилдопа та клонідин, давно використовуються для контролю АТ (193). Клонідин в даний час є найбільш часто використовуваним альфа2-агоністом. При застосуванні як монотерапії метилдопа пов’язана з антигіпертензивною толерантністю, набряками та збільшенням маси тіла. Клонідин також пов’язаний зі збільшенням ваги та прогресуючою резистентністю при тривалому застосуванні. Хронічне вживання не пов’язане із затримкою натрію та води або збільшенням об’єму рідини в організмі (193). Натомість він спричиняє зменшення обмінного натрію в організмі та об’єму плазми, що може бути ще одним антигіпертензивним механізмом клонідину (194).

Як і інші групи антигіпертензивних засобів, клонідин впливає на ниркову гемодинаміку та знижує опір ниркових судин. Дослідження за участю 13 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які тривалий час отримували клонідин, показало, що він знижував активність реніну в плазмі крові, модулював нирковий судинний опір і згодом знижував САД (195). Дослідження впливу клонідину на ниркову гемодинаміку проведено у шести

Реципієнти трансплантованої нирки, які спочатку отримували фуросемід протягом 2 тижнів перед додаванням клонідину, титрованого для контролю АТ, виявили, що ШКФ та ефективний нирковий плазматичний тиск, виміряний кліренсом інуліну та аміногіпурату натрію, не змінився (196).

Клонідин є ефективним антигіпертензивним засобом. Багато пацієнтів з термінальною стадією хронічної стадії ниркової недостатності, які перебувають у списках очікування на трансплантацію нирки, мають неконтрольовану АГ і приймають клонідин на додаток до інших антигіпертензивних засобів. Однак, як обговорювалося раніше, рикошет АГ є поширеним після припинення прийому клонідину, і пацієнти, які приймають клонідин до трансплантації нирки, як правило, мають неконтрольовану АГ в результаті цього феномену рикошету. У цих пацієнтів часто відновлюють прийом клонідину та поступово його зменшують протягом раннього періоду після трансплантації. Тому клонідин рідко використовують як моногіпертензивний засіб після трансплантації нирки.

Підсумовуючи, не існує препарату вибору для контролю АТ після трансплантації нирки. У виборі відповідних антигіпертензивних препаратів беруть участь кілька факторів, включаючи імунологічні та неімунологічні фактори, а також час після трансплантації нирки.

На відміну від пацієнтів із ХХН без трансплантації, бета-блокатори та блокатори кальцієвих каналів є найбільш часто використовуваною комбінацією у реципієнтів після трансплантації нирки. Бета-блокатори забезпечують кардіопротекторний ефект для пацієнтів після трансплантації нирки, які, ймовірно, мають супутню ІХС (166). Блокатори кальцієвих каналів мають судинорозширювальний ефект, який протидіє судинозвужувальному ефекту CNI (197). З іншого боку, інгібітори АПФ та БРА не є стандартними антигіпертензивними препаратами для реципієнтів після трансплантації нирки. Це особливо вірно в ранній період після трансплантації, коли базова функція ниркового алотрансплантата ще не встановлена. Однак їх можна розглядати, якщо є конкретні показання до їх застосування, такі як протеїнурія та посттрансплантаційний еритроцитоз. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові під час терапії інгібітором АПФ або БРА, хоча й оборотне, є основною причиною, чому їх уникають. Цю зміну рівня креатиніну в сироватці крові важко відрізнити від інших причин погіршення функції ниркового алотрансплантата, зокрема гострого відторгнення ниркового алотрансплантата, що призводить до непотрібних досліджень і, можливо, непотрібної біопсії ниркового алотрансплантата. Подібно до інгібіторів АПФ та БРА, діуретики зазвичай не використовуються як перша лінія для контролю АТ у реципієнтів після трансплантації нирки. Його можна використовувати для контролю об’єму безпосередньо або на ранніх стадіях трансплантації.

Виходячи з характеристик, клінічних результатів і побічних ефектів антигіпертензивних препаратів, ми регулярно використовуємо дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів та/або бета-блокатори як антигіпертензивні препарати першого ряду. Оскільки більшість пацієнтів не досягають контролю АТ протягом безпосереднього або раннього періоду після трансплантації, у нашому центрі трансплантації зазвичай використовується комбінація блокаторів дигідропіридинових каналів з бета-блокаторами. Коли функція ниркового алотрансплантата встановлена ​​та стабільна, ми розглядаємо можливість додавання або заміни інгібіторів АПФ або БРА на блокатори дигідропіридинових каналів і бета-блокатори, якщо є відповідні показання, такі як протеїнурія або поліцитемія після трансплантації.

У таблиці 3 наведено характеристики найбільш часто використовуваних антигіпертензивних препаратів і обґрунтування вибору кожного препарату для АТ у реципієнтів трансплантованої нирки (154, 175, 176, 198–204).

КЕРОВІННИЙ ТИСК ДЛЯРЕЦИПІЄНТІВ З ТРАНСПЛАНТАЦІЄЮ НИРКИ

Цільові показники АТ були суперечливою темою не лише серед пацієнтів, які не проводили трансплантацію, але й серед реципієнтів трансплантованої нирки. Декілька професійних товариств з різних країн створили настанови з клінічної практики з деякими подібностями та відмінностями (табл. 4) (26, 27, 205–212).

Поки немає переконливих клінічних доказів щодо серцево-судинних захворювань, пацієнтів або виживання ниркового алотрансплантата, цільові показники АТ повинні бути індивідуальними, беручи до уваги імунологічні та неімунологічні фактори, які сприяють АГ у кожного реципієнта після трансплантації нирки.

ІНШЕ УПРАВЛІННЯ ДЛЯ КРОВІТИСК

Нативна нефректомія

У пацієнтів із ESRD із резистентною HTN, що визначається як неконтрольований АТ за допомогою щонайменше трьох антигіпертензивних препаратів, один із яких є діуретиком, слід розглянути вторинну HTN. Окрім реноваскулярних і гормональних причин вторинної АГ, ниркова недостатність може сприяти розвитку АГ або бути причиною неконтрольованої АГ у пацієнтів із ESRD. При ESRD, вторинній до ADPKD, механізм HTN через ниркову недостатність пов’язаний з внутрішньонирковим реніном замість системного реніну (213, 214). Під час трансплантації нирки наявність пошкоджених нативних нирок пов’язана з посттрансплантаційною резистентністю HTN. Вважається, що це частково пов'язано з ефектом ангіотензину II (215). У цих реципієнтів ниркового трансплантата з резистентною гіпертензійною гіпертензією може знадобитися розглянути інгібітори АПФ та нативну нефректомію.

Існують докази того, що реципієнти ниркового трансплантата з нативною нефректомією до або після трансплантації мають знижений АТ порівняно з тими, хто не має нативної нефректомії (табл. 5) (216–221). Більшість цих досліджень, зокрема, проводилися у пацієнтів із ADPKD як причиною ESRD.

Нативна ниркова симпатична денервація

Окрім шляху ангіотензину ІІ, симпатична гіперактивність від недостатності рідних нирок є ще одним механізмом, який призводить до резистентної HTN. Ниркова та системна симпатична гіперактивність сприяє патофізіології резистентної HTN. Встановлено вплив РДН на контроль АТ (222). У реципієнтів трансплантованої нирки з нативними нефункціонуючими нирками активація симпатичної нервової системи від сигналу відсутності нативних нирок була збережена (223).

Хірургічна двостороння денервація нирки

Нативна нефректомія

Повна РДН може бути виконана шляхом двосторонньої нативної нефректомії. Ретроспективне дослідження 32 трансплантації нирки

реципієнти, яким перед трансплантацією проводили двосторонню нативну нефректомію, виявили нижчий САТ, низку антигіпертензивних препаратів, індекс маси лівого шлуночка та індекс об’єму лівого передсердя, але вищу діастолічну дисфункцію лівого шлуночка порівняно з відповідними (вік, стать, рівні креатиніну, eGFR, імуносупресивна терапія, і час замісної ниркової терапії) контрольна група (221). Ці дані підтверджують ефект RDN як варіанту лікування HTN у цій популяції.

Хоча нативна нефректомія може покращити трансплантаційну гіпертонію, як до, так і після трансплантації постнативна нефректомія може призвести до хірургічних ускладнень, які можуть спричинити порушення функції ниркового алотрансплантата. Таким чином, нативну нефректомію з метою контролю АТ у реципієнтів після трансплантації нирки слід проводити вибраним пацієнтам із тяжкою неконтрольованою посттрансплантаційною АГ, у яких без лікування може погіршитися функція ниркового алотрансплантата або матиме підвищений ризик серцево-судинних ускладнень. Пацієнти, які піддаються двосторонній нативній нефректомії за альтернативними показаннями, такими як рецидивна інфекція, дискомфорт від великого полікістозу нирок або підозрілі нативні пухлини нирок, можуть отримати додаткову перевагу покращеного контролю АТ.

Катетерна абляційна ниркова денервація

Гістологічно показано часткову реіннервацію трансплантованої нирки людини. Регенерація аксонів у трансплантованій нирці людини почалася через 28 днів - 5 місяців після трансплантації нирки і завершилася протягом 8–12 місяців до 2 років (224, 225). Однак функція еферентних ниркових нервів, які реіннервують трансплантовані ниркові артерії, може бути не такою, як у нативних ниркових нервах (226, 227). В одному дослідженні ниркової гемодинаміки, екскреції натрію та канальцевої функції після інфузії норадреналіну (2 мкг на 1 кг) і негативного тиску в нижній частині тіла (27 мм рт. ст.) у 25 реципієнтів трансплантованої нирки та 10 здорових суб’єктів було зроблено висновок, що реіннервовані еферентні ниркові нерви в трансплантована нирка людини все ще практично функціонально денервована (228). Оскільки повна РДН шляхом двосторонньої нативної нефректомії у реципієнтів з трансплантатом нирки є інвазивною та несе ризик додаткової операції, нативна РДН є ще одним варіантом, і його слід зарезервувати для окремих пацієнтів.

У двох реципієнтів трансплантованої нирки з резистентною гіпертензійною гіпертензією покращився контроль АТ після РДН нативних нирок (229, 230). Ініційоване дослідником проспективне одноцентрове РКД із 6-місячним спостереженням за 18 реципієнтами трансплантованої нирки з резистентною HTN порівнювало доцільність і ефективність ниркової симпатичної денервації порівняно з медикаментозною терапією. Перша група мала одноразове суттєве зниження САТ до 23.3 14.5 мм рт.ст. і більшу частку пацієнтів, які перейшли з режиму «не-діппер» на «диппер». Нічний АТ, зареєстрований за 24-год АТМ, але не денний АТ, також був нижчим на 10.38 12,8 мм рт.ст. у групі RDN, хоча це не було статистично значущим. Кінцеві точки безпеки, включаючи зміни функції ниркового алотрансплантата та реноваскулярні ускладнення, не відрізнялися між двома групами (231). Незважаючи на те, що нативна РДН є ефективною для контролю АТ, потрібні більші РКД із фіктивним контролем.

ВИСНОВКИ

HTN є дуже поширеним захворюванням при ХХН та ESRD і залишається таким після трансплантації нирки. Патогенез посттрансплантаційної АГ є складним. Вимірювання АТ все ще є основною перешкодою для точної діагностики та подальшого спостереження в лікуванні АГ. 24-h ABPM, хоч і є золотим стандартом, незручний і не використовується широко. Вибір антигіпертензивного препарату вимагає від клініциста врахування факторів трансплантації та імунологічних факторів. Лікування OSA та втручання при резистентній HTN, такі як стентування ангіопластики ниркової артерії при трансплантації, двостороння нативна нефректомія та нативна RDN, залишаються варіантами резистентної HTN у окремих реципієнтів трансплантованої нирки. Немає остаточного цільового показника АТ для цієї популяції, і цільові показники терапії повинні бути індивідуальними. Подальші дослідження для розробки більш переконливих доказів патогенезу посттрансплантаційної гіпертензії та надання рекомендацій клініцистам щодо відповідного методу вимірювання АТ, використання антигіпертензивних препаратів, хірургічних або процедурних втручань і встановлення цільових показників АТ для реципієнтів після трансплантації нирки.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Suthanthiran M, Strom TB. Трансплантація нирки. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Лемб KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Довгострокова виживаність ниркового алотрансплантата в Сполучених Штатах: критична переоцінка. Am J Transplant. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A та ін. Пов'язана зі здоров'ям якість життя та клінічні результати у реципієнтів трансплантованої нирки. Am J Kidney Dis. (2011) 58: 444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Бріггс Дж.Д. Причини смерті після трансплантації нирки. Трансплантація нефролу. (2001) 16:1545–9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B та ін. Гіпертонія після трансплантації нирки. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: однорічне спостереження за результатами багатоцентрового дослідження. Ланцет. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Канадська багатоцентрова дослідницька група з трансплантації. Рандомізоване клінічне дослідження циклоспорину при трансплантації трупної нирки. Аналіз через три роки. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Зейєр М., Мандельбаум А., Рітц Е. Гіпертензія у пацієнтів з трансплантацією. Нефрон. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Епідеміологія артеріальної гіпертензії у пацієнтів з трансплантатом нирки: зміни за останнє десятиліття. Трансплантація нефролу. (2004) 19 (Додаток 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Кертіс Дж.Дж., Галла Дж.Х., Котчен Т.А., Лукас Б., МакРобертс Дж.В., Люк Р.Г. Поширеність артеріальної гіпертензії в популяції трансплантованих нирок на стероїдній терапії через день. Клін Нефрол. (1976) 5:123–7.

11. Лука Р.Г. Артеріальна гіпертензія у реципієнтів ниркового трансплантата. Kidney Int. (1987) 31:1024–37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Гіпертензія після трансплантації нирки. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Віанелло А., Мастросімоне С., Кальконі Г., Гатті П. Л., Кальцавара П., Мареска

MC. Роль артеріальної гіпертензії як чинника ураження ниркових трансплантатів при терапії циклоспорином. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Райн А.Є. Чи змінює антигіпертензивна терапія хронічну недостатність алотрансплантата? Kidney Int Suppl. (1995) 52: S107–11.

15. Сандерс CE молодший, Кертіс JJ. Роль гіпертензії в хронічній дисфункції ниркового алотрансплантата. Kidney Int Suppl. (1995) 52: S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R та ін. Артеріальна гіпертензія у хворих після трансплантації нирки. Пересадка Proc. (1997) 29:209–11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Малек-Хоссейні С.А., Гахрамані Н., Бехзаді С., Раіс-Джалалі Г.А., Ахмад Е., Салахі Х та ін. Частота посттрансплантаційної гіпертензії серед реципієнтів ниркового алотрансплантата. Пересадка Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vasquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS та ін. Рекомендації щодо амбулаторного спостереження за реципієнтами трансплантованої нирки. Американське товариство трансплантології. J Am Soc Nephrol. (2000) 11 (Додаток 15): S1–86. Отримано з: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Оцінка та лікування гіпертензії у пацієнтів після трансплантації. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248-60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M та ін. Рекомендації ESH/ESC щодо лікування артеріальної гіпертензії 2013: Робоча група з лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Європейського товариства

Кардіологія (ЕСК). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151