Дорожня карта для паратиреоїдектомії для кандидатів на трансплантацію нирки

АНОТАЦІЯ

Хронічна хвороба нирокмінеральні ірозлади кістокможе зберігатися післяуспішна трансплантація нирки. Наполегливийгіперпаратиреозбув виявлений у 80% пацієнтів протягом першого року післятрансплантація нирки. У міжнародних рекомендаціях відсутні суворі рекомендації щодо лікуваннястійкий гіперпаратиреоз. Однак це пов’язано з несприятливими наслідками трансплантата та пацієнта, включаючи вищий ризик переломів і підвищений ризик смертності від усіх причин і втрати алотрансплантата. Вторинний гіперпаратиреоз можна лікувати медикаментозно (вітамін D, фосфатзв’язуючі речовини та кальціміметики) або хірургічно (паратиреоїдектомія).

НОВИЙ ТРАВ'ЯНИЙ ЧАЙ ДЛЯХВОРИ НА ХРОНІЧНУ ХВОРОБУ НИРОК

Рекомендації щодо настанови передбачають спочатку медикаментозну терапію, але не уточнюють оптимальні цілі паратгормону або показання та час паратиреоїдектомії. Немає чітких рекомендацій або довгострокових досліджень щодо впливу терапії гіперпаратиреозу. Паратиреоїдектомія більш ефективна, ніж медикаментозне лікування, хоча вона пов’язана з підвищеними короткостроковими ризиками. В ідеалі паратиреоїдектомію слід виконувати перед трансплантацією нирки, щоб запобігти стійкому гіперпаратиреозу та покращити результати трансплантації. Зараз ми пропонуємо дорожню карту лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнтів, які підходять для трансплантації нирки, яка включає показання та час (до або після трансплантації нирки) паратиреоїдектомії, оцінку розміру паращитовидної залози та інтеграцію розміру паращитовидної залози в процес прийняття рішень міждисциплінарною командоюнефрологи,рентгенологи, іхірурги.

Ключові слова:трансплантація нирки, паратиреоїдектомія, вторинний гіперпаратиреоз

ВСТУП

Трансплантація нирки (КТ) є золотим стандартом замісної ниркової терапії ниркової недостатності. Реципієнти трансплантованої нирки (KTR) мають кращу виживаність, знижений ризик серцево-судинних захворювань, покращену якість життя та менші економічні витрати на охорону здоров’я, ніж пацієнти, які перебувають на діалізі [1–3]. Однак KTR обтяжені тривалими наслідками їхньої попередньої хронічної хвороби нирок (ХНН). Незважаючи на те, що вважалося, що успішна КТ значною мірою коригує ХХН – мінеральні та кісткові розлади (ХНН-МБК), ХХН МБД зберігається в KTR, хоча фенотип еволюціонує. ХНН-МБД після КТ залежить від попереднього пошкодження кісток, стійкого вторинного гіперпаратиреозу (ВГПТ), ХХН-МБД de novo та імуносупресивної терапії. Внесок кожного з цих компонентів змінюється з часом [4] (рис. 1).

Стійкий ГПТ спостерігається у 80% пацієнтів протягом першого року після КТ, і його клінічні та біохімічні наслідки можуть зберігатися роками, якщо не проводити належного лікування [5–7]. У міжнародних настановах відсутні суворі рекомендації щодо лікування високих рівнів ПТГ перед трансплантацією, але негативний вплив стійкої ГПТ на трансплантат і результати пацієнтів робить необхідним визначення дорожньої карти лікування SHPT у пацієнтів, які підходять для КТ, шляхом аналізу як старих, так і нових доказів. .

SHPT і третинний HPT (THPT): патофізіологія

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90% з нирковою недостатністю [8]. За останні десятиліття знання про патофізіологію SHPT значно розширилися. І паратиреоїдний гормон (ПТГ), і фактор росту фібробластів 23 (FGF-23) є ключовими факторами SHPT, які однаково впливають нирками на кальцій (посилення реабсорбції) і на фосфат (збільшення екскреції), але мають протилежний вплив на нирки. метаболізм вітаміну D [9]. ПТГ. ПТГ відіграє ключову роль у роботі з кальцієм: коли рівень кальцію в сироватці крові падає нижче нормального заданого значення, рецептор, що сприймає кальцій (CaSR), активується, щоб сприяти вивільненню ПТГ з паращитовидних залоз. ПТГ посилює резорбцію кісток, вивільняючи кальцій у кров; активує перетворення в клітинах канальців 25-гідроксивітаміну D в його активну форму 1,25-дигідроксивітамін D [1,25(OH)2D] і реабсорбцію кальцію; і посилює виробництво FGF-23 за рахунок регуляції пов’язаного з ядерним рецептором 1 в остеоцитах (рис. 2). У проксимальних канальцях ПТГ призводить до інтерналізації натрій-фосфатних котранспортерів NPTIIa та NPTIIC, збільшуючи фосфатурію та знижуючи рівень фосфату в сироватці [10, 11]. Повернення сироваткового кальцію до нормальних значень пригнічує CaSRs, нормалізуючи значення ПТГ [12, 13]. Ці шляхи компенсації неефективні при ХХН, тому що кілька факторів зберігаються в результаті SHPT і прогресування ХХН: гіпокальціємія, гіперфосфатемія, низькі рівні активного вітаміну D і високі рівні FGF-23. Реакція кісткової тканини на ПТГ помітно порушується при пізній ХХН, явище, відоме як гіпореактивність або резистентність до ПТГ (рис. 3). Основними факторами, залученими до резистентності до ПТГ, є фосфатне навантаження, дефіцит кальцитріолу, окислювальний стрес, зниження регуляції рецептора паратиреоїдного гормону 1 (PTH1R) і дисфункція, накопичення фрагментів ПТГ, антагоністів шляху Wnt/-катеніну та уремічних токсинів. Наявність фрагментів ПТГ у зв’язку з десенсибілізацією ПТГ1Р може пояснити високу поширеність захворювання кісткової тканини з низьким оборотом під час SHPT і, як наслідок, стійку гіпокальціємію [14].

FGF-23. FGF -23 збільшується на дуже ранніх стадіях ХХН, щоб запобігти накопиченню фосфату [13] шляхом компенсації зниження фосфатної клубочкової фільтрації. FGF сигналізують через чотири різні рецептори FGF (FGFR1–4), які є рецепторами тирозинкінази. FGFR1c, ймовірно, є найважливішим FGFR для сигналізації FGF-23, принаймні за фізіологічних умов, і вимагає присутності корецептора -Klotho [15]. У проксимальних тубулярних клітинах FGF-23, що зв’язується з комплексом FGFR1–Klotho, сприяє фосфатурії шляхом зниження експресії транспортерів фосфатів NPTIIA та NPTIIC, а також зменшує всмоктування фосфату в кишечнику шляхом зниження активності CYP27B1 [тобто 1,25(OH)2D покоління] [9, 10]. FGF-23 також пригнічує 1- - гідроксилазу як Клото-залежним способом (FGFR1), так і через FGFR3 і FGFR4 Клото-незалежним способом [16]. Зменшення доступності 1,25(OH)2D, у свою чергу, посилює синтез ПТГ [17]. Крім того, запалення, альбумінурія [18] та інші фактори також знижують експресію Klotho в нирках на ранніх стадіях ХХН, що призводить до стійкості до FGF-23 [19]. При пізніх стадіях ХХН фосфатуричні ефекти ПТГ і FGF-23 більше не виявляються, а високі рівні фосфатів у сироватці також підвищують рівень ПТГ [20, 21].

FGF-23 активує FGFR двома основними шляхами: Клото-залежна активація каскаду мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK) і Клото-незалежний каскад, що характеризується активацією кальциневрин-ядерного фактора активованих Т-клітин (NFAT ) (Малюнок 2). Зокрема, у паращитовидних залозах FGF-23 знижує секрецію паратгормону головним чином через класичну Клото-залежну активацію або вдруге через Клото-незалежний каскад [22]. При тяжкому SHPT цей інгібуючий ефект відсутній внаслідок зниження FGF-23–Klotho-залежних рецепторів у паращитовидних залозах [23, 24].

Послідовні етапи розвитку ШПТ.

Розвиток ГПТ характеризується чотирма послідовними моделями гіперплазії паращитовидних залоз. Перша фаза поліклональної проліферації характеризується дифузною гіперплазією або ранньою нодулярністю при дифузній гіперплазії. За відсутності належного та агресивного лікування паращитовидні залози розвивають прогресуюче моноклональне розширення з вузловою гіперплазією або єдиною вузловою залозою [23, 25]. Тривала та погано контрольована ГПТ поступово призводить до переходу від дифузної до вузлової гіперплазії (рис. 4). Ці вузли, як правило, виявляють функціональні ознаки автономних аденом, як при первинній ГПТ. Вузлова гіперплазія характеризується зниженою експресією рецептора вітаміну D, CaSR, FGFR1 та його корецептора Klotho, що робить SPHT стійким до медичних процедур, таких як препарати вітаміну D і кальціміметики. Це точка неповернення, яка називається THPT [25]. THPT зазвичай виявляється після КТ, хоча може спостерігатися у пацієнтів на діалізі. У пацієнтів, які перебувають на діалізі, THPT слід відрізняти від SHPT з асоційованою ятрогенною гіперкальціємією та/або гіперфосфатемією, пов’язаною з надмірним лікуванням, наприклад, вітаміном D [23].