Огляд імунотерапії інозином Пранобекс для цервікальних ВПЛ-позитивних пацієнтів

Анотація:

Мета цього огляду полягала в тому, щоб вивчити та узагальнити дані щодо імунотерапії інозином пранобекс (ІП) у цервікальних ВПЛ-позитивних пацієнтів. Постійна або рецидивуюча інфекція вірусу папіломи шийки матки (ВПЛ) є основною причиною раку шийки матки. Самоочищення та блокування інфекції шийки матки ВПЛ залежить від стану імунної системи господаря. Імунотерапія допомагає прискорити усунення інфекції.

Імунітет господаря бере участь у розвитку ВПЛ-інфекції. Виявлено декілька механізмів взаємодії між вірусом та імунною системою; однак механізми не були повністю з’ясовані. Правильно функціонуюча імунна система перешкоджає розвитку ВПЛ і допомагає вивести збудника з організму. IP має противірусну ефективність, оскільки він модулює як клітинний, так і гуморальний імунітет. ІП існує на ринку з 1971 року. Тим не менш, його рідко застосовували для лікування інфекцій ВПЛ шийки матки.

Інозин Прано є важливою поживною речовиною, яка забезпечує організм енергією та сприяє відновленню м’язів. Але крім того, інозин Прано також може підвищити імунітет організму, що відіграє важливу роль у захисті здоров'я організму.

По-перше, інозинова панель може посилити активність Т-лімфоцитів, тим самим підвищуючи клітинний імунітет. Т-лімфоцити є важливим компонентом імунної системи людини і мають сильну противірусну та антибактеріальну дію. Посилюючи активність Т-лімфоцитів, Inosine Prano може дозволити клітинам ефективніше ідентифікувати та атакувати віруси та бактерії, тим самим покращуючи опірність організму.

По-друге, інозин Прано також може прискорити синтез білка і відновлення м'язів, тим самим допомагаючи організму краще протистояти хворобам. Імунній системі організму потрібен певний білок і підтримка м’язів, і інозин Прано може забезпечити ці поживні речовини, щоб допомогти організму швидко відновитися.

Коротше кажучи, інозин Прано може ефективно підвищити імунітет організму, тим самим захищаючи здоров'я організму. Тому в повсякденному житті ми повинні розумно приймати інозин Прано, щоб забезпечити організм поживними речовинами, допомогти організму краще протистояти викликам вірусів і бактерій і підтримувати здоров’я. З цієї точки зору нам необхідно підвищувати свій імунітет. Цистанхея має ефект значного підвищення імунітету. М'ясна паста багата різноманітними антиоксидантними речовинами, такими як вітамін С, вітамін С, каротиноїди тощо. Ці інгредієнти можуть поглинати вільні радикали та зменшувати окислення. Стреси, підвищення опірності імунної системи.

Натисніть добавку Cistanche deserticola

У цьому огляді Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Кокранівська бібліотека та Research Gate шукали за період 1971–2021 років. Були досліджені проспективні контрольовані дослідження, обсерваційні та ретроспективні дослідження, мета-аналізи та огляди імунотерапії проти ВПЛ-інфекції шийки матки. Попередні дослідження показали значну клінічну ефективність комбінованої та окремої ІП терапії для усунення індукованих ВПЛ змін у шийці матки, запобігання прогресуванню захворювання та знищення збудника. IP-терапія посилювала противірусну активність організму-господаря проти ВПЛ, сповільнювала або зупиняла онкогенез шийки матки та швидко видаляла ВПЛ з організму.

Ключові слова:

Неоплазія шийки матки, кліренс, гуморальний імунітет, вроджений імунітет, онкогенез, інозин пранобекс.

вступ

To date, >Було виявлено 200 типів вірусу папіломи людини (ВПЛ).1–3 Найпоширенішим шляхом передачі ВПЛ є статевий контакт.2 Сексуально активні особи отримають аногенітальний генотип ВПЛ, що перевищує або дорівнює 1, у якийсь момент свого життя.4 Чутливий ПЛР-моніторинг показало, що більшість інфекцій ВПЛ очищаються імунною системою та зникають протягом 1–2 років без клінічних ускладнень.5,6 Епідеміологічні докази канцерогенності ВПЛ були вперше представлені ЗурХаузеном у 1983 році та прийняті в 1995 році Міжнародним агентством з дослідження раку ( IARC) Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ).4

Канцерогенність ВПЛ вперше була встановлена ​​для передракових і ракових захворювань шийки матки. Канцерогенез шийки матки – це багатоетапний процес, який починається з інфікування епітелію шийки матки ВПЛ. Однак початок раку виникає після персистуючої або рецидивуючої ВПЛ-інфекції.7 Існує достатньо доказів на підтримку гіпотези про те, що імунологічний статус організму та імунні зміни, індуковані ВПЛ, є відповідальними за стійку ВПЛ-інфекцію та подальший розвиток неоплазії шийки матки.7–9

Імунна система усуває вірус і розпізнає пухлинний антиген, пов’язаний з канцерогенезом шийки матки.7,9 Як клітинний, так і гуморальний імунітет є життєво важливими для очищення ВПЛ-інфекції шийки матки.8,9

На сьогоднішній день немає жодних противірусних препаратів, які ефективно знищують або перешкоджають розвитку цервікального ВПЛ. 10 Отже, тільки імунітет господаря повинен протистояти та очищати генітальний ВПЛ. 11 Однак імунна відповідь хазяїна може бути неадекватною і потребувати модуляції.12 Супресивна модуляція може знадобитися, коли імунна відповідь хазяїна надто сильна. І навпаки, імуностимуляція необхідна, коли імунітет господаря слабкий.12

Імунотерапія є основним методом лікування мікробних інфекцій, злоякісних новоутворень та інших форм патогенезу.13 Імунотерапевтичні засоби можуть бути специфічними та неспецифічними.14 Імуномодулятори є неспецифічними імунотерапевтичними засобами і можуть бути імуностимуляторами або імунодепресантами.15 Перші індукують неспецифічні гуморальні та клітинні імунні відповіді. .

Інозин пранобекс (IP), також відомий як інозин ацедобендімепранол (INN) або метизопринол, є противірусним препаратом, що складається із співвідношення 1:3 інозину та димепранолацедобену. Останній є сіллю ацетамідобензойної кислоти та диметиламіноізопропанолу.16 З 1971 року ІП було ліцензовано для лікування клітинно-опосередкованого імунодефіциту, пов’язаного з вірусом папіломи людини (ВПЛ), вірусом простого герпесу (ВПГ), вірусом вітряної віспи (VZV) , цитомегаловірус (ЦМВ) і вірус Епштейна-Барра (ВЕБ).16

Мета цього огляду полягала в тому, щоб вивчити та узагальнити дані щодо ІП імунотерапії для цервікальних ВПЛ-позитивних пацієнтів.

Матеріали та методи

Пошук у Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library та Research Gate здійснювався з 1971 року, коли інтелектуальну власність було вперше ліцензовано, до 2021 року. Основними термінами, які використовувалися під час пошуку в базі даних, були цервікальна папіломавірусна інфекція людини, очищення, персистенція, онкогенез, імунітет, інозин пранобекс та імуномодуляція.

Були розглянуті проспективні контрольовані дослідження, обсерваційні та ретроспективні дослідження, мета-аналізи та огляди імунотерапії проти ВПЛ-інфекції шийки матки. Основними результатами були персистенція та зникнення генотипів цервікального ВПЛ у жінок, які проходили ІП терапію, а також поява інтраепітеліальної неоплазії шийки матки низького або високого ступеня (CIN) або LSIL/HSIL (низький/високий рівень плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень) у пацієнтів, які перебували під наглядом. певний період. Було оцінено загальну якість доказів для імунотерапії проти інфекції ВПЛ шийки матки. Зі 108 виявлених тез рецензовано 62 повнотекстові статті, 41 дослідження включено до синтезу.

Інфекція ВПЛ шийки матки: самоочищення та стійкість

Персистенція ВПЛ-інфекції має вирішальне значення для розвитку передракових уражень шийки матки та раку. Основними невирішеними питаннями щодо природного перебігу ВПЛ є ступінь самоліквідації вірусної інфекції та час, необхідний для цього процесу.17 На відміну від самоліквідації, персистенція або час, протягом якого ВПЛ-інфекція залишається виявленою, неясно. . 17,18 Стійкість довша для типів ВПЛ високого ризику, ніж для типів ВПЛ низького ризику.5,19,20 Лише ~10 відсотків усіх інфекцій ВПЛ, що зберігаються протягом кількох років, були тісно пов’язані з високим абсолютним ризиком діагностики передраку.21–23

Rositch та співавтори24 провели мета-аналіз опублікованих досліджень стійкості та самознищення ВПЛ-інфекції та ризиків розвитку CIN і пов’язаного з ним раку шийки матки.24 Вони узагальнили дані для 86 досліджень, які включали > 100 , 000 пацієнтів.24 Автори дійшли висновку, що ~50 відсотків інфекцій ВПЛ зберігалися протягом останніх 6–12 місяців.24 Тести на ВПЛ шийки матки з 12-місячними інтервалами можуть ідентифікувати жінок із підвищеним ризиком високої CIN-ступеню як результат персистуючої ВПЛ-інфекції.24 Дослідження PATRICIA охоплювало 4825 жінок з цервікальними ВПЛ-інфекціями.25 Це дослідження мало на меті визначити частку інфекцій ВПЛ, які зникли або прогресували до CIN.25 Стійка інфекція з ВПЛ високого ризику генотипів частіше призводять до CIN порівняно з персистуючими інфекціями з генотипами ВПЛ низького ризику.25 Інфекції типу ВПЛ високого ризику були найменш вірогідними.25 Міранда та інші26 опитали 569 жінок у Бразилії щодо стійкості та очищення інфекції ВПЛ протягом 24 міс. Вісімдесят дев'ять із цих пацієнтів були позитивними на ВПЛ.26 Через 24 місяці персистенція та очищення ВПЛ спостерігалися у 59,6% і 40,4% жінок відповідно. 26 Генотипи ВПЛ високого ризику зберігаються протягом тривалого періоду та відіграють важливу роль у патогенезі CIN та раку шийки матки.26

Очищення та персистенція цервікального ВПЛ залежать від імунітету господаря. 7,27–30 Адекватна імунна відповідь життєво важлива для самоочищення багатьох типів цервікального ВПЛ.27,28,30 Неефективна імунна відповідь пов’язана з недостатньою активацією вродженого імунітету, невключенням адаптивної імунної відповіді або сильною персистенцією вірусу. 7,29,31,32 Nguyen та інші спостерігали за системною та слизовою імунною відповіддю на цервікальний ВПЛ у жінок, які пройшли радикальну гістеректомію з приводу раку шийки матки (ГЦК) або петлеву конізацію з приводу дисплазії шийки матки.8 Вони проаналізували ВПЛ-специфічні антитіла за допомогою ELISA та аналізу цитокінів. проведено за допомогою методу цитокінового мультиплексу Linco із використанням технології Luminex на вагінальних змивах.8 Вони виявили відносно нижчі рівні HPV16 E7- специфічного імуноглобуліну A (IgA) у вагінальних змивах жінок з раком шийки матки та дисплазією шийки матки порівняно з контрольною групою. . У групі раку шийки матки не було виявлено індукції цитокінів ані Th{16}}, ані Th2-типу.8 Таким чином, у пацієнтів з раком шийки матки відбулося селективне пригнічення місцевих ВПЛ-специфічних відповідей IgA.8

При канцерогенезі, індукованому ВПЛ, взаємодія між вірусно інфікованими кератиноцитами та місцевою імунною відповіддю шийки матки може визначити перебіг захворювання.30 З’ясування цих взаємодій може допомогти розробити інноваційні діагностичні імунні тести для визначення прогресування передраку шийки матки та розробити нові підходи до імунотерапії, спрямовані на механізми та шляхи, залучені до канцерогенності, індукованої ВПЛ. 30

ВПЛ-інфекція шийки матки та імунна відповідь організму

ВПЛ є епітеліотропним вірусом, який атакує виключно епітеліальні клітини і переважно поширюється та діє локально в цьому типі тканини. У шийці матки ВПЛ інфікує кератиноцити в базальному шарі епітелію шийки матки в зоні трансформації шийки матки.27,30,33,34 Вірусні реплікації помітно посилюються в диференційованих епітеліальних шарах, які нещодавно зазнали десквамації.27,35 Вірусні частинки збираються, коли диференційовані кератиноцити гинуть, а вірус вивільняється під час десквамації в навколишнє середовище.35 Понижена експресія білка в нижніх шарах епітелію, висока нецитолітична геномна реплікація та відсутність віремічної фази дозволяють вірусу уникати розпізнавання імунною системою. .33,34

Кератиноцити, інфіковані ВПЛ, ініціюють адаптивну імунну відповідь36, оскільки вони є частиною вродженого імунітету. Антигени можуть бути не повністю представлені в кератиноцитах, але клітини, тим не менш, посилюють цитокіни TH1 і TH2 і цитотоксичні відповіді в CD4 плюс і CD8 плюс Т-клітинах пам’яті відповідно. 7,30,36 Відповіді CD4 плюс Т-хелперів (Th1 і Th2) і CD8 плюс Т-клітин були виявлені у пацієнтів із генітальними ВПЛ-індукованими бородавками.37 Порівняння антиген-специфічних Т-клітинних відповідей HPV6 і HPV11 між пацієнтами з венеричними бородавками та здоровими контрольними особами показали низьку частоту IFN- -, що продукує CD4 плюс і CD8 плюс Т-клітини, у жінок, інфікованих ВПЛ.37 Відносна кількість IL4-експресуючих CD4 плюс Т-клітин була значно вищою в інфікованих жінок, ніж у здорових жінок .37 Спостережувана зміна Th1 на Th2 у пацієнтів, інфікованих ВПЛ, була наслідком ослаблення імунної відповіді, викликаної інфекцією ВПЛ.

Прямим ефектом пригніченої активності Т-клітин CD8 є затримка або погане очищення генітальних бородавок.37 У жіночих статевих шляхах кератиноцити експресують кілька Toll-подібних рецепторів (TLR) на поверхні клітин (TLR-1, TLR{{4). }}, TLR-4, TLR-5 і TLR-6) і в ендосомах (TLR-3 і TLR-9).7,30,38 TLR – це сімейство імунологічних рецепторів, які розпізнають пов’язані з патогенами молекулярні структури (PAMP) і індукують вроджені та адаптивні імунні відповіді.7, 28 TLR розпізнають вірусні нуклеїнові кислоти. TLR-3 розпізнає однобічний ланцюг РНК (dsRNA), тоді як TLR-7 і TLR-8 розпізнають одноланцюгову РНК (ssRNA), а TLR-9 розпізнає багату CGG ДНК .28 Активовані рецептори TLR індукують продукцію цитокінів і сильні протизапальні реакції.39 Перемикання TLR-9 в кератиноцитах ініціює продукування TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 та IFN 1 типу. 40,41 Другим рівнем є адаптивний імунітет через цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL), націлені на HPVE2 і HPVE6 та елімінацію ВПЛ-інфікованих клітин.41 CD4 плюс і CD8 плюс Т-лімфоцити переважають в епітелії шийки матки.33 Клітини Лангерганса розташовані на поверхні епітелію. 33 Коли ВПЛ атакує епітелій, клітини Лангерганса вмикаються та активують Т-лімфоцити.42 Адекватна імунна відповідь Т-клітин регресує індуковані ВПЛ ураження та очищає локальну ВПЛ-інфекцію.43 Неактивні імунні відповіді Т-клітин пов’язані з довготривалими вірусними персистенція та індукція раку шийки матки.33

ВПЛ може уникати контакту з імунною системою.28,33,41 Оскільки ВПЛ не має віремічної фази, імунні клітини не можуть легко вступити з ним у контакт.28,33 ВПЛ атакує базальні епітеліальні шари шийки матки, оскільки імунокомпетентні клітини Лангерганса зустрічаються лише в поверхневих епітеліальних шарів і уникати виклику Т-клітинної імунної відповіді.33,44 ВПЛ не цитолізує епітелій шийки матки. Таким чином, він послаблює запальні та імунні сигнальні реакції та може зберігатися інкогніто.41,44 ВПЛ також уникає імунної відповіді, знижуючи регуляцію своїх онкогенів протягом початкового життєвого циклу та синтезуючи лише імуногени, такі як капсидні білки L1 та L2, у поверхневих епітеліальних шарах, які піддаються десквамації.33,34,41

Для успішного розвитку ВПЛ-інфекції шийки матки необхідне ухилення від місцевої імунної відповіді.33,44 Таким чином, застосування терапевтичних засобів, що стимулюють вроджений імунітет, може ефективно запобігти виникненню локальних ВПЛ-інфекцій.

Інозин Пранобекс: імуномодулюючий механізм

Інозин ацедобендімепранол (IAD) — це синтетична похідна пурину, що складається із солі п-ацетамідобензойної кислоти N,N-диметиламіно-2-пропанолу (DiP.PAcBA) у співвідношенні 3:1 та поліморфу аномера інозину. IAD має імуномодулюючі та противірусні властивості15 та зареєстрований у багатьох країнах під торговими марками Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol та Inosine Pranobex.15

ІП було введено в 1971 році, і кілька досліджень 1970-х і 1980-х років показали, що він не викликав серйозних побічних ефектів і добре переносився пацієнтами.45,46 У високих дозах і після тривалого застосування метаболіти ІП можуть викликати оборотне підвищення у сироватці крові сечова кислота та нудота.45,46

Кілька досліджень показали, що ІП є противірусним та імуномодулюючим. Однак його точні механізми не повністю вивчені.47 ІП впливає на клітинний і гуморальний імунітет і є противірусним шляхом імуномодуляції.47

IP стимулює відповідь клітин Th1, що характеризується активацією прозапальних цитокінів (IL-2 та IFN-c) у клітинах, активованих мітогеном та антигеном.48,49 Індукція IL-2 та IFN-c активує Т-лімфоцити дозрівання та диференціювання та лімфопроліферативну відповідь.49,50 Подібним чином ІП модулює цитотоксичність Т-лімфоцитів і природних клітин-кілерів, а також функцію супресора Т8 і хелперних клітин Т4, а також збільшує кількість імуноглобуліну G (IgG) і поверхневих маркерів комплементу.47 Деякі дослідження досліджували вплив IP на Th1- і Th2- цитокіни. Коли лімфоцити перебували в стані спокою, рівні цитокінів залишалися постійними.49, 51 Стимуляція лімфоцитів ІП посилювала регуляцію IL-2, інтерферону c (IFN-c) і фактора некрозу пухлини альфа (TNF-a) і знижувала регуляцію IL -4, IL-5 та IL-10.49,51

Експресія IFN-c та IP блокують виробництво IL-10. Крім того, IP знижує регуляцію інших протизапальних цитокінів і може блокувати їх вплив на імунну відповідь.52 Введення IP збільшує кількість і активність природних клітин-кілерів (NK).47,53 Активність NK в еозинофілах підвищується у відповідь на збільшення кількості lgG і поверхневих маркерів комплементу, а також хемотаксис і фагоцитоз макрофагів, моноцитів і нейтрофілів.51,53

ІП пригнічує синтез і трансляційну здатність мРНК лімфоцитів і інгібує синтез вірусної РНК шляхом:

1) опосередковане інозином включення оротової кислоти в полірибосоми;

2) пригнічення захоплення поліаденілової кислоти вірусною мРНК; і

3) молекулярна реорганізація та майже триразове збільшення щільності внутрішньомембранних частинок плазми (ВМП).54

Гуморальна імунна відповідь полягає в активації трансформації В-лімфоцитів у плазматичні клітини та ініціації вироблення антитіл.55 Трансформація В-лімфоцитів може бути відповіддю на дію IP, але також є наслідком впливу IP на макрофаги та Т-хелпери.47 IP стимулює певні імунні медіаторів, стимулює клітини Th1 і пригнічує клітини Th2.50

Більшість із 21 здорового пацієнта, які отримували щоденне введення 4 г IP у болгарському дослідженні, продемонстрували швидку імунну відповідь, збільшення кількості лімфоцитів і циркадні коливання цих параметрів у периферичній крові.56 В іншому болгарському дослідженні сироватковий цитокін рівні були виміряні у 10 здорових добровольців під час і після лікування ІП (1 г ІП, 3 рази на день, 3 тижні).48 Спостерігалося підвищення рівня прозапальних цитокінів.48 В іншому дослідженні оцінювали субгрупи лімфоцитів [CD19 плюс В-клітини, CD3 плюс Т-клітини, CD4 плюс Т-хелпери, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo регуляторні Т-клітини (Tregs), CD3-/CD56 плюс NK-клітини та CD3 плюс /CD56 плюс NKT-клітини], сироваткові імуноглобуліни та підкласи IgG у десяти здорових добровольців вводили 4 г IP щодня протягом 14 днів. 15 Кількість NK-клітин збільшувалася з часом і повторювалася наприкінці дослідження. Крім того, протягом періоду дослідження були виявлені різні фракції Treg і Т-хелперів з високим/низьким рівнем.15

Також досліджували вплив ІП на імунну систему пацієнтів із різними захворюваннями. Пацієнти, інфіковані вірусом герпесу, мали вищі показники трансформації лімфоцитів, ніж здорові контрольні особи.57 У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями та хронічним активним гепатитом В ІП-терапія збільшила кількість активних розеток Т-клітин і посилила відповіді на активацію мітогену.58,59 Висока активність NK-клітин. і підвищена кількість CD4 плюс Т-хелперів спостерігалася у пацієнтів із синдромом хронічної втоми, які проходили IP терапію. 60

Незважаючи на вищезазначені дослідження та їхні висновки, точний імуномодулюючий механізм ІП ще належить з’ясувати.

ВПЛ-інфекція шийки матки та ІП-імунотерапія

Перші дослідження щодо застосування ІП пацієнтам із генітальною ВПЛ-інфекцією були опубліковані в 1970-х і 1980-х роках, незабаром після появи препарату. Більшість звітів оцінювали клінічну ефективність ІП у поєднанні з кріотерапією, хірургічним втручанням або електрохірургією генітальних кондилом. У більшості випадків клінічна ефективність комбінованої терапії перевершувала ефективність ІП введення. Sadoul і Beuret спостерігали за двома групами пацієнтів з цервікальними або вульвовагінальними кондиломами.61 Їх лікували або CO2-лазером, або CO2-лазером плюс IP. 61

Монотерапія була менш ефективною, ніж комбіноване лікування.61 Комбінована терапія, яка складалася з СО2-лазера та ІП, значно зменшила кількість рецидивів загострених кондилом.61 Моханті та Скотт порівняли ефективність ІП, традиційної терапії та їх комбінацій у 165 пацієнтів з генітальними бородавками.62 У той час як тільки звичайна терапія мала 41 відсоток ефективності, комбінація ІП і традиційної терапії підвищила ефективність до 94 відсотків.62 Пацієнти, які проходили ІП терапію в цьому дослідженні, мали відносно більшу кількість В-клітин.62 У багатоцентровому, проспективному, рандомізованому плацебо У контрольованому дослідженні Davidson-Parker та ін. призначали 3 г внутрішньоутробно щодня протягом 4 тижнів 55 пацієнтам із генітальними бородавками.63 ІП терапія покращила відносну клінічну ефективність традиційного лікування (подофілін або трихлороцтова кислота).63 Неймарк та ін. оцінили ефективність комбінованої терапії, включаючи ІП, для лікування чоловічих генітальних бородавок.64 Комбінована терапія мала довгострокову ефективність, і спостерігався лише 7-відсотковий рівень рецидивів. Навпаки, деструктивна терапія була пов’язана з 32-відсотковою частотою рецидивів.64

Автори рекомендували ІП (ізопреналін) як для комплексної терапії, так і для профілактики рецидивів генітальних бородавок.64 Тей провів рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ефективності ІП імунотерапії. Вони перорально вводили 1 г внутрішньовенно тричі на день протягом 6 тижнів 55 пацієнткам з інфекцією ВПЛ вульви. У групі ІП було 22 пацієнти, а в групі плацебо — 24.65 Через 2 місяці монотерапія ІП виявилася ефективною у 14 (63,5%) пацієнтів. Проте лише у 4 пацієнтів (16,7 відсотка) у групі плацебо спостерігалося суттєве покращення морфології епітелію вульви (P=0.005).65 Автори дійшли висновку, що ІП терапія підходить для лікування інфекцій ВПЛ вульви.65

ІП існує на ринку з 1971 року. Тим не менш, пошук нашої наукової літератури та електронних баз даних виявив, що лише кілька досліджень, в основному за останні 20 років, були зосереджені на використанні ІП у лікуванні пацієнтів з цервікальними ВПЛ-інфекціями. Лише в 1983 році ЦурХаузен виявив зв'язок між інфекцією ВПЛ шийки матки та канцерогенезом. Крім того, це відкриття було прийнято як незаперечний науковий факт світовою медичною спільнотою лише в 1990-х роках. Не встановлено, чому IP-імунотерапія рідко використовується для лікування цервікального ВПЛ. Крім того, деякі механізми канцерогенезу ВПЛ досліджені, але деякі деталі потребують повного з’ясування. Нарешті, зв’язок між цервікальною ВПЛ-інфекцією, імунною відповіддю господаря та імунною системою ще належить встановити. З цих причин IP-імунотерапія не була повністю прийнята для лікування інфекції шийки матки ВПЛ.

Більшість досліджень ІП-введення при цервікальній ВПЛ-інфекції походять зі Східної Європи, особливо в Росії.10,66–70 Виявляється, що ІП-введення для імунотерапії проти вірусних захворювань широко поширене в країнах Східної Європи. У таблиці 1 наведено підсумок досліджень ефективності ІП при генітальних інфекціях ВПЛ.

Біцадзе та інші повідомили, що комбінована терапія, включаючи ІП, усунула ВПЛ у 98 відсотках усіх випадків і знизила відносну частоту рецидивів у три рази.68 Рахматуліна проаналізувала численні російські дослідження та дійшла висновку, що ІП проти ВПЛ-інфекції має 87,5–97 відсотків клінічної ефективності в комбінованій терапії та 72,4–95 відсотків клінічної ефективності при монотерапії. 66

Eliseeva et al оцінили 5650 жінок із генітальною ВПЛ-інфекцією з 33 міст Російської Федерації до та після ІП монотерапії та комбінованого лікування.71 Через 6 місяців самоочищення ВПЛ без лікування відбулося в 22,6% усіх випадків.71 Показники ВПЛ-негативні випадки становили 35,5 відсотка, 54,8 відсотка та 84,2 відсотка після звичайного, одного ІП та комбінованого ІП лікування відповідно. 71 Таким чином, комбіноване ІП мало найбільшу ефективність щодо усунення генітальної ВПЛ-інфекції та регресу супутніх захворювань.71 Пестрікова та Пушкар оцінили ефективність лікування ІП у 123 пацієнтів із патологією ВПЛ шийки матки. HPV16 і HPV18 були найбільш часто виділеними типами вірусів у цьому дослідженні. 72 ІП лікування зупинило прогресування CIN1 у 96,23±2,62 відсотка всіх пацієнтів.72 Очищення цервікального ВПЛ і повне одужання спостерігалися у 91,06 відсотка всіх пацієнтів, яким вводили ІП. 72

Pestrikova та ін. використовували кольпоскопію, ПАП та ПЛР-тести на ВПЛ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 та 59 для оцінки ефективності ІП лікування у 39 жінок з ВПЛ-інфекцією шийки матки. .73 Терапевтична схема включала три курси по 3000 мг внутрішньовенно щодня з інтервалами 10-d між курсами.73 Наприкінці дослідження вірусне навантаження знизилося до клінічно незначущого рівня у 17,95% усіх жінок і було 74,36 відсоток кліренсу ВПЛ шийки матки.73 Протягом 3 років Ordiyants та співавтори спостерігали за 80 пацієнтками з персистуючою інфекцією ВПЛ шийки матки та дисплазією. Вони були піддані поєднанню радіохвильової конізації та трьох курсів по 1000 мг внутрішньовенно тричі на день протягом 10 днів з 14-денними інтервалами між курсами.74 Наприкінці дослідження очищення ВПЛ-інфекції шийки матки було підтверджено для 97,5 відсотків усі пацієнтки.74 Budanov та ін. оцінювали ВПЛ-інфекцію шийки матки у 100 жінок віком 19–35 років. 67 Сорок чотири пацієнти були виключені, оскільки вони мали змішані інфекції. Решта 56 були ВПЛ-позитивними і були розділені на дві групи.67

Перший складався з 25 жінок (44,6 відсотка), яким застосовували 1000 мг пероральної внутрішньовенної монотерапії тричі на день протягом 10 днів і піддавали ПЛР шийки матки через 60 днів.67 Другий охоплював 31 жінку (55,4 відсотка) з підтвердженим CIN1, які отримували електроаблацію. плюс 1000 мг пероральної внутрішньовенної монотерапії тричі на день протягом 10 днів. Через 60 днів вони були піддані ПЛР шийки матки ВПЛ, ПАП-тестам і кольпоскопії.67 У першій групі очищення ВПЛ-інфекції шийки матки було встановлено у 17 пацієнтів (68 відсотків) і стійкість у восьми пацієнтів (32 відсотки). Останньому було призначено два додаткові курси IP.67 ПЛР на ВПЛ шийки матки виявила 88-відсоткове очищення від ВПЛ-інфекції шийки матки через 6 місяців.67 У другій групі комбіноване лікування забезпечило 93,5-відсоткове очищення ВПЛ з шийки матки через 6 місяців.67

Таким чином, як ІП монотерапія, так і комбінована терапія мали високу ефективність очищення ВПЛ шийки матки. 67 Кедрова та ін. оцінювали ефективність комбінованого IP лікування у жінок з цервікальною інфекцією HPV16 і HPV18 і CIN.75 Після IP лікування HPV16 і HPV18 були очищені у 77,8% і 50% жінок відповідно. 75 Деякі пацієнти потребували будь-якого додаткового ІП лікування.75 У наступному дослідженні 128 пацієнтів з ВПЛ-інфекцією шийки матки та LSIL були розділені на три групи та спостерігалися протягом 6 місяців. У першій групі 48 жінок протягом 28 днів отримували шість таблеток 0.500-мг IP з інтервалом 8-год. У другій групі 41 жінка отримувала ту саму дозу IP протягом 14-д періоду. У третій групі 39 жінок не отримували ІП. 76 Через 6 місяців не було жодних доказів інфікування ВПЛ шийки матки у 93,7%, 78,0% і 43,6% жінок у першій, другій і третій групах відповідно. 76 На підставі вищезазначених результатів автори рекомендували ІП монотерапію для швидкого знищення ВПЛ-інфекції шийки матки.76

У нашому дослідженні 6-y 32 жінки з ВПЛ-інфекцією шийки матки пройшли електрооксидацію (петлеве електрохірургічне видалення) шийки матки для виявлення HSIL, і їх випадковим чином розділили на дві групи. У першій групі 10 пацієнтів (31,2 відсотка) не отримували післяопераційну ІП імунотерапію, тоді як 22 пацієнти в другій групі (68,8 %) отримували її. Усім жінкам через 24 і 48 місяців проводили цервікальні тести, щоб перевірити наявність ВПЛ.11

Пацієнти другої групи отримували внутрішньовенно по 1 г тричі на день з інтервалом 8- год протягом 1 міс. Протягом наступних 5 місяців пацієнтам вводили 500 мг внутрішньовенно тричі на день з інтервалом 8- год.11 Наприкінці дослідження у п’яти пацієнтів першої групи (15,6%) була інфекція ВПЛ шийки матки. двоє пацієнтів у другій групі (6,3 відсотка) мали стійку інфекцію ВПЛ, що включає суміш ВПЛ16 та інших генотипів високого ризику.11 У трьох пацієнтів (9,3 відсотка) з другої групи були нові інфекції ВПЛ, що складаються з різних генотипів.11 наприкінці періоду дослідження тільки чотири пацієнтки (12,5 відсотка) у другій групі мали ВПЛ-інфекції шийки матки.10 У двох пацієнтів (6,2 відсотка) у другій групі були нещодавно встановлені ВПЛ-інфекції шийки матки, що включають різні генотипи, а ще у двох пацієнтів (6,2 відсотка) ) у другій групі мали стійкі інфекції ВПЛ, включаючи ВПЛ 16 та інші генотипи високого ризику.11

До кінця дослідження спостерігалися значні відмінності між групами щодо захворюваності на ВПЛ. Таким чином, довгострокова IP терапія зменшує рецидив HSIL у ВПЛ-позитивних жінок, які перенесли операцію. 11 Ад’ювантна ІП-імунотерапія сприяла виведенню інфекції ВПЛ шийки матки та зменшила рецидиви дисплазії шийки матки у пацієнтів, у яких був позитивний результат на ВПЛ шийки матки та які перенесли операцію HSIL. 11

Висновок

● Генітальна інтраепітеліальна неоплазія та відповідні ракові захворювання, спричинені ВПЛ, пов’язані з високим рівнем захворюваності та смертності. Таким чином, необхідні постійні дослідження інфікування ВПЛ, епідеміології, патогенезу, лікування та профілактики, щоб зменшити захворюваність і тяжкість цих захворювань. Існує чіткий зв’язок між ВПЛ та імунітетом людини, але механізми, що лежать в основі, до кінця не з’ясовані.

●IP-терапія продемонструвала хорошу клінічну ефективність у стимулюванні вродженого імунітету, зміцненні імунної системи хазяїна та сприянні виведенню ВПЛ з шийки матки.

●ІП терапія є багатообіцяючою для зниження рецидивів дисплазії шийки матки та передракових захворювань, спричинених хронічною інфекцією ВПЛ шийки матки.

Скорочення

CCL, хемокіновий ліганд; CXCL, хемокіновий ліганд CXC; дцРНК, дволанцюгова рибонуклеїнова кислота; ВПЛ, вірус папіломи людини; IAD, інозин ацедобендімепранол; ІФН, інтерферон; IgA, імуноглобулін А; IgC, імуноглобулін С; IL, інтерлейкін; IMP, внутрішньомембранна плазмова частинка; ІП, інозин пранобекс; NK, природний кілер; PAMP, патоген-асоційований молекулярний патерн; ssRNA, одноланцюгова рибонуклеїнова кислота; TLR, Toll-подібний рецептор; TNF, фактор некрозу пухлини.

Фінансування

Автор підтверджує, що не було отримано фінансування для підтримки цієї роботи.

Розкриття

У автора не було жодних конкуруючих інтересів.

Список літератури

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A та ін. Поширеність та розподіл генотипів генітальної папіломавірусної інфекції у жінок секс-бізнесу у світі: систематичний огляд та мета-аналіз. BMC Public Health. 2020; 20: 1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Розділ 1: ВПЛ в етіології раку людини. Вакцина. 2006; 24 (Додаток 3): 1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Систематичний огляд поширеності слизових і шкірних типів вірусу папіломи людини. Вірусологія. 2013;445(1–2):224–231.

4. ХТО. Міжнародне агентство з дослідження раку (IARC). Монографія IARC. Том 100-B. Біологічні агенти. «Віруси папіломи людини – епідеміологія». Опубліковано Міжнародним агентством з дослідження раку. Geneva 27, Switzerland: WHO Press, World Health Organization; 2012: 255-313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H та ін. для групи дослідження HPV Національного інституту раку (2004). Захворюваність, тривалість і детермінанти інфекції вірусу папіломи шийки матки в когорті колумбійських жінок з нормальними цитологічними результатами. J Infect Dis. 2004;190:2077-2087.

6. Франко Е.Л., Вілла Л.Л., Собріньо Дж.П. та ін. Епідеміологія зараження цервікальною папіломавірусною інфекцією людини та очищення від неї у жінок із зони високого ризику раку шийки матки. J Infect Dis. 1999;180:1415-1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Імуносупресія та ризик раку шийки матки. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Імунні відповіді проти вірусу та пухлини при канцерогенезі шийки матки: стратегії лікування для уникнення імунної втечі, викликаної ВПЛ. Гінеколь Онкол. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT та ін. Імунні відповіді на вірус папіломи людини в статевих шляхах жінок з раком шийки матки. Гінеколь Онкол. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Стратегії імунного ухилення від папіломавірусу спрямовані на інфіковану клітину та місцеву імунну систему. Передній онкол. 2019; 9: 682.

11. Ковачев С. Імунотерапія у пацієнток з локальною ВПЛ-інфекцією та плоскоклітинним інтраепітеліальним ураженням високого ступеня після конізації шийки матки. Імунофармакол Імунотоксикол. 2020;42 (4):314–318.

12. Національна наукова рада. Лікування інфекційних захворювань у мікробному світі: звіт про два семінари з нових антимікробних терапевтичних засобів. Вашингтон, округ Колумбія: The National Academies Press; 2006 рік.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Адоптивна імунотерапія раку або вірусів. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Роль антигенспецифічної та неспецифічної імунотерапії в лікуванні раку. J Імунотоксикол. 2012;9(3):248–258.

15. Басконес-Мартінес А., Маттіла Р., Гомес-Фонт Р., Меурман Дж.Х. Імуномодулюючі препарати: пероральні та системні побічні ефекти. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com