Огляд поширених нейродегенеративних розладів: сучасні терапевтичні підходи та потенційна роль нанотерапії. Частина 3

Кілька задокументованих звітів підтверджують поведінкові або функціональні покращення in vivo при обробці наночастинками.

На думку вчених, наша внутрішня поведінка тісно пов'язана з пам'яттю. Багато досліджень показали, що наш фізичний стан може впливати на наші когнітивні функції.

Перш за все, фізичні вправи відіграють надзвичайно важливу роль у покращенні роботи мозку та покращенні пам’яті. Вправи можуть не тільки допомогти нам зняти стрес і зменшити тривогу, але й значно покращити нашу серцево-судинну систему. Це може покращити нашу циркуляцію крові та постачання киснем, тим самим покращуючи ефективність роботи мозку. У той же час фізичні вправи також можуть сприяти з’єднанню між нейронами, а також підвищити стабільність і ефективність зв’язку нейронів, і ці фактори також значно покращать наші когнітивні здібності та пам’ять.

Крім того, дієта також має великий вплив на нашу пам'ять. Деякі продукти, такі як чорниця, волоські горіхи, тріска, курка тощо, багаті поживними речовинами та жирними кислотами, які добре впливають на покращення функції мозку та антиокислення. Збалансоване харчування може допомогти нам краще контролювати рівень цукру в крові та дати змогу клітинам нашого мозку отримувати достатньо палива та енергії. Ці фактори необхідні для покращення нашої пам’яті та когнітивного рівня.

Загалом, наш фізичний стан має надзвичайно важливий вплив на наші когнітивні функції та пам’ять. Тому нам слід більше займатися фізичними вправами та звертати увагу на такі аспекти, як дієта та життєві звички, щоб максимізувати роботу нашого мозку та пам’ять. Разом ми можемо працювати над покращенням нашого фізичного та психічного здоров’я та створенням кращого майбутнього. Зрозуміло, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам’яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує належне харчування та енергію, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Наприклад, Wu та ін., 2020 дослідили, що MNC, помічені наночастинками оксиду заліза, здатні мігрувати з місця введення до хоріоїдного сплетення та викликати функціональне відновлення в мозку після ішемічного інсульту. Автор припустив, що МНК можуть бути більш корисними, якщо їх вводити безпосередньо в бічні шлуночки, а не внутрішньовенно [119].

5.2. Органічні наночастинки

Природні молекули, такі як ліпіди та інші органічні молекули, можуть бути використані як інструменти для доставки наномедиків завдяки їхній кращій біосумісності порівняно з неорганічними матеріалами. Крім того, ліпідний наноносій є більш ефективним у захисті терапевтичної частини від деградації, зниженні токсичності та підвищенні біосумісності, ніж введення вільного препарату [116].

Серед різних носіїв ліпідів ліпосоми були найбільш широко досліджені для цільової доставки в мозок. Ліпосоми, подвійно функціоналізовані mApoE та фосфатидною кислотою, були розроблені для покращення доставки через агрегати BBB та мішені A з високою спорідненістю [120]. Ця ліпосомальна композиція може дезагрегувати фібрили А in vitro.

Негативно заряджена фосфатидна кислота взаємодіє з позитивно зарядженими амінокислотними залишками на А, тоді як клен взаємодіє з негативно зарядженими ділянками того самого. У нещодавньому дослідженні наша лабораторія розробила поверхнево-модифіковані ліпосоми для цільової доставки ApoE{{2 }}кодування плазмідної ДНК [121].

Використовуваним націлюючим лігандом був манноза разом із CPP (пептид глікопротеїну проникнення та вірусу сказу, RVG) для посилення націлювання на мозок та клітинної інтерналізації відповідно.

Подібним чином ліпосоми, модифіковані RVG і трансферином, продемонстрували краще поглинання ендотеліальними клітинами мозку, астроцитами та нейронами порівняно зі звичайними ліпосомами [94].

В окремому дослідженні Rodriguez et al. [93], поверхнева функціональність ліпосом трансферином і CPP була достатньою для покращення проникності ліпосом у мозок у мишей після одноразового внутрішньовенного введення.

У всіх цих дослідженнях накопичення препарату в мозку пояснювалося поверхневою функціоналізацією. Подібним чином оптимізовані ліпосоми, націлені на мозок, функціоналізовані манозою та або RVG, пептидом проникнення, отриманим від сказу (RDP), або пептидом CGNHPHLAKYNGT (CGN) достатньою мірою доставляли VGF (VGF). індукований фактор росту нервів) на моделях in vitro BBB та моделях мишей in vivo.

У цьому дослідженні автори спостерігали в 1,5–2.0-рази (p < 0.05) вищу трансфекцію у мишей, які отримували функціональні ліпосоми, порівняно з контрольною групою мишей, які не отримували лікування (рис. 3). Крім того, сформульовані наночастинки ліпосом були біосумісними як in vivo, так і in vitro [122].

Рисунок 3. Трансфекція vgf in vivo в головному мозку та інших основних органах мишей. Дані наведено як середнє ± SD для 6 тварин на групу. ~, |, @, #, *, –, + і " показують статистично значущі відмінності (p < 0.05) від контрольних, оголених ДНК, простих ліпосом, Pen, MAN, CGN, RVG9R і RDP , відповідно.

Джерело: передруковано з Arora, S.; Сінгх, Дж. In vitro та in vivo оптимізація ліпосомальних наночастинок на основі генної терапії. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. З дозволу Elsevier.

Антиоксиданти можуть захистити нейрони від окисного пошкодження, спричиненого амілоїдними- -бляшками. Куркумін продемонстрував багатообіцяючий антиоксидантний потенціал проти різних НД [123].

Він зв’язується з відкладеннями А, порушує агрегацію та дезагрегує попередньо сформовану фібрилу як in vitro, так і in vivo [124,125]. Крім ліпосом, тверді ліпідні наночастинки (SLN) також використовувалися для цільової доставки терапевтичних засобів у мозок для лікування різних НД. SLN, наповнені розмариновою кислотою, вводили інтраназально, щоб полегшити поведінкові дисфункції та окислювальний стрес, пов’язані з хворобою Хантінгтона [126].

Наноміцела, зокрема полімерна наноміцела, з’явилася як потенційний транспортний засіб для доставки різноманітних терапевтичних засобів [127,128]. Залежно від своїх гідрофільних і гідрофобних характеристик, полімери, які самостійно збираються, утворюючи міцели, можуть робити це при досить низьких концентраціях, зберігаючи малий внутрішній діаметр, достатній для перенесення вантажу [129].

Нещодавно деякі дослідження продемонстрували здатність функціоналізованих наноміцел хітозану трансфікувати клітини мозку в ефективних концентраціях [130]. ​​Наноміцели хітозану мають такі переваги, як здатність до біологічного розкладання, нетоксичність у концентрації використання та гнучкість щодо модифікації поверхні [131].

Ці переваги роблять наноміцели хітозану чудовим носієм для доставки ліків, білків, генів і навіть антитіл до мозку. Нещодавно Xue та ін. [132], кон’юговані наночастинки хітозану суттєво пригнічують агрегацію -syn in vitro, а також виявили значні нейропротекторні ефекти на моделях хвороби Паркінсона.

Хітозан так само можна використовувати в поєднанні з іншими полімерами для покращення доставки через BBB. В окремому дослідженні Jaruszewski et al. [133], наночастинки PLGA, покриті хітозаном, мали краще поглинання BBB порівняно з наночастинками PLGA без покриття.

У той час як різні полімерні склади використовувалися для виробництва наночастинок, полі D, L-(молочна-співгліколева) кислота (PLGA) широко використовувалася для націленої та контрольованої доставки ліків у мозок [134].

Цей біологічно розкладаний, біосумісний полімер із регульованою швидкістю розкладання, високою здатністю завантажувати ліки та здатністю проходити через ГЕБ, щоб націлитися на мозок, робить його ідеальною системою-носієм для лікування НД. В одному дослідженні наночастинки PLGA, покриті пептидом TET1, використовували для інкапсуляції та доставки гідрофільного препарату, наттокінази, до мозку.

Пептид TET1 продемонстрував високу спорідненість до нейронів і сприяв ретроградному транспорту. Ця композиція успішно покращила стабільність білка наттокінази та знизила регуляцію агрегації амілоїду, що виявилося життєво важливим варіантом для лікування AD [135].

В окремому дослідженні, проведеному Каррадорі та ін., синтезовано анти-A 1-42 кон’юговані полі(алкілціаноакрилатні) наночастинки, спрямовані на A 1-42. Коли трансгенних мишей з AD отримували ці наночастинки, спостерігалося значне зниження рівня розчинного пептиду А та його олігомеру в мозку та плазмі, що призвело до виправлення дефекту пам’яті [136].

В окремому дослідженні, проведеному Сафарі та ін., наноліпосоми фосфатидилсерину також покращували пам’ять щурів, індукованих AD, при застосуванні метформіну. У цьому дослідженні було виявлено зниження рівнів IL1-, TNF- і TGF- в області гіпокампу. Спостерігався нейрогенез разом зі значним зменшенням некрозу та нейрозапалення [137].

Як ми вже обговорювали, наночастинки здатні ініціювати нейрогенез у природних системах, але наночастинки також були досліджені для допомоги диференціації стовбурових клітин у нейрони. Наприклад, наночастинки полікапролактону-лігніну викликали нейрогенез і ріст нейритів у клітинах PC12 і hADSCs. Розроблений нанокаркас був біосумісним і безпечним.

Автор стверджував, що включення 15% наночастинок лігніну покращило очікувані результати: нейроконструкцію та регенерацію [138]. Подібним чином наночастинки хітозану, навантажені NGF, диференціювали мезенхімальні стовбурові клітини собак у нейронні клітини [139].

Подібним чином, RA-NPs покращували диференціювання нейрональних клітин, виживання та життєздатність у нейронних стовбурових клітинах після ішемічного ефекту [113].

6. Нанопрепарати проходять клінічні випробування

Існує вкрай необхідна розробка нових стратегій лікування нейродегенеративних розладів, які зупиняють нейродегенерацію, а не забезпечують симптоматичне полегшення.

Кілька досліджень наночастинок показують перспективу ефективного підходу до доставки ліків, який може бути променем надії проти нейродегенеративних розладів. Недавній пошук у поточних клінічних випробуваннях виявив менше 10 препаратів на основі наночастинок на різних етапах клінічних випробувань проти НД (табл. 2). ). Лише одне клінічне випробування препарату на основі ліпідних наночастинок для опосередкованого транстиретином амілоїдозу було завершено та схвалено для публічного продажу. У той час як дослідження, засноване на генах (CRISPR)/Cas9, знаходиться на стадії I фази клінічних випробувань, ліпідні наночастинки використовуються як платформа для доставки ліків для цього дослідження.

Розглянуто захоплюючий підхід опосередкованої наночастинками доставки APH-1105 проти AD легкого та середнього ступеня тяжкості; це клінічне випробування розпочнеться у 2023 році. Проте підхід до доставки CNM-Au8 за допомогою наночастинок золота перебуває на стадії 2 клінічних випробувань. З іншого боку, численні дослідження на основі нанокристалів золота CNM-Au8- у фазі 1 та фазі 2 клінічних випробувань проти АЛС.

7. Виклики, майбутні перспективи та висновки

Смерть нейронів є основною характеристикою НД, тобто AD і хвороби Паркінсона. Тому нейрогенез є найбільш передбачуваною стратегією лікування цих розладів. Однак доставка ліків у мозок все ще є проблемою через численні вирішальні фактори, включаючи ГЕБ, ліпофільність, молекулярну масу препарату тощо.

Ці фактори обмежують терапевтичну ефективність ліків і роблять НД більш складними для лікування. Таким чином, в останні роки для нейрогенезу досліджували опосередковану наночастинками цільову доставку ліків до мозку, і це забезпечує перспективну платформу для вдосконалення стратегій лікування.

Незважаючи на ці потенційні переваги, доставка ліків за допомогою наноносіїв має деякі складні аспекти, включаючи безпеку, виробництво та правила.

Токсичність наночастинок насамперед залежить від розміру, заряду поверхні, іонного розчинення та форми. Ці особливості слід враховувати при розробці систем доставки ліків на основі наночастинок відповідно до офіційних рекомендацій щодо нанотоксичності [140].

Крім того, схвалення цих наноносіїв має бути критично досліджено, включаючи вплив на здоров’я та навколишнє середовище [141]. Велика кількість літературних джерел пропонує кілька поправок для мінімізації токсичності, пов’язаної з розміром і зарядом, наприклад, модифікація поверхні біорозкладаними або біомолекулами внутрішнього походження [142,143].

Що стосується виробництва наноносіїв, вони повинні підтримувати однорідність від партії до партії з точки зору їх розміру та вмісту. Існує кілька методів, задокументованих для виробництва наночастинок, включаючи гомогенізацію під високим тиском, мікроемульсію, екструзію тощо. Крім того, фармакокінетичні властивості нанотерапевтичних засобів значною мірою впливають на їх ефективність і токсичність.

Тому вкрай важливо досліджувати фармакокінетичні параметри нанотерапії на відповідній тваринній моделі. У цьому відношенні фармакокінетичні та більш просунуті фізіологічно засновані фармакокінетичні моделі можуть бути використані як потенційний інструмент для прогнозування природи нанотерапії in vivo [144]. Крім того, слід критично розглядати нормативні вимоги щодо клінічного визнання нанотерапевтичних засобів [145].

Наномедицина — це промінь надії для НД, і вона може бути ефективним інструментом для подолання бар’єрів сучасних і традиційних підходів до лікування [146]. Ми висвітлили звіти на основі наночастинок проти різних НД, які можуть відкрити перспективу наномедицини.

Зрозуміло, що розробка лікувального лікування не є миттєвим процесом, але попередні дослідження в цій галузі можуть стати кроком у викоріненні НД. Однак, щоб довести ефективність проти НД, необхідно отримати більше даних in vitro та in vivo. .

Крім того, для оцінки ефективності наночастинок необхідні ретельні дослідження in vitro та in vivo та встановлення їх кореляції. Це допомогло б дослідницькому братству розширити чи ідентифікувати ефективні наночастинки для діагностичного чи терапевтичного застосування.

Авторський внесок: усі автори (RNLL, BC, RT, AG, BL та JS) брали участь у написанні та редагуванні рукопису. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Ця робота була підтримана грантами Національного інституту охорони здоров'я RO1 AG051574 та RF1 AG068034. BL також визнає підтримку з боку NIGMS COBRE Award 1P20 GM109024 та гранту DaCCoTA CTR на техніко-економічне обґрунтування U54GM128729.

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: не застосовується.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Мереллі, А.; Czornyj, L.; Лазаровський, А. Еритропоетин: нейропротекторний засіб при церебральній гіпоксії, нейродегенерації та епілепсії. Curr. фарм. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Чунара Ю.Є.; Піллей, В.; Du Toit, LC; Моді, Г.; Найду, Д.; Ндесендо, В.М.; Сібамбо, С.Р. Тенденції молекулярного патогенезу та клінічної терапії поширених нейродегенеративних розладів. Міжн. J. Mol. наук. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Рапп, Т.; Шовен, П.; Коста, Н.; Моліньє, Л. Економічні аспекти охорони здоров'я при нейродегенеративних розладах. Візуалізація нейродегенерації. Розлад. 2015, 42. [CrossRef]

4. Харілал, С.; Хосе, Дж.; Парамбі, DGT; Кумар, Р.; Метью, GE; Уддін, MS; Кім, Х.; Метью, Б. Досягнення в нанотерапії хвороби Альцгеймера: сучасні перспективи. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Шарнір Н.С.; Катурія, Х.; Pandey, MM Розробка структурних і функціональних властивостей нанотерапевтичних засобів і нанодіагностики для інтраназального націлювання на мозок при хворобі Альцгеймера. апл. Матер. Сьогодні 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Монтазерсахеб, С.; Ахмадіан, Е.; Малекі Дізай, С.; Джаханбані, Ю.; Даваран, С.; Гусейнова І.; Жданов Р.; Кескін, К.; Халілов Р.; Ефтехарі А. Нові нанотерапевтичні стратегії при хворобі Альцгеймера. In Frontiers in Clinical Drug Research-Dementia; Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Сінгапур, 2021; Том 2, стор. 173.

7. Основи мозку: життя і смерть нейрона; Офіс комунікацій та зв’язків з громадськістю, Національний інститут неврологічних розладів та інсульту: Бетесда, MD, США, 2002.

8. Ван ден Гейвел, депутат; Спорнс, О. Мережні концентратори в мозку людини. Тенденції Cogn. наук. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Кемперманн, Г. Нейрогенез дорослих: стовбурові клітини та розвиток нейронів у мозку дорослих; Oxford University Press: Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 2006.

10. Піно, А.; Фумагаллі, Г.; Біфарі, Ф.; Децимо, І. Нові нейрони в мозку дорослої людини: розподіл, молекулярні механізми та методи лікування. Біохімія. Pharmacol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ганат Ю.М.; Сільберейс, Дж.; Кейв, К.; Нгу, Х.; Андерсон, GM; Окубо, Ю.; Мент, Л.Р.; Ваккаріно, Ф. М. Ранні постнатальні астрогліальні клітини виробляють багатолінійні попередники та нервові стовбурові клітини in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Пшедборський, С.; Віла, М.; Джексон-Льюїс, V. Вступ до серії: Нейродегенерація: що це таке і де ми? Дж. Клін. Дослід.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com