6.4. Вплив ендоканабіноїдів і споріднених сполук на нейродегенеративні захворювання. Частина 4

Не тільки запальні розлади або пошкодження тканин, але й нейродегенеративні захворювання супроводжуються або викликаються нейрозапаленням. Нейродегенерація також відноситься до хронічної та прогресуючої втрати функцій нейронів головного та спинного мозку.

Запалення — це механізм самозахисту організму, який допомагає нам боротися з хвороботворними мікроорганізмами, коли наше тіло травмовано або інфіковано, одночасно сприяючи відновленню тканин. Однак надмірне або тривале запалення негативно впливає на фізичне здоров’я, включаючи втрату пам’яті.

Ранні дослідження показали зв’язок між запаленням і хворобою Альцгеймера, тоді як деякі останні дослідження показали, що запалення може мати сильніший вплив на пам’ять. Це тому, що запалення впливає на передачу сигналів між нейронами та виживання нейронів, що призводить до втрати пам’яті.

Однак не всі види запалення шкодять пам'яті. Деякі дослідження показали, що запалення, викликане кишковою бактеріальною флорою, може призвести до втрати пам’яті, тоді як запалення, викликане інфекційними або аутоімунними захворюваннями, не обов’язково впливає на пам’ять. Крім того, запалення лише зашкодить пам’яті, якщо воно є тривалим або хронічним, тому слід уникати тривалого стресу та нездорового способу життя.

На щастя, ми можемо зменшити ризик хронічного запалення, змінивши спосіб життя. Наприклад, дотримання здорового харчування, достатній сон, фізичні вправи та зменшення стресу можуть допомогти контролювати запалення та підтримувати хорошу пам’ять. Крім того, лікарі можуть рекомендувати деякі ліки для контролю запалення, такі як нестероїдні протизапальні засоби та стероїдні гормони.

Підсумовуючи, хоча запалення може погіршити пам’ять, ми можемо підтримувати хорошу пам’ять, контролюючи запалення за допомогою здорового способу життя та необхідного медичного втручання. Ми повинні позитивно сприймати виклики та підтримувати позитивний настрій, щоб підтримувати здоров’я нашого тіла та мозку. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційною китайською медициною з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність цистанхе полягає в його різноманітних активних інгредієнтах, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть «Знай, як покращити короткочасну пам’ять».

Зокрема, AD характеризується амілоїдними бляшками та нейрофібрилярними клубками, які спричиняють погіршення пам’яті та когнітивних здібностей. На додаток до нейрозапалення, системна інфекція та запалення, що характеризується значною кількістю прозапальних медіаторів у кровообігу, також пов’язані з підвищеним ризиком розвитку AD [195].

Хронічне запалення також є ознакою хвороби Паркінсона, яка характеризується втратою дофамінергічних нейронів і наявністю β-синуклеїновмісних агрегатів у substantia nigra parscompacta [196].

Хвороба Хантінгтона (ХГ) є руйнівним нейродегенеративним генетичним розладом, пов’язаним із прогресуючою втратою певного типу нейронів, які знаходяться в смугастому тілі та корі [197].

На жаль, зв’язок між маркерами нейрозапалення та патологією захворювання ще недостатньо вивчений [198]. На бічний аміотрофічний склероз (БАС) вказує дегенерація моторних нейронів [199] і характеризується появою нейрозапальної реакції, що складається з активованих гліальних клітин, головним чином астроцитів мікроглії, і Т-клітин [200].

З нейродегенеративних захворювань винятком є ​​розсіяний склероз (РС), оскільки смерть нейронів при РС вважається вторинною по відношенню до ініціючої активності аутореактивних Т-клітин, спрямованих на мієлін [201].

У той час як нейрозапалення при РС включає інфільтрацію периферичних імунних клітин, розпад ГЕБ та активацію гліальних клітин ЦНС, нейрозапалення при інших нейродегенеративних захворюваннях більше обмежується активацією гліальних клітин і запальними реакціями в паренхімі [201].

Кілька моделей на тваринах і дослідження на людях продемонстрували, що ECS суттєво впливає на розвиток нейрозапалення та прогресування травм головного мозку та нейродегенеративних захворювань [1–3].

Використовуючи модель церебральної фокальної ішемії, було показано, що екзогенне введення AEA та 2-AG у поєднанні зменшувало розмір інфаркту у щурів, але без жодного сприятливого ефекту, крім AEA або 2-AG окремо [202].

Інші дослідження повідомляли про нейропротекторну дію екзогенних AEA [203] і 2-AG [56] підтравматичного ушкодження головного мозку (TBI). Кілька досліджень задокументували позитивний вплив PEA в експериментальних і клінічних дослідженнях ЧМТ, травм спинного мозку, болю, церебральної ішемії, PD і AD [179–181,183–185,204–208]. Крім того, стимуляція CB1 і CB2 є корисною при нейродегенеративних розладах, таких як AD і PD (переглянуто в [209, 210]).

Навпаки, зворотний агоніст CB1 SR141716A (римонабант) показав багатообіцяючі результати в доклінічних дослідженнях БП [211, 212]; проте клінічні дослідження з SR141716A не змогли покращити рухові порушення у пацієнтів з ХП [213].

Важливо, що SR141716A, який також був схвалений як ефективний препарат проти ожиріння, демонструє серйозні психіатричні побічні ефекти, тому його було вилучено з фармацевтичного ринку в усьому світі.

Ці суперечливі дані вказують на вплив зворотних агоністів/антагоністів CB1 на базальний тон ECS, який переважає в здорових умовах і суттєво бере участь у гомеостатичній регуляції функції мозку. Було помічено, що рецептори CB2 і FAAH є вибірково надмірно експресованими в нервовій бляшці, пов’язаній з глією в AD [214], особливо в реактивних астроцитах і активованих мікрогліальних клітинах [215].

У зв’язку з цим використання інгібіторів гідролази було згадано як перспективний терапевтичний варіант нейрозапальних і нейродегенеративних захворювань.

Лікування інгібіторами MAGL та FAAH, які можуть опосередковано підвищувати рівень eCB, призводить до анксіолітичної, антидепресивної та протизапальної дії, а також зменшує відкладення амілоїду та інгібування загибелі дофамінергічних нейронів, які пов’язані з патогенезом AD та PD відповідно (переглянуто в [216,217]).

Огляд досліджень in vivo, що розглядають вплив інгібіторів MAGL та FAAH на нейрозапальні та нейродегенеративні захворювання, наведено в таблиці 3. Кілька інгібіторів FAAH та MAGL увійшли до клінічних досліджень фази I та II щодо неврологічних розладів, таких як біль, тривога, синдром Туретта та відмова від канабісу. .

Крім того, в даний час розробляються подвійні інгібітори FAAH/холінестерази, які можуть бути корисними при нейродегенеративних захворюваннях [218]. Крім того, у доклінічних дослідженнях болю та (нейро)запалення зростає кількість досліджень, які характеризують сприятливий ефект інгібіторів НА, які запобігають деградації НАЕ [219–221] (табл. 3).

Однак у фазі I дослідження інгібітор FAAH BIA 10-2474 спричинив серйозні побічні ефекти, такі як летальний токсичний церебральний синдром [222], що призвело до припинення кількох клінічних досліджень із застосуванням інгібіторів FAAH. Таким чином, існує нагальна потреба в подальших дослідженнях для розробки високоспецифічних непрямих канабіноїдних терапій короткої дії з кращими профілями безпеки.

7. Роль цілісності гематоенцефалічного бар’єру в обмеженні системного запалення

Дисфункція ЦНС, пов’язана із системною інфекцією, є поширеною та включає такі симптоми, як хвороблива поведінка та марення. У контексті сепсису дисфункція ЦНС відома як септична енцефалопатія. Ключовим кроком у патогенезі є системне виробництво прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-1, які потім діють на мозок. Системи транспорту цитокінів ГЕБ, ймовірно, відіграють певну роль у забезпеченні проходження цих сигналів [241].

Крім того, AD, MS і дисфункція ЦНС при системній інфекції є прикладами станів, які в основному є нейродегенеративними, нейрозапальними або системними.

У багатьох випадках незрозуміло, чи є зміни ГЕБ причиною чи наслідком нейропатології, а зміни ГЕБ і нейропатологія можуть самозмінюватися один на одного, сприяючи прогресуванню захворювання.

7.1. Будова гематоенцефалічного бар'єру

Гістологічно ГЕБ є спеціалізованою багатошаровою одиницею, що складається з товстого безперервного глікокаліксу, нефенестрованих ендотеліальних клітин зі зниженою везикулярною активністю та з’єднаних щільними з’єднаннями, двох базальних мембран (базальної мембрани судин і обмежувальної глії) і кінцівок астроцитів. Усі елементи цієї «нервово-судинної одиниці» сприяють функціональному ГЕБ.

На молекулярному рівні існують ектоферменти, рецептори та транспортери, які регулюють або повертають рух через ГЕБ. Разом ці компоненти забезпечують стабільне середовище ЦНС для мінімізації трафіку запальних клітин і молекул, локального запалення та запобігання потенційному пошкодженню нейронів.

7.2. ГЕБ при системному запаленні

Системне запалення, спричинене LPS, може призвести до руйнівних і не руйнівних змін ГЕБ. Розривна зміна ГЕБ супроводжується пошкодженням ендотеліальних клітин або модифікацією щільного з’єднання, тоді як нерозривна зміна відбувається на молекулярному рівні.

Ідентифіковані механізми руйнівної зміни ГЕБ, викликаної ЛПС, включають модифікацію щільних з’єднань, пошкодження ендотелію та апоптоз, деградацію глікокаліксу, розпад обмеженої глії та зміну астроцитів (переглянуто в [242]).

Крім того, декілька звітів демонструють, що системне запалення посилює регуляцію кількох рецепторів і транспортерів ендотеліальних клітин, індукує продукцію цитокінів ендотеліальними клітинами, модулює функцію астроцитів і посилює нейроінвазію патогенів без будь-яких видимих ​​змін у архітектурі BBB [242].

7.3. Роль ECS у підтримці гематоенцефалічного бар'єру

2-AG є найпоширенішим ендоканабіноїдом у ЦНС, і його рівень підвищується після травм головного мозку та під час нейрозапалення. Однак через швидкий гідроліз компенсаторний і нейропротекторний ефект 2-AG є короткочасним. Раніше було показано, що 2-AG знижує проникність ГЕБ та пригнічує гостру експресію основних прозапальних цитокінів TNF-, IL-1 та IL-6 [243].

Крім того, кілька звітів продемонстрували, що інгібування 2-AG та деградації AEA підтримує цілісність ГЕБ при експериментальних черепно-мозкових травмах [244,245] та ішемічних інсультах [175].

Відповідно, агоністи CB2 запобігають пошкодженню BBB у кількох експериментальних моделях травм головного мозку та нейродегенеративних захворювань [188, 246–257]. Раніше Hind та його колеги припустили, що AEA, OEA та PEA можуть відігравати важливу модуляторну роль у нормальній фізіології ГЕБ і забезпечувати захист ГЕБ під час ішемічного інсульту [258].

Крім того, було показано, що PPAR- бере участь у захисних ефектах ОЕА та аналогів ОЕА проти ішемічного ураження головного мозку, зокрема з точки зору порушення ГЕБ [259,260].

Дослідження Местре та його колег припустило, що залежне від рецептора CB1 інгібування молекули судинної клітинної адгезії (VCAM) 1 є новим механізмом індукованої AEA трансміграції лейкоцитів через BBB [261].

Крім того, блокада рецептора CB1 зменшила адгезію лейкоцитів до мікроциркуляторного русла кишечника в мишачій моделі системного сепсису [213], потенційно також впливаючи на трансміграцію імунних клітин у BBB. Основний ендогенно вироблений NAE та один із найстабільніших серед цих сполук, SEA запобігає інфільтрації лейкоцитів, особливо нейтрофілів, у мозок у мишачій моделі системного запалення, індукованого LPS [47].

7.4. Рекрутинг лейкоцитів

Лейкоцити, що надходять у мозок із периферичного кровообігу, повинні проходити через ГЕБ, судинне сплетення, яке утворює бар’єр між кров’ю та спинномозковою рідиною, і через посткапілярні венули на поверхні піалу в субарахноїдальний та периваскулярний простір Вірхова-Робіна [262,263].
Ці шляхи, як правило, працюють разом, і як парацелюлярний (з’єднувальний), так і трансцелюлярний (нез’єднувальний) механізми можуть брати участь у переміщенні лейкоцитів через нервово-судинну одиницю [264].

Хоча клітинний приплив у ЦНС фізіологічно не руйнує, він може призвести до руйнівної зміни ГЕБ. Рекрутинг лейкоцитів через ГЕБ у відповідь на системне запалення було продемонстровано для лімфоцитів [265], нейтрофілів [266] і моноцитів [267]. Механічно системне запалення може сприяти трансміграції лейкоцитів у різних точках під час двоетапного пасажу через ендотелій і гліальні межі. На імунних клітинах кровообігу рецептори CB1 і CB2 експресуються на низьких рівнях у здорових донорів.

Найвищі рівні експресії CB2 спостерігалися в NK-клітинах, B-клітинах і моноцитах, тоді як низькі рівні можна було знайти в Т-клітинах і нейтрофілах, виділених із периферичної крові здорових донорів [268]. Стимуляція прозапальними цитокінами, такими як IL-6 і TNF-, посилювала транскрипцію обох рецепторів CB, тоді як ефект був більш вираженим для CB2 [269].

Відповідно до цього стимуляція прозапальними цитокінами макрофагів, отриманих із кісткового мозку мишей, посилювала експресію CB2 [270], роблячи запальні макрофаги більш чутливими до передачі сигналу CB. Детальний огляд повідомлених ефектів активації рецепторів CB1 і CB2 в лейкоцитах наведено в таблиці 4.

8. Висновки

Нейрозапалення викликається та/або супроводжується інфільтрацією імунних клітин через ГЕБ і секрецією ряду прозапальних цитокінів та інших молекул з нейротоксичним потенціалом.

Ці зміни разом із опосередкованою рецептором глутамату нейротоксичністю та нейродегенеративними процесами лежать в основі патогенезу кількох нейропатологій, серед яких хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, інсульт, розсіяний склероз і хвороба Паркінсона. Бактеріальна та вірусна інфекція, травматичні ушкодження та аутоімунні захворювання порушують цілісність ГЕБ і сприяють переходу системного запалення в нейрозапалення.

Підтримка або відновлення селективної проникності гематоенцефалічного бар’єру є однією з терапевтичних стратегій при системному запаленні для запобігання поширенню системного запалення на ЦНС.

Взаємодія справжніх eCB і лігандів, які тепер належать до розширеної ECS, дозволяє брати до уваги всі відповідні молекулярні мішені для терапії нейропатологій, пов’язаних із запаленням нейронів. Втручання конгенерів eCB у ферментативну деградацію або передачу сигналів ендоканабіноїдів свідчить про їх роль у налаштуванні активності первинних eCB.

«Ефект оточення» вироблених неканабіноїдних 2-ацилгліцеролів, NAE та N-ацилних нейромедіаторів може служити додатковим тонким регулятором активності канабіноїдів. Резидентна мікроглія та астроцити тісно пов’язані з функціями активних синаптичних контактів і є бере активну участь у прогресуванні запалення, змінах, спрямованих на виживання, і зникненні нейрозапалення.

Ці клітини сприяють виживанню нейронів, синаптогенезу, індукції хребта та освітленню та захищають нейрони від токсичних метаболітів. Внесок передачі сигналів eCB у функціональний зв’язок нейронів, астроцитів і мікроглії свідчить про те, що відповідно до концепції тристоронніх синапсів клітини мікроглії є рівноправними учасниками такого зв’язку.

Будучи активованими під час імунної відповіді, мікрогліальні клітини сприяють вирішенню нейрозапалення; однак хронічна активація мікроглії згубна для нейронів і сприяє розвитку синаптопатії при різних нейродегенеративних захворюваннях. Компоненти ECS відіграють активну роль у активності цих клітин під час запалення, послаблюють вироблення прозапальних цитокінів і опосередковують нейропротекторію проти опосередкованої глутаматними рецепторами ексайтотоксичності, ішемії та окисного стресу.

Нормальна синаптична активність, а також патологічна надмірна стимуляція рецепторів постсинаптичних нейромедіаторів є потужним тригером для виробництва eCB та неканабіноїдних NAE. Індуковані глутаматом ендоканабіноїди [78], що надходять із активних синапсів і пошкоджених ділянок, можуть залучати резидентні мікрогліальні клітини [76,79].

Тісна структурна та функціональна взаємодія синаптичних контактів, астроцитів і мікроглії забезпечує високодинамічні реакції на синаптичні події. Ретроградна ендоканабіноїдна передача сигналів бере участь у кількох формах короткочасної та довгострокової синаптичної пластичності. Ці ліпідні медіатори досягають пресинаптичних ділянок тих самих або інших синаптичних контактів і, зв’язуючись із CB1/2, пригнічують злиття синаптичних везикул і вивільнення нейромедіатора.

Таким чином синаптичні контакти динамічно налаштовують свою силу та можуть посилювати/пригнічувати відповідь залежно від поточних вхідних даних. Вивільнені eCB мають обмежену зону дії через короткий період напіврозпаду та різницю в експресії рецепторів CB на клітинах поблизу. Таким чином, градієнт концентрації eCBsis формується на місці їх синтезу.

Це робить фармакологічне інгібування розпаду eCB переважно ефективним у пошкоджених місцях, де вони активно виробляються. Нові, високоселективні інгібітори FAAH і MAGL з хорошим профілем безпеки можуть стати перспективними засобами з антиноцицептивною, анксіолітичною, протизапальною активністю та спрямованою дією.

Загальна взаємодія та метаболізм ендогенних лігандів CB1/2, TRPV1, GPR55 та GPR18 тепер інтегровані в «ендоканабіноїдом», який активно бере участь у внутрішній відповіді на запалення та нейрозапалення.

Полімодальність цієї системи відкриває широке поле для розробки високоефективних нейропротекторних засобів для терапії синаптопатії, асоційованої із запаленням.

Авторські внески: Концептуалізація, EMS та LAK; письмово-оригінальна підготовка чернетки, EMS, LAK та SR; написання-рецензування та редагування, EMS, LAK та SR; нагляд, EMS і LAK Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Ця робота була підтримана грантом Австрійського наукового фонду (FWF) W1241, грантом NIH R35 GM122567 та грантом OeAD UA 09/2017.

Подяка: фінансування відкритого доступу Австрійським науковим фондом (FWF). Фігури створено за допомогою Biorender.com (доступ 7 квітня 2021 року).

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Басавараджаппа, Б.С.; Шивакумар, М.; Джоші, В.; Суббанна, С. Ендоканабіноїдна система при нейродегенеративних розладах. Дж. Нейрохім. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Шурман Л.Д.; Ліхтман, А. Х. Ендоканабіноїди: багатообіцяючий вплив на черепно-мозкові травми. Фронт. Pharmacol. 2017, 8, 69 [CrossRef] [PubMed]

3. Раньєрі, Р.; Laezza, C.; Біфулько, М.; Мараско, Д.; Malfitano, AM Ендоканабіноїдна система при неврологічних розладах. Останні патенти на ліки від ЦНС. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Цубой, К.; Уяма, Т.; Окамото, Ю.; Уеда, Н. Ендоканабіноїди та споріднені N-ацил-етаноламіни: біологічна активність та метаболізм. Запалення. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Бісоньо, Т.; Беррендеро, Ф.; Амбросіно, Г.; Себейра, М.; Рамос, Дж.; Фернандес-Руїс, Дж.; Ді Марзо, В. Регіональний розподіл ендоканабіноїдів у мозку: наслідки для їх біосинтезу та біологічної функції. Біохім. біофіз. рез. Комун. 1999, 256,377–380. [CrossRef]

6. Фелдер, CC; Нільсен, А.; Брайлі, Е.М.; Пальковіц, М.; Пріллер, Дж.; Аксельрод, Дж.; Нгуєн, Д.Н.; Річардсон, Дж.М.; Ріггін, Р.М.; Коппель, Г. А.; та ін. Виділення та вимірювання ендогенного агоніста канабіноїдних рецепторів, анандаміду, в мозку та периферичних тканинах людей і щурів. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [CrossRef]

7. Шмід, HH; Шмід, ПК; Бердишев Є. В. Клітинна сигналізація ендоканабіноїдами та їх конгенерами: Питання селективності та інші проблеми. Chem. фіз. Ліпіди 2002, 121, 111–134. [CrossRef]

8. Натараджан, В.; Редді, П.; Шмід, П.; Schmid, H. Про біосинтез і метаболізм фосфоліпідів N-ацилетаноламіну в серці собаки при інфаркті. Біохім. біофіз. Acta BBA Lipids Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Гулая Н.М.; Волков Г.Л.; Клімашевський, В.М.; Говсєєва Н.Н.; Мельник А. А. Зміни ліпідного складу клітини нейробластоми C1300 N18 під час диференціювання. Neuroscience 1989, 30, 153–164. [CrossRef]

10. Касаткіна Л.А.; Тарасенко А.С.; Крупко О.О.; Кучмеровська Т.М.; Лісаковська, О.О.; Трікаш, І. О. Дефіцит вітаміну D викликає дисбаланс збудження/гальмування мозку та прозапальний зсув. Міжн. J. Biochem. Cell Biol. 2020, 119, 105665 [CrossRef]

11. Муратаєва Н.; Страйкер, А.; Макі, К. Розбір гравців: 2-синтез і деградація арахідоноїлгліцерину в ЦНС. бр. J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Козак К.; Марнетт, Л. Окислювальний метаболізм ендоканабіноїдів. Простагландини Лейкот. Essent. Жир. Кислоти 2002, 66, 211–220 [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com