Сприятливий вплив екзогенних кетогенних добавок на процеси старіння та вікові нейродегенеративні захворювання. Частина 4

Було продемонстровано, що усунення старіючих клітин за допомогою сенолітиків (таких як асенолітичні коктейлі, що містять кверцетин і дазатиніб) може спричинити полегшення ефектів при хворобах, пов’язаних із віком, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона, і покращити тривалість здоров’я літніх людей [192,203,219].

Із збільшенням тривалості життя людини препарати проти старіння привертають все більше уваги. Окрім уповільнення атрофії м’язів і зменшення хронічних захворювань, препарати проти старіння також можуть позитивно впливати на пам’ять.

Перш за все, препарати проти старіння часто мають антиоксидантні функції. Пошкодження вільними радикалами є однією з причин старіння, і антиоксиданти можуть допомогти зменшити шкоду, спричинену вільними радикалами. Деякі дослідження вказують на те, що антиоксидантні речовини, такі як вітамін С, вітамін Е тощо, можуть ефективно запобігати пошкодженню клітин мозку і таким чином позитивно впливати на пам’ять.

По-друге, деякі препарати проти старіння також можуть сприяти зростанню нейронів мозку та покращувати здатність до навчання та пам’яті. Наприклад, деякий тривалий прийом дієтичних добавок, церебровазоактивних препаратів, амідаз та інших препаратів продемонстрував потенційний вплив на покращення пам’яті.

Нарешті, модулюючий ефект препаратів проти старіння також може допомогти покращити пам’ять. Наприклад, деякі стероїдні препарати можуть відігравати позитивну роль у покращенні пам’яті, регулюючи баланс нейромедіаторів у мозку.

Важливо відзначити, що препарати проти старіння можуть лише допомогти зменшити тенденцію до втрати пам’яті, а не змінити дар пам’яті. Крім того, найкраще вибирати безпечні та надійні антивікові препарати та використовувати їх згідно з рекомендаціями в інструкції до препарату, щоб уникнути побічних ефектів.

Загалом існує позитивний зв’язок між ліками проти старіння та пам’яттю. Правильно використовуючи ліки проти старіння, підтримуючи належний сон і здорове харчування, ми можемо уповільнити процес старіння, зберігаючи хорошу пам’ять і когнітивні функції. Нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, тому що Cistanche deserticola є традиційною китайською лікарською речовиною з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Інша хіміотерапевтична стратегія полягає в застосуванні ксеноморфних препаратів (наприклад, метформіну та рапаміцину) для полегшення (усунення) ознак старіння (наприклад, зниження продукції та вивільнення факторів SASP) (рис. 1) без усунення старіючих клітин, що може сповільнити як старіння, так і розвиток вікові захворювання [194]. Було припущено, що mTOR відіграє роль, серед іншого, у контролі тривалості життя [220].

Дійсно, рапаміцин (сиролімус; як інгібітор mTOR) (рис. 1) може зменшити ризик розвитку захворювань, пов’язаних із віком, таких як нейродегенеративні захворювання, покращити пов’язане з віком зниження пам’яті та функцій навчання та подовжити довголіття [74,220].

Рапаміцин зменшує накопичення A і Tau, що призводить до зменшення втрати нейронів, ослаблення нейрозапалення та полегшення когнітивної дисфункції на мишачих моделях хвороби Альцгеймера [221]. Ресвератрол також сприяє очищенню пептидів A [95], ймовірно, через інгібування mTOR і активацію AMPK [,5], і запобігає когнітивним порушенням [222] у різних клітинних лініях і моделях хвороби Альцгеймера.

Таким чином, ці результати свідчать про те, що ресвератрол і рапаміцин мають нейропротекторний, полегшуючий вплив на тривалість здоров’я, тривалість життя та захворювання, пов’язані з віком, ймовірно, шляхом модуляції аутофагії та протеостазу (через інгібування mTOR), а також запалення, серед іншого [211,212,220] (рис. 1). .

Рапаміцин і метформін (протидіабетичний препарат, який знижує рівень IGF, резистентність до інсуліну одноразово та рівні інсуліну) зменшили накопичення -синуклеїну та покращили поведінкові порушення на моделях хвороби Паркінсона [74,220,223].

Крім того, метформін пригнічує мітохондріальний транспортний ланцюг електронів (ETC комплекс I: NADH/убіхіноноксидоредуктаза; таким чином відбувається окисне фосфорилювання), отже, цитоплазматичні співвідношення АМФ/АТФ і АДФ/АТФ збільшуються, що призводить до прямої активації (фосфорилювання) AMPK [224,225] і зниження рівня Рівень АФК [226]. Активація AMPK (наприклад, метформіном) (рис. 1) посилює мітохондріальний біогенез (через SIRT1/PGC-1 ) і бета-окислення ліпідів (через ACC), пригнічує виробництво глюкози печінкою та полегшує протеостаз (через інгібування mTOR), посилює аутофагію (через інгібування mTOR та активацію ULK1), викликає гіпоглікемію (зниження рівня глюкози в плазмі, наприклад, через покращену чутливість печінки до інсуліну, що призводить до зниження виробництва глюкози в печінці), покращує сприйняття поживних речовин (через IIS/mTOR/SIRT1). шляхи), пригнічує NF-κB, покращує відновлення ДНК і знижує рівень прозапальних цитокінів (наприклад, через активацію SIRT1) [6,12,225–228], що призводить до полегшення впливу на процеси старіння та пов’язані з ними нейродегенеративні захворювання.

Як AMPK-незалежний вплив, метформін може інгібувати вироблення АФК (наприклад, через інгібування мітохондріальних ETC та активацію антиоксидантного фактора транскрипції ядерного фактора еритроїдного 2-спорідненого фактора 2/Nrf2) (рис. 1), посилювати аутофагію (через пряме інгібування mTOR ), підсилює активність SIRT1 (особливо, коли рівень NAD+ сильно знижений), активує реакцію, подібну до пошкодження ДНК (і сприяє відновленню ДНК, ймовірно, через p53), послаблює передачу сигналів NF-κB і синтез (вивільнення) прозапальних цитокінів, інгібує фактори SASP через Nrf2 і зменшує рівень інсуліну та рівнів IGF-1, отже передачу сигналів інсуліну/IGF-1 (за рахунок чого знижується активність mTOR) [66,86,225,229–232].

Усі ці процеси можуть збільшити тривалість життя та спричинити полегшення як старіння, так і пов’язаних із віком захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона [224,225,233]. Крім того, метформікан пригнічує передчасне старіння стовбурових клітин (через Nrf2), посилює омолодження стовбурових клітин (через AMPK). ) [234], впливають на модифікації гістонів (наприклад, через активацію SIRT1, інгібування HDAC класу II і фосфорилювання HAT) через AMPK-залежні та незалежні шляхи [235], підвищують рівні кількох мікроРНК, які беруть участь у регуляції старіння та клітинне старіння, ймовірно, через AMPK [236] і зменшення вкорочення теломер (наприклад, через AMKP/PGC-1 /теломерний повторний шлях РНК/TERRA; TERRA транскрибується з теломер і відіграє важливу роль у захисті цілісності теломер) [225,237,238 ] (Фігура 1).

Дійсно, було продемонстровано, що активація AMPK може посилювати експресію генів (наприклад, шляхом фосфорилювання/інактивації HDAC та активації ацетилювання гістонів, спричиненого HAT1-), а також пригнічувати транскрипцію генів (наприклад, через підвищення клітинних рівнів NAD+ і , як наслідок, підвищення активності деацетилювання SIRT1) [235]. Крім того, ресвератрол також може подовжити тривалість життя та запобігти нейродегенеративним захворюванням [239].

Наприклад, ресвератрол може генерувати протизапальну та антиоксидантну дію (наприклад, знижує рівень ROS, p53, NF-κB і прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-1) [5] і збільшує середню тривалість життя і максимальна тривалість життя в моделях хвороби Альцгеймера [240]. Крім того, ресвератрол покращив функцію моторних нейронів і подовжив тривалість життя мишачої моделі бокового аміотрофічного склерозу [241].

Було припущено, що ресвератрол може проявляти свою дію через активацію AMPK/SIRT1-модульованих шляхів [242] (рис. 1), за допомогою яких цей препарат може деацетилювати кілька субстратів, таких як asp53, PGC-1, FOXO (наприклад, FOXO3) і SREBP1, що призводить до індукції зупинки клітинного циклу, мітохондріального біогенезу, відновлення ДНК, відповіді на окислювальний стрес, аутофагії та регуляції метаболізму ліпідів [6,101,243]. Наприклад, SIRT1 може зменшити ROS і NF-κB-ефекти (наприклад, нейрозапалення) через Nrf2 [5] (рис. 1).

Однак було також припущено, що не тільки SIRT, але й PGC1- може посилити експресію Nrf2 [244,245], а AMPK посилює ядерну транслокацію Nrf2 [246]. На основі цих результатів було розроблено більш ефективні сполуки, що активують сіртуїн, такі як SRT2104, який може бути багатообіцяючим препаратом проти старіння (наприклад, він збільшив тривалість життя та зменшив запальні процеси) [247].

Інші природні продукти, такі як куркумін, бері-бері, не та кверцетин [6], також можуть генерувати позитивний вплив на тривалість життя (шляхом уповільнення старіння), вік і вікові захворювання, наприклад, через активацію AMPK та інгібування mTOR (наприклад, для індукції аутофагія), активація SIRT1 (для сприяння мітохондріальному біогенезу) та протизапальні ефекти [74,248–250].

Таким чином, застосування хіміотерапевтичних препаратів свідчить про те, що терапевтичні інструменти та ліки змінюють процеси старіння шляхом активації або інгібування певних сигнальних шляхів, а також можуть усунути розвиток (або покращити симптоми) нейродегенеративних захворювань (таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз). , покращують пам'ять і функції навчання, а також продовжують довголіття.

3. Полегшення впливу кетозу на тривалість життя, старіння та вікові нейродегенеративні захворювання

3.1. Нейрозахисні ефекти, викликані кетозом, і сигнальні шляхи вниз

Було продемонстровано, що кетоз і введення HB (як альтернативного енергетичного палива глюкозі) може збільшити виробництво АТФ у мітохондріях і вивільнення АТФ, що призводить до підвищення позаклітинного рівня аденозину пуринового нуклеозиду (через метаболізм АТФ) [251–253].

Аденозин може активувати свої рецептори, що призводить до зниження окислювального стресу (рівень АФК) [254] і зменшення запальних процесів [255]. Дійсно, підвищений рівень АФК може активувати (відкрити) mPTporese, таким чином від’єднуючи систему транспорту електронів від виробництва АТФ, викликане HB зниження виробництва АФК [94] може покращити мітохондріальне дихання та виробництво АТФ [49].

Було також висловлено припущення, що терапевтичний кетоз може збільшити інгібуючі ГАМК-ергічні ефекти [22,256], зменшити вивільнення глутамату та спричинену глутаматом збудливість нейронів [256,25,7], а також модулювати (підвищувати) рівень дофаміну, адреналіну, норадреналіну та серотоніну. 258,259].

Як регулятор епігенетичного гена, HB може пригнічувати активність класичної родини HDAC (HDAC класу I та класу IIa), що призводить до посиленого ацетилювання залишків гістону, завдяки чому ДНК може бути доступна для факторів транскрипції, таких як FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A генерує посилену експресію різних антиоксидантних генів, покращує мітохондріальний гомеостаз (наприклад, шляхом регуляції мітохондріального біогенезу та синтезу АТФ) і зменшує окислювальний стрес [260,261]. Крім того, зниження окисного стресу також може бути викликане інгібуванням HDAC, викликаним HB, через ослаблення ER стресу [262].

Було також продемонстровано, що експресія нейротрофічного фактора, отриманого з мозку (BDNF), може бути збільшена через інгібування HDAC, викликане HB [263], за допомогою якого HB викликає протизапальну дію (через інгібування як NLRP3, NF-, κB, так і прозапальних цитокінів рівні) [264,265], збільшує дихання мітохондрій і рівні АТФ [266], посилює активність антиоксидантних ферментів (таких як СОД) і захищає тканини від індукованої глутаматом ексайтотоксичності [267,268].

Було також продемонстровано, що HB може модулювати експресію генів через ugh сприяння ацетилюванню гістонів і негістонів HAT [266, 269]. Крім того, він може безпосередньо зв’язуватися з РНК-зв’язуючим білком hnRNPA1 (гетерогенний ядерний рибонуклеопротеїн A1), який регулює, наприклад, процесинг і функцію РНК, а також стабілізацію мРНК [59,270,271].

Попередні дослідження показали, що HB через HCAR2 активує AMPK, що призводить до генерації NAD+-, що підвищує активність SIRT (наприклад, SIRT1 і SIRT3; шляхи HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (Малюнок 1) і, таким чином, викликають нейропротекторні ефекти [53,83,273,274]. За допомогою обох шляхів HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB і шляху HB/HCAR2/AMPK/mTOR HB може генерувати протизапальні ефекти шляхом, наприклад, інгібування прозапальної транскрипції фактор NF-κB і посилення аутофагії відповідно [55,272,275], що призводить до зниження рівня прозапальних агентів (наприклад, TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Шлях HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A може викликати антиоксидантний вплив, зменшуючи окислювальний стрес шляхом посилення експресії генів антиоксидантів (наприклад, шлях супероксиду марганцю/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . Кетонові тіла посилюють експресію не лише HCAR2 [278,279], але й SIRT (наприклад, SIRT1 і SIRT3) і PGC1- [164,278,280].

Ці результати свідчать про те, що обидва шляхи HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- і HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- можуть функціонувати в ЦНС. Дійсно, нейропротекторний вплив PGC1- (наприклад, протизапальну дію та стимулювання мітохондріальних функцій) можна модулювати за допомогою не лише SRT1, але й SIRT3 [278,281–283]. Було також припущено, що HBevoked ефекти на мітохондріальні функції (наприклад, мітохондріальний біогенез) можуть бути створені через шлях HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Крім того, кетоз може посилити експресію PPAR та активність Nrf2 у мозку, ймовірно, за допомогою шляху HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 або HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285–287].

Було припущено, що кетоз може посилити експресію UCP, таким чином зменшуючи виробництво АФК [23,288,289] і захищаючи мітохондрії та функції мітохондрій (наприклад, шляхом зменшення окислювального стресу) через активацію HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 шлях [283] та/або HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Крім того, не тільки кетоз (HB, але й зниження рівня глюкози може пом’якшити запальні процеси через зниження активності запалення NLRP3. А саме, HB є ендогенним інгібітором запалення NLRP3, ймовірно, через HB/NLRP3/IL-1R( Рецептор IL-1)/NF-κB, тоді як підвищений рівень глюкози може посилювати активність NLRP3 і запальні процеси.

Крім того, підвищений рівень глюкози загалом підвищує рівень інсуліну, що призводить до зниження синтезу кетонових тіл [290–292]. Було доведено, що EKS знижують рівень глюкози [21, 26, 28, 36, 293], таким чином вони можуть підвищувати активність сигнальних шляхів AMPK/SIRT і пригнічувати ефекти, викликані mTOR (рис. 1).

Таким чином, на основі попередніх досліджень шляхи HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR і HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (протизапальні ефекти) , шлях HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (поліпшення функцій мітохондрій, антиоксидантний вплив), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Шляхи /Nrf2 та HCAR2/AMPK/Nrf2 (поліпшення функцій мітохондрій, антиоксидантна та протизапальна дія), шлях HB/HDAC/BDNF/PGC1- (поліпшення функцій мітохондрій; антиоксидантна та протизапальна дія) вплив), шляхи HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 та/або HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (антиоксидантна та протизапальна дія, покращення мітохондріальні функції) і модуляторний вплив HB на нейротрансмісію (наприклад, пуринергічні, ГАМКергічні, дофамінергічні, норадренергічні та глутаматергічні системи), експресію генів (наприклад, посилене ацетилювання залишків гістонів через HB/HDAC, сприяння ацетилюванню гістонів і негістонів через HB/ HATs і гідроксибутирилювання гістонів) і функції РНК (наприклад, через білки, що зв’язують РНК) можуть активуватися під час кетозу (рис. 2).

Отже, викликаний EKSs кетоз (підвищення рівня гемоглобіну в крові) може впливати на всі вищезазначені (наприклад, викликані mTOR-, AMPK- і SIRTs) нижні сигнальні шляхи та модуляторні ефекти, що може призвести до генерації полегшуючих ефектів (наприклад, протизапальну дію) на вікові процеси (ознаки старіння) (рис. 1 і 2).

Більше того, теоретично генерована EKS модуляція цих сигнальних шляхів та ефектів може покращити симптоми та/або затримати розвиток ознак, не пов’язаних зі старінням (таких як зміни активності шляхів сприйняття поживних речовин, укорочення теломер, геномна нестабільність, епігенетичні зміни, мітохондріальна дисфункція, зміна міжклітинного зв’язку, клітинне старіння, втрата протеостазу та виснаження стовбурових клітин), а також пов’язані з віком нейродегенеративні захворювання та продовження тривалості життя (як через підвищення рівня HB, так і через зниження рівня глюкози, спричинені змінами в активності кількох сигнальних шляхів ) (рис. 1 і 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com