Де імунітет? Пошук ефективного, стійкого імунітету до коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19)

Одне з найважливіших і складних питань, що постають сьогодні перед медициною, стосується того, якою мірою розвивається та зберігається імунітет після коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19), тобто зараження важким гострим респіраторним коронавірусом 2 (SARS-CoV{{ 4}}), або якщо на те пішло, після імунізації вакциною-кандидатом проти SARS-CoV-2. Протягом перших 6 місяців пандемії висловлювалося багато припущень щодо того, чи з’явиться імунітет після інфікування.

Одне передпублікаційне дослідження, яке ще не було рецензовано, показало, що захисний імунітет від коронавірусу має короткий термін дії.1 На цьому етапі пандемії залишається невизначеним, чи можуть люди, які одужали від COVID-19, заразитися знову.2, 3 Тим не менш, величезні наукові зусилля терміново витрачаються на розробку вакцин і моноклональних антитіл, щоб спробувати зменшити ризик зараження, виходячи з припущення, що захисний імунітет може і розвивається. Через 8 місяців пандемії, що ми знаємо про імунітет до SARS-CoV-2? Те, що ми дізналися до цього часу, свідчить про важливу роль неспецифічного, гуморального та клітинного імунітету.

Вірус гострого респіраторного коронавірусу (COVID-19) є збудником, здатним спричиняти важкі респіраторні захворювання. Імунна система організму відіграє дуже важливу роль і відіграє життєво важливу роль у зараженні вірусом COVID-19 і процесі одужання. Нижче наведено зв’язок між вірусом COVID-19 та імунітетом: 1. Реакція імунної системи: коли вірус COVID-19 потрапляє в організм людини, імунна система негайно активує механізм відповіді, щоб активувати білу кров. клітини та інші імунні клітини для боротьби з вірусом. Така реакція запобігає подальшому поширенню вірусу та сприяє його виведенню. 2. Антитіла імунітету: коли імунна система відчує наявність вірусу COVID-19, вона виробляє антитіла. Ці антитіла є спеціалізованими білками, які розпізнають вірус COVID-19 і націлюються на нього. Крім того, ці антитіла залишаються в організмі, забезпечуючи безперервний захист протягом певного періоду часу. З цього ми знаємо, що ми повинні покращувати імунітет у нашому повсякденному житті. Значний вплив на підвищення імунітету має цистанхея. Полісахариди в м’ясі можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та зміцнювати імунні клітини. бактерицидний ефект.

Клацніть на переваги цистанчі для здоров’я

Неспецифічний імунітет

Кілька рукописів припускають гіпотетичну роль неспецифічного імунітету, який забезпечується мережею інтерферону та природними клітинами-кілерами (NK)4 у захисті від вірусу. Кілька досліджень показали, що NK-клітини виснажуються або виснажуються при важкій інфекції COVID-19.5–7 Вакцини, такі як Bacillus Calmette–Guérin (BCG),8–11 проти кору,10,12 проти кору, паротиту, краснухи ( MMR),13,14 та оральні вакцини проти поліомієліту,10 стимулюють неспецифічний імунітет. Одне попереднє епідеміологічне дослідження показало, що серед досліджуваних країн, у яких при народженні роблять щеплення БЦЖ, рівень зараження COVID-19 був нижчим. У цих країнах також зафіксовано менше смертей від COVID-19.8

Гуморальний імунітет

Роль гуморального імунітету, опосередкованого В-клітинами, обговорюється.15 Деякі дослідники припускають, що гуморальна відповідь може бути ефемерною та неповною захисною, тоді як інші виявили наявність нейтралізуючих антитіл і стійких антитіл у пацієнтів, які одужали.16 Продовжні дослідження захист антитіл від сезонної коронавірусної інфекції показали тимчасовий захист із частими повторними зараженнями, що відбуваються через 12 місяців після інфікування, і значним зниженням рівня антитіл протягом 6 місяців після інфікування.1 У дослідженні симптоматичних і безсимптомних інфекцій COVID-19 у Китаї безсимптомні інфекції призвели до слабшої, більш тимчасової імунної відповіді зі зниженим рівнем IgG і нейтралізуючих антитіл.17 Навіть якщо гуморальний імунітет тимчасовий, плазма пацієнтів, які одужали, яка містить високий титр нейтралізуючих антитіл, може бути корисною.

Повідомлялося про багато анекдотів, що описують успішне використання реконвалесцентної плазми, але повідомлялося лише про 1 контрольоване випробування — воно було недостатнім і було припинено до того, як вдалося досягти статистичної значущості.18 Проводяться інші великі сліпі контрольовані випробування.19 Нещодавно опублікований препринт , яке ще не було рецензовано, у результаті великого розширеного випробування доступу, координованого клінікою Мейо, виявлено зниження смертності, пов’язане як із введенням плазми з вищим титром антитіл, так і з попереднім введенням плазми для госпіталізованих COVID{ {5}} пацієнтів.20 Зовсім недавно дослідники продемонстрували, що антитіла, спрямовані проти спайкового білка SARS-COV-2, нейтралізують і корелюють із захистом від повторного зараження в моделі макаки.21

Клітинний імунітет

Кілька останніх робіт показують, що клітинний імунітет, ймовірно, відіграє ключову роль у захисті від COVID-19. Лімфопенія виникає часто, особливо у пацієнтів з тяжкими інфекціями, і тяжкість лімфопенії прямо корелює з тяжкістю захворювання. Лімфопенія при COVID-19 пов’язана з виснаженням як CD4, так і CD8 Т-клітин, з мінімальною зміною у співвідношенні CD4:CD8.22 Чи пов’язана лімфопенія із секвестрацією Т-лімфоцитів у місцях активної інфекції чи активним руйнуванням Т-клітини ще не повністю зрозумілі.

Один дослідник припустив, що різноманітні прояви захворювання у пацієнтів із COVID-19 можуть бути певною мірою пов’язані з пам’яттю Т-клітин CD8þ інших коронавірусів.23 Секіне та ін.24 у статті, яка ще не досліджена рецензували, оцінили осіб, які мали безсимптомний або дуже легкий перебіг COVID-19, і виявили сильні реакції Т-клітин пам’яті в обох популяціях. Цікаво, що вони також виявили Т-клітини, специфічні для SARS-CoV-2, у серонегативних членів родини. У цій статті не йдеться про те, якою мірою перехресний імунітет до попередніх сезонних коронавірусних інфекцій міг відіграти роль у їхніх висновках.

Леберт та інші25 продемонстрували, що COVID-19 індукує стійкий Т-клітинний імунітет до структурного білка SARS-CoV-2. Гріфоні та інші26 оцінили вірус, щоб визначити аспекти вірусних білків, які, за їхніми прогнозами, могли б ефективно стимулювати Т-клітини. Потім вони піддали клітини 10 пацієнтів із COVID-19, які одужали, цими фрагментами вірусного білка. Усі 10 пацієнтів мали хелперні Т-клітини, які реагували на спайковий білок SARS-CoV-2.

Крім того, 7 із 10 пацієнтів відповіли на стимуляцію цими білковими фрагментами, продукуючи вірус-специфічні Т-клітини-кілери.26 Подібним чином у попередньо надрукованій статті Браун та ін.27 знайшли допоміжні Т-клітини, які можуть націлюватися на спайковий білок у 15 з 18 пацієнтів госпіталізовано з COVID-19. Ці останні 2 статті, а також стаття Матеуса та інших28 ідентифікували клітини, які реагують на білки SARS-CoV-2, у здорових людей, які не зазнали впливу COVID-19. Крім того, 2 із цих документів припускають, що ці відповіді, ймовірно, представляють перехресно-реактивне розпізнавання Т-клітин між сезонними коронавірусами та SARS-CoV-2.26,28.

Дослідження викликів тварин

Два нещодавно опубліковані дослідження, одне рецензоване21, а інше опубліковано як препринт29, продемонстрували, що макаки, ​​інфіковані SARS-CoV-2, стійкі до повторного зараження тим самим ізолятом вірусу після одужання від початкової інфекції. У попередньому дослідженні макаки, ​​які одужали від лабораторно спричиненого COVID-19 і отримали повторне зараження тим самим інокулятом, продемонстрували зниження середнього вірусного навантаження на 5 log10 у бронхоальвеолярному лаважі та слизовій оболонці носа порівняно з рівнями, виявленими під час первинних інфекцій. . В обох дослідженнях після повторного введення було виявлено високі рівні нейтралізуючих антитіл. Жодне дослідження не оцінювало детально клітинну імунну відповідь макак.

Клінічний досвід на сьогоднішній день

Кілька досліджень надають деякі докази того, що клінічна інфекція, і навіть легка інфекція, може викликати захисну імунну відповідь. В одному дослідженні оцінювали спалах COVID-19, який стався на рибальському судні.30 Рівень спалаху становив 85 відсотків (104 із 122 членів екіпажу); однак 3 члени екіпажу, які, як було відомо, мали нейтралізуючі антитіла до вильоту, залишилися неінфікованими.

Таким чином, ці 3 особи, про яких до спалаху було відомо, що вони мають сильні антинуклеопротеїнові антитіла та нейтралізуючі антитіла, були захищені від інфекції. Два нещодавно опубліковані дослідження, які ще не були рецензовані, також виявили стійкі нейтралізуючі гуморальні реакції серед пацієнтів, які одужали від COVID-19.31,32 Нарешті, хоча деякі випадки можливого повторного зараження SARS-CoV{{6 }} повідомлялося,33 такі випадки є рідкісними, і жоден із цих випадків не є доведеним як реінфекція de novo. На веб-сайті Центру з контролю та профілактики захворювань (CDC) чітко зазначено, що їм не відомо про будь-які підтверджені повідомлення про повторне зараження COVID-19 протягом 90 днів після первинного зараження.34 Відсутність задокументованих випадків повторного зараження опосередковано свідчить принаймні короткочасний захисний імунітет у видужали.

Підсумовуючи, дослідження природного, гуморального та клітинного імунітету, хоча й далеко не остаточні, розглядаються в контексті результатів досліджень повторного зараження тварин, суттєво підтримують концепцію того, що одужання від COVID-19 пов’язане з стійка імунна відповідь, яка включає як гуморальну, так і клітинну відповіді. Ми не будемо точно знати, чи попередня інфекція чи відповідь на вакцину надає імунітет, доки достатня кількість раніше інфікованих або вакцинованих осіб не зазнає впливу вірусу. Дослідження повторного зараження тварин свідчать про ймовірну захисну реакцію господаря.

На підтвердження цієї останньої концепції, на даний момент пандемії було задокументовано небагато випадків повторного зараження COVID-19, якщо вони взагалі були. Альтманн і Бойтон35 стверджують, що, виходячи з досвіду як SARS-CoV-1, так і MERS, гуморальні реакції можуть бути відносно короткочасними, а реакція Т-клітин потенційно довговічніша. Нещодавно дослідники виявили тривалу допомогу Т-клітин у тих, хто одужав від COVID-19.26 У сукупності всі ці висновки оптимістично вказують на розробку успішних вакцин проти COVID-19.

Подяки.

Автори висловлюють подяку персоналу виконавчого офісу SHEA за допомогу в підготовці цього рукопису.

Фінансова підтримка.

Жодної фінансової підтримки щодо цієї статті не надано.

Конфлікт інтересів.

Усі автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів, пов’язаного з цією статтею.

Після подання цього рукопису було добре задокументовано кілька випадків повторного зараження SARS-CoV-2.36–38 На основі досвіду із сезонними коронавірусами такі повторні зараження передбачалися. Той факт, що такі випадки рідко документуються, є непрямим доказом стійкого імунітету.

Список літератури

1. Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR та ін. Динаміка повторного зараження коронавірусом людини: уроки щодо SARS-CoV-2. medRxiv 2020. doi: 10.1101/ 2020.05.11.20086439v2.

2. Тест на перенесені інфекції (тест на антитіла). Веб-сайт Центрів контролю та профілактики захворювань. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/testing/serology-overview.html. Оновлено 30 червня 2020 р. Переглянуто 9 липня 2020 р.

3. Тимчасові рекомендації щодо тестування на антитіла до COVID-19 у клінічних установах і закладах охорони здоров’я. Веб-сайт Центрів контролю та профілактики захворювань. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-testsguidelines.html. Оновлено 1 серпня 2020 р. Переглянуто 9 вересня 2020 р.

4. Маркет М., Ангка Л., Мартел А.Б. та ін. Вирівнювання кривої COVID-19 за допомогою імунотерапії на основі природних клітин-кілерів. Front Immunol 2020; 11: 1512.

5. Akbari H, Tabrizi R, Lankarani KB та ін. Роль цитокінового профілю та підгруп лімфоцитів у тяжкості коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19): систематичний огляд і мета-аналіз. Life Sci 2020:118167.

6. Бордоні В., Саккі А., Чіміні Е. та ін. Запальний профіль корелює зі зниженням частоти цитотоксичних клітин у COVID-19. Clin Infect Dis 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa577.

7. Gan J, Li J, Li S, Yang C. Підмножини лейкоцитів ефективно передбачають клінічні результати пацієнтів із COVID-19 пневмонією: ретроспективне дослідження випадок-контроль. Front Public Health 2020; 8: 299.

8. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Чи може вакцинація БЦЖ викликати захисний навчений імунітет проти SARS-CoV-2? Front Immunol 2020; 11: 970.

9. Гурсел М, Гурсел І. Чи глобальний навчений імунітет, спричинений вакцинацією БЦЖ, актуальний для прогресування пандемії SARS-CoV-2? Алергія 2020; 75: 1815–1819.

10. Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Dominguez-Andres J, et al. Тренований імунітет: інструмент для зниження сприйнятливості та тяжкості інфекції SARSCoV-2. Cell 2020; 181: 969–977.

11. Аббас AM, AbouBakr A, Bahaa N та ін. Дія вакцини БЦЖ в епоху пандемії COVID-19. Scand J Immunol 2020:e12947.

12. Шанкер В. Імунізація проти кору: варто розглянути стратегію стримування глобального спалаху SARS-CoV-2. Індійська педіатрія 2020; 57:380.

13. Анбарасу А., Рамая С., Лівінгстон П. Підхід до перепрофілювання вакцин для запобігання COVID-19: чи можуть вакцини MMR зменшити захворюваність і смертність? Hum Vaccin Immunother 2020. doi 10.1080/21645515.2020.1773141.

14. Фідель PL молодший, Noverr MC. Чи може неспоріднена жива атенуйована вакцина служити профілактичним заходом для послаблення септичного запалення, пов’язаного з інфекцією COVID-19? mBio 2020; 11 (3). doi: 10.1128/mBio.00907-20.

15. Siracusano G, Pastori C, Lopalco L. Гуморальна імунна відповідь у пацієнтів з COVID-19: вікно в сучасний стан. Front Immunol 2020; 11: 1049.

16. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Потужно нейтралізуючі людські антитіла, які блокують зв’язування рецепторів SARS-CoV-2 і захищають тварин. Nature 2020; 584: 443–449.

17. Long QX, Tang XJ, Shi QL та ін. Клінічна та імунологічна оцінка безсимптомних інфекцій SARS-CoV-2. Nat Med 2020; 26: 1200–1204.

18. Li L, Zhang W, Hu Y та ін. Вплив реконвалесцентної плазмової терапії на час до клінічного покращення у пацієнтів із важкою та небезпечною для життя COVID-19: рандомізоване клінічне дослідження. JAMA 2020; 324: 460–470.

19. Мерфі М, Есткорт Л, Грант-Кейсі Дж, Джік С. Міжнародне дослідження випробувань реконвалесцентної плазми для лікування інфекції COVID-19. Transfus Med Rev 2020; 34: 151–157.

20. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA та ін. Вплив реконвалесцентної плазми на смертність серед госпіталізованих пацієнтів із COVID-19: початковий тримісячний досвід. medRxiv 2020 серпень

21. doi 10.1101/2020.08.12.20169359. 21. Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ та ін. Інфекція SARS-CoV-2 захищає від повторного зараження макак-резус. Наука 2020.

22. Wang F, Nie J, Wang H та ін. Характеристика зміни субпопуляції периферичних лімфоцитів при COVID{1}} пневмонії. J Infect Dis 2020; 221: 1762– 1769.

23. Сетт А, Кротті С. Існуючий імунітет до SARS-CoV-2: відомі та невідомі. Nat Rev Immunol 2020; 20: 457–458.

24. Sekine T, Perez-Pott A, Rivera-Ballesteros O, et al. Надійний Т-клітинний імунітет у реконвалесцентів із безсимптомним або легким перебігом COVID-19. Cell 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.017.

25. Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K та ін. SARS-CoV-2-специфічний Т-клітинний імунітет у випадках COVID-19 і SARS, а також неінфіковані контрольні особи. Nature 2020; 584: 457–462.

For more information:1950477648nn@gamil.com