Дефіцит вітаміну D3 призводить до дисфункцій імунітету з сильною втомою та депресією при різноманітних захворюваннях

АННА ДОРОТЕЯ ГЬОК

Офіс внутрішньої медицини, Кельн, Німеччина

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Анотація

Останні імунні дані про дефіцит вітаміну D3 допомагають більш чітко зрозуміти хронічні виснажувальні захворювання, такі як аутоімунні захворювання, рак і синдром хронічної втоми (CFS). Шлях вітаміну D3 активується стресом і вимагає достатніх запасів попередника 25- гідроксивітаміну D3 для належного функціонування клітин та імунної системи. При дефіциті вітаміну D3 знижується секреція антимікробного пептиду кателіцидину, що призводить до порушення ауто/ксенофагії. В результаті порушується регуляція фагоцитозу, цитотоксичності, процесингу антигену та презентації антигену. Крім того, дефіцит вітаміну D3 впливає на активацію Т- і В-лімфоцитів, а також на кількість, дозрівання та функцію регуляторних природних Т-клітин-кілерів та їхніх аналогів у кишечнику, тобто рецепторів Т-клітин, кластера диференціації{{ 11}}позитивні інтраепітеліальні лімфоцити. Як наслідок, вроджений і адаптивний імунітет дерегулюється, а вплив мікробів ще більше сприяє цьому. Слідують постійні інфекції, хронічне запалення та втома. Заміна вітаміну D3 у таких станах може допомогти запобігти або полегшити такі хронічні захворювання, навіть у хворих на рак. Дефіцит вітаміну D3 і кальцію зустрічається при різних захворюваннях, включаючи порушення імунітету (1-6) і при станах з хронічною втомою (7-15). Деякі позитивні звіти про лікування вітаміном D (11, 12, 15, 16) вказують на можливий зв’язок між дефіцитом вітаміну D3 і хронічною втомою, виснаженням і депресією. У цій статті розглядається імунна реактивність у зв’язку з рівнями вітаміну D3 та дерегуляція енергії при дефіциті вітаміну D3.

Ключові слова: вітамін D3, втома, депресія

Достатній запас вітаміну D3 важливий для належного функціонування людських клітин і реакції на стрес

Після світлової активації в шкірі та подальшої ферментативної обробки активний метаболіт 1,25-дигідроксивітамін D3 [1,25(OH)2D3] попередника вітаміну D3-, також званий кальцитріолом, синтезується з безпосередній прогормон 25- гідроксихолекальциферол (25OHD3) за допомогою ферменту цитохром p450-гідроксилази27B1 (CYP27B1). Реакція опосередковується в нирках паратгормоном і є кальцієзалежною (17). Цей ендокринний шлях слугує для жорсткої регуляції рівня кальцію в сироватці (5, 6, 17). Однак більшість клітин також перетворює 25OHD3 в активний 1,25(OH)2D3, який служить пара- або аутокринним фактором транскрипції, що зв’язується з багатьма генними локусами (17-22). Крім того, 1,25(OH)2D3 епігенетичним шляхом безпосередньо впливає на клітинні сигнали та функції клітин (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 є важливим клітинним регулятором і впливає на розвиток клітин, диференціацію, проліферацію та контроль клітинного циклу (20, 21). Різні види клітинного стресу викликають активацію шляху вітаміну D, і для генерації 1,25(OH)2D3 необхідна достатня кількість попередника 25OHD3, щоб створити ефективну захисну відповідь (17, 22). Зокрема, імунні функції сильно залежать від 1,25(OH)2D3. Адекватне функціонування імунних клітин залежить від шляху вітаміну D3, який ініціюється експресією рецептора вітаміну D (VDR) і ферменту CYP27B1, що активує вітамін D (1, 5, 17, 26-29). Крім того, 1,25(OH)2D3 опосередковує індукцію напругозалежних хлоридних і кальцієвих іонних каналів, регулюючи секрецію клітинних продуктів, наприклад, передавачів і імунних гранул (23). Складна взаємодія вітаміну D3-індукованих ефектів, що призводить до імунної ефективності та збалансованих імунних реакцій, узагальнено на малюнках 1-3.

1,25(OH)2D3 посилює фізичні та функціональні епітеліальні бар’єри

На першому етапі захисту від шкірних і слизових бар’єрів 1,25(OH)2D3 регулює експресію генів основних білків, відповідальних за ущільнення щільних з’єднань епітелію, тобто клаудинів, таким чином стабілізуючи шкірні та слизові бар’єри (28, 30-32). . 1,25(OH)2D3 посилює диференціювання кератину (33-34), модулює передачу сигналів протеїнкінази, що активується мітогеном, у кератиноцитах, надаючи протизапальну та захисну дію (35), і знижує регуляцію матриксної металопротеїнази{{16} } (36). Також 1,25(OH)2D3 захищає від дії радіації (37) і від запрограмованої смерті клітин у стресових кератиноцитах (38). 1,25(OH)2D3 знижує реакцію інтерлейкін-2(IL-2)-активованих Т-лімфоцитів, таким чином зменшуючи спричинені стресом місцеві запальні реакції (39).

Фігура 1.Наповнення вітаміном D3 забезпечує ефективне усунення мікробів, але в поєднанні з швидкою захисною протизапальною дією та імунорегуляцією.

Вплив 1,25(OH)2D3 на антимікробні пептиди (AMiP)

AMiP виробляються після мікробного зараження епітеліальними клітинами, природними клітинами-кілерами (NK), δ-T-лімфоцитами, а також B-лімфоцитами (28, 29, 40, 41), які служать важливими біохімічними бар’єрами. AMiP дестабілізують бактеріальні мембрани за допомогою катіонних і електростатичних ефектів (28, 29, 40). Крім того, вони багатофункціональні та зв’язуються з певними клітинними сигнальними рецепторами та ДНК (42-45). Вони взаємодіють з імунними, ендотеліальними та епітеліальними клітинами (42, 46, 47), посилюючи фагоцитоз, ауто/ксенофагію, клітинну цитотоксичність, хемоатракцію імунних клітин, індукцію Т-клітин пам’яті, ангіогенез і загоєння ран (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiP також володіють імунорегуляторними ефектами шляхом пригнічення прозапальних цитокінів, зниження експресії toll-подібних рецепторів (TLR) і нейтралізації ендотоксинів (27, 28, 42, 46, 47). У людей 1,25(OH)2D3 значно посилює експресію двох антимікробних пептидів, які називаються кателіцидином і дефензином-4B (27-29, 40, 49, 50). Важливо, що AMiP діють синергетично з 1,25(OH)2D3, посилюючи функції вродженого імунітету, а також пригнічуючи запалення та адаптивну імунну регуляцію. Як контрзахід, бактеріальні токсини знижують експресію кателіцидину (51). Цікаво, що на відміну від людей, миші, позбавлені впливу сонця, регулюють експресію кателіцидину незалежно від 1,25(OH)2D3 (52). Секреторний імуноглобулін А (sIgA), ще один біохімічний бар’єр шкіри та слизової оболонки, підтримується 1,25(OH)2D3 досить опосередковано, індукуючи експресію рецептора, що кристалізується фрагментом імуноглобуліну А (IgA Fc) на фагоцитах, що призводить до посиленого зв’язування sIgA ( 53-55). Крім того, 1,25(OH)2D3 індукує рецептор хемокіну мотиву СС-10 (CCR10) у В-клітинах людини, що призводить до посиленої диференціації В-клітин до IgA-секреторних клітин, з можливістю переміщення в кишечник ( 56, 57).

Ауто/ксенофагія як важливий клітинний реостат і її зв'язок з 1,25(OH)2D3 і кателіцидином

Аутофагія, інфекція, яку також називають імуно- або ксенофагією, необхідна для функціонування клітин та імунітету (58-62). Пошкоджений матеріал (наприклад, клітина або тканина) розкладається в багатоетапному процесі, а його продукти використовуються для функціональної адаптації, переробки будівельних блоків і виробництва енергії (58, 60). Аутофагія функціонує як реостат, зв’язуючи внутрішні та зовнішні умови з клітинними регуляторними шляхами (60, 63). Різні аутофагічні етапи (ініціація/індукція з нуклеацією; подовження та закриття подвійної мембрани аутофагосоми; дозрівання та злиття з лізосомою) генерують ауто(фаго)лізосому, яка розщеплює або екструдує проковтнутий матеріал з більшою ефективністю, ніж фаголізосома ( 52, 58, 60, 62, 64). Три клітинні сигнальні системи ініціюють ауто/ксенофагію. По-перше, інгібування цільового комплексу рапаміцину (mTOR)-AuTophaGy-1 (ATG1) у ссавців; по-друге, комплекс беклін1/фосфоінозитол-3 кіназа С3 класу III/вакуолярний білок, асоційований з сортуванням білка (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); і по-третє, споріднені з AuTophaGy білки ATG5- ATG12-ATG16L1 і ATG7-ATG3-ATG8/асоційований з мікротрубочками білок 1A/1B-легкий ланцюг 3 (LC3) білковий комплекс, пов’язаний з рецептором гамма-аміномасляної кислоти (GABARAP) (59). Ці сигнальні системи реагують на стрес, активуючи TLR або рецептори, подібні до домену олігомеризації, що зв’язує нуклеотиди (NOD), ядерний фактор-ĸB (NF-kB) і прозапальні цитокіни, такі як інтерферон-гамма (IFN-) і пухлинні фактор некрозу-альфа (TNF-), а також шляхом підвищення рівня внутрішньо- або субклітинного кальцію з подальшою активацією протеїнкінази, що активується аденозинмонофосфатом (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Важливо, що в аутофаголізосомах власні та невласні пептиди з’єднуються з молекулами, що представляють антиген (58, 62), процес, який значною мірою сприяє імунному контролю, протизапальній активності та імунній пам’яті (59, 62, 68-70 ) та індукцію самотолерантних Т-клітин (58, 65). Епітеліальні клітини тимуса та тимоцити використовують ефективну ауто/ксенофагію для позитивної та негативної селекції Т- та В-клітин (71). Повідомлялося, що дерегульована аутофагія призводить до аутоімунних захворювань (62, 64) і раку (63, 72). 1,25(OH)2D3 посилює ауто/ксенофагію на кількох рівнях, таких як експресія рецептора NOD2, залучення ATG16L до місця проникнення бактерій (73) або активація PI3KC3, таким чином підтримуючи ініціацію, зародження та подовження аутофагосомної мембрани ( 64). Однак, більш ефективним в ауто/ксенофагії є взаємодія як 1,25(OH)2D3, так і кателіцидину (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Обидва агенти посилюють експресію гена beclin-1 (66, 75, 76) і сприяють дозріванню аутофагосом, а також злиттю лізосом (26, 64, 74). Вони також підвищують кислотність і активність протеази в аутофаголізосомах (66, 74). Цікаво, що порушена аутофагія компрометує експресію кателіцидину, виявляючи двонаправлений зв’язок між кателіцидином і аутоксенофагією (64). Ауто/ксенофагія також залежить від механізмів негативного контролю (77). Регулятори негативного контролю включають учасники самого механізму аутофагії, такі як комплекс ATG16L1 і ATG5-ATG12, що призводить до зниження виробництва IL-1 , IL-18 та типу I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 сприяє негативному контролю, інгібуючи прозапальні сигнали, такі як NF-kB, TNF-, IFN-, і сприяючи інгібітору циклінзалежної кінази P19INK4D (64).

малюнок 2.Найважливіший прямий і непрямий кооперативний, а частково двонаправлений імунний вплив шляху вітаміну D3. 25-OHD3 25- Гідоксивітамін D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-дигідроксивітамін D3; VDR рецептор вітаміну D; mDC мієлоїдна дендритна клітина, NK Т-клітини Природні Т-клітини-кілери.

малюнок 3.Виснаження вітаміну D3- призводить до значного вродженого імунного дефекту, тоді як очікувана адаптивна імунна непереносимість, імовірно, модифікується мікробними механізмами імунної диверсії, що характеризується помітною імунною толерантністю, незважаючи на тліюче хронічне запалення. Відбудеться ієрархія подальших кроків імунної дерегуляції, кульмінацією яких стане проблема хронічного дефіциту кальцію із загостренням імунорегуляції.

Ендо- та фагоцитоз посилюються 1,25(OH)2D3 та кателіцидином

1,25(OH)2D3 посилює ендоцитоз шляхом посиленої експресії генів рецепторів поглинання антигену, включаючи манозний рецептор і FC-рецептор II (CD32) (74, 78). Фагоцитоз сприяє опосередкованому 1,25(OH)2D3- посиленню дозрівання макрофагів, лізосомальному виробленню кислої фосфатази та супероксиду водню (H2O2), а також посиленій ксенофагії (1, 5, 28, 50, 79). Хоча 1,25(OH)2D3 сприяє ендоцитозу та фагоцитозу, зменшує презентацію антигену, активацію Т-клітин і секрецію прозапальних цитокінів (80, 81). Взаємодія 1,25(OH)2D3, кателіцидину та аутоксенофагії оптимізує нейтралізацію індукованого ендотоксином прозапального TNF- та виробництва оксиду азоту (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 індукує імуностійкі мієлоїдні дендритні клітини та регуляторні Т-клітини

Вроджений і адаптивний імунітет пов’язаний з дендритними клітинами (ДК), які організовують адаптивні імунні відповіді та протизапальну регуляцію (56, 83, 84). Найвідомішими підтипами ДК є мієлоїдні (mDC) і плазмоцитоїдні (pDC) дендритні клітини (56, 83, 85). mDC є антигенпрезентуючими клітинами (86) ​​і несуть поверхневі рецептори, що зв’язують антиген, групи головної гістосумісності (MHC) (83, 86, 87), а також MHCI-подібні рецептори, такі як як глікопротеїновий кластер білка диференціювання -1 член сімейства (CD1d) (83). Активовані mDC секретують IL-12 (87, 88) і індукують окремі популяції Т-клітин, такі як Th1- клітини для внутрішньоклітинних і Th17-клітин для позаклітинних патогенів, і Th{{24 }}популяції з регуляторними Т-клітинами (Treg) для неповністю знищених патогенів (86, 87). Без активації mDC сильно залежать від 1,25(OH)2D3, що викликає значну імунну толерантність (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Незрілі mDCs, ще не стимульовані, та їхні клітини-попередники експресують велику кількість VDRs, на відміну від стимульованих mDCs. Отже, більш диференційовані mDC з меншою експресією VDR зберігають свій необхідний захисний потенціал (56, 84, 88). Однак навіть при антигенній стимуляції мДК є більш толерантними, коли присутній 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-індукована імунна толерантність спричинена пригніченням прозапальних молекул у мДК, таких як CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 та хемокіновий ліганд 17 (CCL17) з мотивом CC (56, 84, 88). Крім того, імунні інгібіторні молекули посилено регулюються, включаючи імуноглобуліноподібний транскрипт-3 (ILT3) і ліганд запрограмованої смерті-1 (PDL-1) (56, 84). У результаті mDC секретують менше IL-12, але більше IL-10 і трансформуючого фактора росту (TGF) (26, 56, 91), таким чином сприяючи переходу від Th17 і Th9 до регуляторних CD4 плюс CD25 плюс Tregs (3, 92, 93).

Tregs посилено експресують інгібіторні рецептори, включаючи FOXP3 і цитотоксичний лімфоцитарний антиген -4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Цікавою є індукція взаємної толерантності, що спостерігається між DC і Tregs (56, 96). Проте індукція значної полярності Th2- за допомогою 1,25(OH)2D3 була нещодавно піддана сумніву (97). 1,25(OH)2D3-індукована Т-клітинна толерантність також опосередкована прямою дією на активовані Т-клітини (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 знижує проліферативну активність клітин Th1 шляхом зниження експресії прозапальних цитокінів, таких як IL-2, IFN- і TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 також посилює Т-клітинну секрецію IL-4 та IL-13 (90) шляхом індукції білка-інгібітора стресу та трансляції цитидину мотив цитидин-аденозин-аденозин-тимідинового блоку (CCAAT )/ енхансер-зв’язуючий білок (EBP) гомологічний білок (CHOP) (101, 102) і індукує важливі фактори транскрипції Th2, такі як перетворювач сигналу й активатор транскрипції-6, а також GATA-зв’язуючий білок і CD 200 , імуноглобуліноподібна молекула на CD4 плюс Т-лімфоцитах, яка пригнічує диференціювання Th17 (103). Захисну толерантність слизової оболонки також індукує 1,25(OH)2D3 шляхом посилення наведення на слизову імунорегуляторних дендритних клітин (1, 28, 104-106). Спричинена стресом та 1,25(OH)2D3-індукція протеїну, що регулює підвищення рівня вітаміну D (VDUP1), додатково пригнічує прозапальні лімфоцити у власній пластинці (107). На відміну від mDC, pDC спеціалізуються на контролі вірусів через секрецію IFN (56, 84, 89). Вони також індукують Tregs, але, здається, не залежать від 1,25(OH)2D3 (56). pDC індукують Tregs та адаптивну імунну толерантність декількома способами: i) шляхом посилення індуцибельного костимулюючого ліганду (ICOSL) з або без секреції індоламін-2,3- діоксигенази (IDO) (84, 108), ii ) шляхом посилення експресії IL-27, IL-10 і TGF- 1-опосередкованого інгібування поляризації Th17 (84, 85), iii) шляхом секреції вазоактивного інтестинального поліпептиду (VIP ) при таких станах, як хронічне запалення та/або аутоімунітет (109), і iv) тимусним стромальним лімфопоетином (TSLP) pDC або епітеліальними клітинами (84, 110). Tregs також індукуються ретиноєвою кислотою (84, 111).

Кателіцидин і NK-клітини у вродженому та адаптивному імунітеті

NK-клітини активуються шляхом прямого контакту DC/NK і взаємодіють із CD8 плюс цитотоксичними Т-клітинами (112, 113). Подальші активаційні сигнали в обох напрямках можуть надходити від макрофагів, поліморфноядерних лейкоцитів, Т- і В-лімфоцитів, тучних і епітеліальних клітин або як інгібіторні сигнали від Tregs (112, 114, 115, 116). NK-клітини виділяють антимікробні пептиди, такі як -дефензин і кателіцидин (48, 115, 117), і індукують протизапальні, імунорегуляторні (118) і імунну пам’ять ефекти (112, 113, 115). Їхнє дозрівання та функція залежать від сигнального середовища середовища (112-114, 118, 119). Однак надійна in vivo оцінка функцій NK-клітин обмежена складною клітинною кінетикою та змінними сигналами з навколишнього середовища (114, 120, 121). «Виснажені» ефекторні клітини NK були описані при хронічних інфекційних процесах (113). Через ці складні взаємозв’язки повідомлення про вплив 1,25(OH)2D3 на NK-клітини залишаються суперечливими. Деякі звіти описують інгібіторні ефекти (122), з пригніченою активацією NK-клітин і цитотоксичністю у щурів (123-125), зниженням хемотаксису NK-клітин проти еозинофілів і зниженням IL-15- індукованої секреції IL-8 ( 126). Інші показали інгібування активації NK-клітин 1,25(OH)2D3, але не інгібування цитотоксичності, зі зворотним інгібуванням після імунної активації за допомогою секреції IL-2 або додавання екзогенного IL-2 (127, 128). . Навпаки, посилена цитотоксичність NK-клітин спостерігалася після лікування активним вітаміном D3 (кальцитріол) у пацієнтів на гемодіалізі (129). Підвищена цитотоксичність NK щодо ракових клітин була результатом індукованого 1,25(OH)2D3- збільшенням кателіцидину (46, 48). Непрямий позитивний вплив на цитотоксичність NK був опосередкований 1,25(OH)2D3- індукованим збільшенням синтезу глутатіону (130, 131) та 1,25(OH)2D3-індукованим збільшенням позаклітинного рівні кальцію з підвищеною активністю протеїнкінази С (PKC) і естерази N-альфа-бензил-оксикарбоніл-L-лізину тіобензилового ефіру (BLT) (132). Крім того, диференціація та дозрівання NK-клітин були посилені експресією VDUP1, ефект, який може бути додатково посилений диференціальним клітинним надходженням кальцію (107, 133).

Рецептор вітаміну D і 1,25(OH)2D3 є найбільш важливими для інваріантних NK Т-клітин

NK Т-клітини експресують рецептори, специфічні для NK і Т-клітин (134, 135). Більшість Т-клітин NK належать до підгрупи інваріантних Т-клітин NK, які також називаються NK-клітинами класу I (110, 136- 139), які функціонально нагадують швидше Tregs, ніж NK-клітини (134, 135). Вони вважаються найважливішими для загального імунного балансу (134, 140, 141). Термін «інваріантний» відноситься до їх напівінваріантного спеціального Т-клітинного рецептора (TCR) з інваріантним альфа-ланцюгом і обмеженим бета-ланцюгом (140). На відміну від звичайних Т-клітин, вони конституційно секретують IL-4 та IFN- і швидко збільшують секрецію після імунного виклику (134-136). IL-4 важливий для імунної активації B-клітин (142) і запобігає імунній надмірній стимуляції, хронічному запаленню та аутоімунітету (136). Навпаки, IFN- важливий для очищення вірусу, подальшої імунної активації, антимікробного захисту (143, 144) і дозрівання фагосом (52). Подібно до NK-клітин, інваріантні NK-клітини проявляють імунну активацію та імунорегуляторну активність, а також пов’язують вроджені та адаптивні імунні функції шляхом взаємного та багатовимірного перехресного спілкування (145-148). Вони підсилюють цитотоксичну відповідь CD8 плюс Т-клітин шляхом індукції експресії CD70 на дендритних клітинах (147). Інваріантні NK Т-клітини складаються з кількох підгруп з функціональними відмінностями (145, 146). Їх кількість зменшується при деяких аутоімунних захворюваннях (145, 146). Інваріантні NK Т-клітини тісно пов’язані з шляхом вітаміну D (100, 136-139). Розвиток і функція подвійно позитивного внутрішньотимічного інваріантного попередника NK Т-клітин залежать виключно від внутрішньотимічної експресії VDR і VDR-залежної індукції некласичного рецептора MHCI CD1d (100, 136-139). CD1d структурно пов’язаний із 2-мікроглобуліном, подібним до рецептора MHCI (134, 140). Рецептор CD1d представляє власні антигени, переважно ендогенні ліпіди та гліколіпіди (136, 138, 141). Інваріантні NK Т-клітини є самореактивними, але не саморуйнівними (134, 136-138).

У той час як відбір агоністів інваріантних NK Т-клітин завершується в тимусі, повне дозрівання завершується на периферії, де інваріантні NK Т-клітини переважно мешкають у печінці та селезінці (140, 141, 143, 145). Під час специфічних етапів диференціювання інваріантні NK Т-клітини втрачають CD8, часто також корецептор CD4 (100). Вони починають експресувати рецептори лінії NK, такі як активуючий рецептор інтегрального мембранного білка типу II (NKG2D), членисімейства Ly-49, і, нарешті, маркер NK1.1 (CD161) (138), асоційований з клітинами природних кілерів (NK), і рецептор CD44 пам’яті Т-клітин (137). Під час цих етапів дозрівання набуваються імунорегуляторні властивості із захистом від патогенів, раку та аутоімунітету (145, 146). Цікаво, що не тільки 1,25(OH)2D3, але також VDUP1 необхідний для інваріантного розвитку NK Т-клітин (133). Дослідження на мишах з нокаутованим VDR виявили зниження інваріантної кількості NK Т-клітин і зниження секреції IFN- та IL-4 після зараження антигеном (100, 136, 149, 150). Дозрівання клітин було порушено з нездатністю посилювати регуляцію рецепторів CD44 plus і NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Миші дикого типу з дефіцитом вітаміну D3- мали зменшену кількість інваріантних NK Т-клітин через посилений апоптоз у тимусі, але після введення вітаміну D3 клітинна функція була майже нормальною (100, 106, 138, 150). Однак заміна 1,25(OH)2D3 не повністю відновила інваріантну кількість NK Т-клітин, ефект навіть передавався їхнім нащадкам, можливо, через епігенетичні зміни, спричинені дефіцитом вітаміну D3 (150). Тварини як з VDR, так і з дефіцитом вітаміну D були схильні до розвитку запальних захворювань кишечника та експериментально індукованого енцефаломієліту (32, 100, 106, 149).

Внутрішньоепітеліальні клітини CD8 TCR є інваріантними клітинами слизової кишки, еквівалентними NK Т-клітинам, і необхідними для місцевого імунного балансу

Було виявлено, що популяція клітин епітелію кишечника функціонально нагадує інваріантні Т-клітини NK (32, 100, 106, 136). Вони також розвиваються з тієї самої внутрішньотимусної інваріантної NK Т-клітини-попередниці. Подібно до інваріантних NK Т-клітин, вони залежать від вибору внутрішньотимусного агоніста, є самореактивними без самознищення та демонструють фенотипи регуляторних клітин або клітин пам’яті (32, 100). На відміну від інваріантних NK Т-клітин, вони експресують кишково-специфічний гомодимерний ланцюг CD8 плюс у присутності IL-15 (152) і ідентифікуються як TCR плюс CD8 плюс інтраепітеліальні лімфоцити (100, 106, 136) . Слизова оболонка кишківника VDR-нокаутованих тварин містить лише вдвічі менше CD8+клітин, а внутрішньоепітеліальні лімфоцити CD4/CD8 повністю відсутні, ймовірно, через невдалу кишкову самонаведення (3, 100, 106, 136).

Активовані В-клітини експресують VDR, а взаємодії В-клітин/інваріантних NK-Т-клітин модулюють імунні відповіді

Активовані В-клітини, як і активовані Т-клітини, експресують VDR. За допомогою свого антигенспецифічного В-клітинного рецептора В-лімфоцити також презентують антигени та підтримують фагоцитоз (153, 154). Нарешті, активовані В-клітини виділяють кателіцидин, і завдяки взаємодії з 1,25(OH)2D3 і кателіцидином вони сприяють оптимальному імунному захисту та балансу (155, 156). 1,25(OH)2D3 безпосередньо пригнічує проліферацію В-клітин шляхом стабілізації інгібітора циклін-залежної кінази p27 (157). Він також пригнічує диференціювання В-клітин пам’яті після перемикання та плазматичних клітин і зменшує вироблення та секрецію імуноглобуліну, наприклад, шляхом інгібування сигналізації CD40 (56, 157, 158), зокрема IgE (158). 1,25(OH)2D3 сприяє апоптозу B-лімфоцитів, секреції IL-10 і експресії CCR10 (56, 157). Важливо, що повідомлялося про декілька типів взаємодії В-клітин/інваріантних NK-Т-клітин. По-перше, інваріантні Т-клітини NK підтримують виробництво антитіл В-клітинами та проліферацію В-клітин пам’яті навіть без допомоги CD4-Т-клітин (159). По-друге, інваріантні NK Т-клітини зменшують проліферацію та сприяють апоптозу самореактивних селезінкових В-клітин маргінальної зони (MZB), що експресують CD1d- та IL-18-, що мають вроджений аутоімунний потенціал (160-163). По-третє, інваріантні NK Т-клітини посилюють проліферацію імунорегуляторних фолікулярних В-клітин (162), тоді як, навпаки, MZB і DC активують інваріантні NK Т-клітини (164). Крім того, висока поверхнева експресія CD1d на незрілих В-клітинах виявляється важливою для проліферації та диференціації інваріантних NK Т-клітин (165). Пацієнти з системним червоним вовчаком (СЧВ) мають В-клітинний специфічний субклітинний транспортний дефект CD1d, що спричиняє зменшення кількості поверхневих CD1d. Вони також мають знижену кількість інваріантних NK Т-клітин зі зниженою стимуляцією IL-2 і зниженою секрецією IFN- і TNF, тоді як секреція IL-10 посилена (165). Цей транспортний дефект не був виявлений в інших імунних клітинах. У цих експериментах був виключений внутрішній інваріантний дефект Т-клітин NK. З невідомих причин нормальна поверхнева експресія CD1d на інших типах клітин, таких як кортикальні тимоцити, зона мантії лімфатичних вузлів і MZB селезінки, а також моноцити в стані спокою не можуть компенсувати цей специфічний для ВКВ внутрішній дефект В-клітин (165). Найцікавіше те, що пацієнти з СЧВ, які відповіли на лікування ритуксимабом, продемонстрували відновлення характеристик CD1d у незрілих В-клітинах CD1dhi та нормалізацію інваріантної кількості, активації та функції NK-клітин (165).

Обговорення

Як показано тут, рівні вітаміну D3, метаболізм і фізіологічна імунореактивність тісно пов’язані. Недостатні рівні та активності D3 можуть спричинити порушення імунної регуляції, що призведе до різних захворювань, і може негативно вплинути на перебіг різноманітних захворювань. Початковими симптомами низького рівня 25OHD3 є періодична втома та рецидивуючі інфекції, які стихають сезонно або після відпустки. Невідомо, що синдром хронічної втоми може розвинутися з часом, як правило, спричинений стресовими та виснажливими умовами життя, інфекціями, травматичними чи токсичними ушкодженнями. Характерні ознаки синдрому хронічної втоми/міалгії

енцефалопатія (CFS/ME) — це важка втомлюваність, яка призводить до інвалідності, відсутність лихоманки, незважаючи на загальне нездужання, що нагадує гостру інфекцію, і спричинене фізичним навантаженням посилення функціональних розладів, а також багато додаткових симптомів, зокрема генералізований біль, розлад сну та шлунково-кишковий дискомфорт. Відсутнє явне органне ураження, переважають симптоми реактивної депресії. Зміщення симптомів до фіброміалгії (ФМС), здається, є правилом, коли пацієнти старіють. Як правило, FMS корелює з хронічними захворюваннями скелета з низькою запальною активністю та нейропатичними болями. Проте багато людей не купують CFS/ME або FMS. Вони страждають від явних захворювань, які нібито спровоковані дефіцитом або недостатністю вітаміну D3. Зазвичай інвалідизуюча втома супроводжує хронічні запальні та аутоімунні захворювання, а також рак, тоді як про меншу втому зазвичай повідомляють пацієнти з хронічною дегенерацією тканин. Виражена хронічна втома спостерігається також при психічних захворюваннях. Часто пацієнти вважають втома найбільш непрацездатним серед усіх інших симптомів захворювання. Хоча з’являються підказки того, що низький рівень 25OHD3 може спричинити хронічну втому, зміна способу життя та поведінки також може пояснити це, зокрема щодо пацієнтів, які виглядають депресивними або виснаженими. Крім того, вимірювання хронічної втоми є дуже суб’єктивним.

Однак діагноз депресії або виснаження також є суб’єктивним, зокрема, коли не розглядається диференційний діагноз СХУ/ФМС або ФМС. Навпаки, при хронічних запальних, аутоімунних або злоякісних захворюваннях лікарі оцінюють втому, безсумнівно, як спричинену хворобою. Щоб подолати звичайне упередження щодо хронічної втоми, слід враховувати, що запалення може не тільки викликати втому, але й зміну функції мітохондрій, ауто/ксенофагію або сполучення збудження та метаболізму через зниження субклітинних запасів кальцію (22, 166, 167). На щастя, все більше авторів визнають важливість вітаміну D для імунорегуляції (168-180). Епідеміологічні дослідження повідомляють про кореляцію між недостатнім рівнем 25OHD3 і декількома імунними захворюваннями, такими як хронічні легеневі інфекції (168-170), розсіяний склероз (171-174), СЧВ (175, 180), діабет і серцево-судинні захворювання. хвороби (22, 176) і рак (7, 177-179). Крім того, низькі рівні 25OHD3 і підвищена імунореактивність проти вірусу Епштейна-Барра були виявлені до початку розсіяного склерозу (171), а активна регуляція VDR і CYP27B1 виявлена ​​в активних ураженнях (174). Низькі рівні 25OHD3 також корелювали з рецидивом запальних уражень хребта (172) і зниженням виживаності при раку яєчників (179). Було виявлено, що генетичні варіації ферментів шляху вітаміну D збільшують ризик розвитку розсіяного склерозу (173) і диференційованої карциноми щитовидної залози (178). Низькі рівні 25OHD3 також були поширеними у пацієнтів із FMS та CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). На відміну від цих епідеміологічних досліджень, інтервенційні дослідження все ще рідкісні та невеликі. Після одного року лікування холекальциферолом у дозі 2,000 МО (50 мкг) на день покращилися запальні та гемостатичні маркери та активність захворювання при СЧВ (180).

Це наш продукт проти втоми! Натисніть на картинку, щоб дізнатися більше!

Доза 800 МО (20 мкг) холекальциферолу на день протягом 25-10 місяців зменшувала втому у пацієнтів із міастенією (10). Результати реабілітації покращилися після прийому добавок вітаміну D у пацієнтів із кількома захворюваннями (16). 4,000 МО (100 мкг) холекальциферолу/день протягом одного року значно зменшили рецидивуючі інфекції дихальних шляхів (169). Важливо, що пілотне дослідження продемонструвало чітке покращення окислювальної функції мітохондрій після нормалізації рівнів 25OHD3 у 12 пацієнтів із серйозним дефіцитом вітаміну D3- із хронічною втомою та міопатією (166). Однак великих інтервенційних досліджень і чітких доказів корисності лікування вітаміном D3 досі немає. Однією з причин очевидного небажання проводити більші інтервенційні дослідження можуть бути триваючі дебати та загальна невизначеність щодо доз та можливих побічних ефектів лікування вітаміном D3. Своєчасна діагностика основного дефіциту або недостатності вітаміну D3 і адекватне лікування, навіть на стадії незрозумілої хронічної втоми, виправдані. Вимірювання рівня попередника 25OHD3 в крові є простим і економічно ефективним. Навпаки, підвищений рівень активного метаболіту 1,25(OH)2D3 не вказує на достатність вітаміну D, але може бути важливою підказкою про дефіцит кальцію, імовірно пов’язаний з аутоімунітетом (2).

Достатність визначається як рівень 25OHD3 вище 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л). Рівні 10-30 нг/мл (25-75 нмоль/л) вказують на недостатність, а нижче 10 нг/мл (25 нмоль/л) — на явний дефіцит. Терапія однаково проста. Холекальциферол можна застосовувати перорально, і рекомендується постійна щоденна заміна. Терапевтична доза коливається від 4000 до 10000 МО (100-250 мкг)/добу. Більш високі дози приблизно 10, 000 МО/день і одночасне заміщення мінералів або інших кофакторів є виправданими, щоб подолати можливу стійкість до вітаміну D3, наприклад, при дефіциті кальцію. На відміну від препаратів, які зазвичай рекомендують при хронічних запальних, аутоімунних або злоякісних захворюваннях, холекальциферол дуже недорогий. Раннє лікування хронічної втоми та рецидивуючих інфекцій може запобігти повномасштабному CFS/ME. Підвищення рівня 25OHD3 на ранніх стадіях захворювання може полегшити перебіг і скоротити час, необхідний для індукційної терапії, таким чином знизивши загальні витрати на лікування. Шкідливих побічних ефектів, часто небезпечних для життя, сучасних біологічних, цитостатичних або імуносупресивних сполук можна уникнути або принаймні зменшити. Частота рецидивів і резистентність до лікування можуть зменшитися, а також зменшитися тягар хвороби та вартість терапії. Однак корисність і економічна ефективність спільного лікування вітаміном D3 потребують подальшого дослідження за допомогою потужних і ретельно розроблених клінічних досліджень.

Список літератури

1. Адамс Дж.С., Рен С., Лю П.Т., Чун Р.Ф., Лагішетті В., Гомбарт А.Ф., Боррегаард Н., Модлін Р.Л. і Хьюїсон М.: Вітамін D для захисту імунної відповіді людини. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ і Proal AD: метаболіти вітаміну D як клінічні маркери при аутоімунних і хронічних захворюваннях. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH і Cantorna MT: Конвергентні шляхи призводять до надмірного виробництва IL-17 за відсутності сигналізації вітаміну D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Хепберн AL: Целіакія у дорослих: ревматичні прояви є поширеними. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Вітамін D та імунна система: нові погляди на стару тему. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF і Chen TC: Дефіцит вітаміну D: всесвітня проблема з наслідками для здоров'я. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N, and Bruera E: Попередній звіт: Дефіцит вітаміну D у хворих на прогресуючий рак із симптомами втоми або анорексії. Онколог 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Антіел Р. М., Кауділл Дж. С., Буркхардт Б. Е., Брендс К. К. і Фішер П. Р.: Недостатність заліза та гіповітаміноз D у підлітків із хронічною втомою та ортостатичною непереносимістю. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Берковіц С., Амблер Г., Дженкінс М. і Тергуд С. Рівні 25- гідроксивітаміну D у сироватці крові при синдромі хронічної втоми: ретроспективне дослідження. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I та Punga AR: Дефіцит вітаміну D у пацієнтів з міастенією та зменшення втоми після прийому вітаміну D3: пілотне дослідження. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Огляд факторів міофасціального болю та фіброміалгії, які сприяють їх стійкості. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Хек AD. Двовалентні катіони, гормони, психіка та сома: чотири випадки. В: Синдром хронічної втоми. Критичні огляди та клінічні досягнення. De Meileir K і Patarca-Montero R (ред.) Нью-Йорк, Haworth Medical Press. стор. 117-131, 2000. 13 Хоскін Л., Кліфтон-Блай О., Хансен Р., Фулчер Г. та Гейтс Ф.: Щільність кісткової тканини та склад тіла у молодих жінок із хронічною втомою. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S і Lagerløv P: Статус вітаміну D у пацієнтів із опорно-руховим болем, втомою та головним болем: перехресне описове дослідження в багатонаціональній лікарні загальної практики в Норвегії. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Дозвіл гіперсомнії після виявлення та лікування дефіциту вітаміну D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Шинчук Л.М. та Голік М.Ф.: Вітамін D і реабілітація: покращення функціональних результатів. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Адамс JS і Hewison M: Оновлення вітаміну D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ і Seth T: вітамін D і всмоктування кальцію в кишечнику. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS і Hewison M: Назад у майбутнє: новий погляд на «старий» вітамін D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC та Jurutka PW. Ядерний рецептор вітаміну D: природні ліганди, молекулярна структура-функція та контроль транскрипції життєво важливих генів. В: Вітамін D. Третє видання. Фельдман Д., Пайк Дж. В. та Адамс Дж. С. (ред.). Нью-Йорк, Academic Press, стор 137-170, 2011.

21 Morris HA та Anderson PH: Автокринні та паракринні дії вітаміну D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M і Cross HS: Хронічні захворювання, пов'язані з недостатністю вітаміну D і кальцію: молекулярна та клітинна патофізіологія. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT і Norman AW. Конформаційна динаміка вітаміну D стерин/VDR та негеномні дії. В: Вітамін D. Третє видання. Фельдман Д., Пайк Дж. В. та Адамс Дж. С. (ред.). Нью-Йорк, Academic Press, стор 271-297, 2011.

24 Norman AW: Міні-огляд: Нові завдання для вже зайнятого рецептора. Ендокринологія 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Пайк Дж. В. і Мейєр М. Б.: Рецептор вітаміну D: нові парадигми для регуляції експресії генів за допомогою 1,25-дигідроксивітаміну D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Вітамін D і інтракринологія вродженого імунітету. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Камен DL: Вітамін D і молекулярні дії на імунну систему: Модуляція вродженого та аутоімунітету. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Лю П.Т.: Роль вітаміну D у вродженому імунітеті: антимікробна активність, окислювальний стрес і бар’єрна функція. В: Вітамін D. Третє видання. Фельдман Д., Пайк Дж. В. та Адамс Дж. С. (ред.) Нью-Йорк, Academic Press, стор. 1811-1823, 2011.

29 Уайт Дж. Х. Вітамін D і вроджений імунітет. В: Вітамін D. Третє видання. Фельдман Д., Пайк Дж. В. та Адамс Дж. С. (ред.). Нью-Йорк, Academic Press, стор 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N and Chiba H: білки щільного з’єднання claudin{{1 }} і -12 мають вирішальне значення для залежного від вітаміну D Ca2 плюс поглинання між ентероцитами. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M, and Li YC: Нова роль рецептора вітаміну D у підтримці цілісності кишкового бар’єру слизової оболонки. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Вітамін D і імунна функція слизової оболонки. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S і Zlotogorsky A: Ендокринний контроль експресії кератину. Біологічні аналізи 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN і Slominski AT: 20-Гідроксивітамін D3, продукт гідроксилювання вітаміну D3 цитохромом P450scc, стимулює диференціацію кератиноцитів. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E та Ravid A: Запальна реакція кератиноцитів та її модуляція вітаміном D: роль сигнальних шляхів MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Бахар-Шані К., Ревід А. та Корен Р.: Посилення вироблення MMP- 9 за допомогою TNF у кератиноцитах та його ослаблення вітаміном D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R і Ravid A: Вітамін D захищає кератиноцити від шкідливого впливу іонізуючого випромінювання. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R і Ravid A: Запрограмована клітинна смерть стресових кератиноцитів та її інгібування вітаміном D: роль сигнальних шляхів смерті та виживання. Апоптоз 11(4): 519-534, 2006.

39 Корен Р., Ліберман У.А., Марон Л., Новогродський А. та Ревід А: 1,25-Дигідроксивітамін D3 діє безпосередньо на лімфоцити людини та перешкоджає клітинній відповіді на інтерлейкін-2. Імунофармакологія 18(3): 187-194, 1989.

40 Гомбарт А. Ф.: шлях протимікробного пептиду вітаміну D і його роль у захисті від інфекції. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H, and Gudmundsson GH: Експресуються людські антимікробні та хемотаксичні пептиди LL-37 і альфа-дефензини специфічними популяціями лімфоцитів і моноцитів. Кров 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C, and Bals R: Антимікробний пептид LL-37 модулює запальну та захисну реакцію організму нейтрофілів людини. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH і Agerberth B: Антимікробні пептиди, важливі для вродженого імунітету. 278(20) ЛЮТОГО: 3942-3951, 2011.

44 Кай-Ларсен Ю. та Агерберт Б. Роль багатофункціонального пептиду LL-37 у захисті господаря. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Янг Д., Чертов О. та Оппенгейм Дж. Дж.: Роль протимікробних пептидів і білків ссавців у пробудженні вродженого захисту господаря та адаптивного імунітету. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Аллакер Р. П.: Захисні пептиди господаря_Міст між вродженою та адаптивною імунними реакціями. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ і Hancock RE: Імуномодулюючі властивості дефензинів і кателіцидинів. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD, and Gallo RL: Захисний пептид господаря кателіцидин необхідний для опосередкованого NK-клітинами пригнічення росту пухлини. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Кемпбелл Г.Р. і Спектор С.А.: індукція аутофагії вітаміном D інгібує як Mycobacterium tuberculosis, так і вірус імунодефіциту людини типу 1. Аутофагія 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F і Malaguarnera L: вітамін D3: корисний імуномодулятор. Імунологія 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM, and Nizet V: ClpX сприяє вродженій стійкості до захисних пептидів і вірулентності фенотипи Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Фабрі М, Стенгер С, Шин Д.М., Юк Дж.М., Лю П.Т., Реалегено С., Лі Х.М., Круцік С.Р., Шенк М., Зілінг П.А., Телес Р., Монтойя Д., Айєр С.С., Брунс Х., Левінсон Д.М., Холліс Б.В., Хьюісон M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR, and Modlin RL: Вітамін D необхідний для опосередкованої IFN{1}}антимікробної активності людських макрофагів. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C і Winkler S: Модуляція експресії рецепторів Fc IgA, IgE та IgG на мононуклеарних фагоцитах людини за допомогою 1,25-дигідроксивітаміну D3 та цитокінів. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L і Fanger MW: Експресія рецепторів для IgA на моноцитах людини та оброблених кальцитріолом клітинах HL-60. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF і Fanger MW: IgA-опосередкована ефекторна функція клітин HL{1}} після лікування кальцитріолом. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Контроль адаптивного імунітету за допомогою агоністів рецепторів вітаміну D. В: Вітамін D. Третє видання. Фельдман Д., Пайк Дж. В. та Адамс Дж. С. (ред.). Нью-Йорк, Academic Press, стор 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z, and Yoshie O: 1,25-дигідроксивітамін D3 індукує експресію CCR10 у В-клітинах людини, що остаточно диференціюються. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Деретик В. і Левін Б. Аутофагія, імунітет і мікробні адаптації. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Деретик В. Аутофагія як парадигма вродженого імунітету: розширення сфери застосування та репертуару рецепторів розпізнавання образів. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Кромер Г, Маріньо Г і Левін Б: Аутофагія та інтегрована реакція на стрес. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I and Codogno P: Autophagy in health and disease. 1. Регулювання та значення аутофагії: Огляд. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 О JE та Lee HK: Аутофагія у вродженому розпізнаванні патогенів та адаптивному імунітеті. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Левін Б і Кромер Г: Аутофагія в патогенезі захворювання. Cell 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S і Sun J: Вітамін D, рецептор вітаміну D і макроаутофагія при запаленні та інфекції. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Чой А.М.К., Райтер С.В. і Левін Б.: Аутофагія в здоров’ї та хворобах людини. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F and Jäättelä M: Аналог вітаміну D EB1089 викликає драматичні лізосомальні зміни та рецидив 1- опосередкована аутофагічна загибель клітин. Диференціація клітинної смерті 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-активована протеїнкіназа. Універсальний регулятор аутофагії. Автофагія 3(4): 381-383, 2007.

68 Глік Д., Барт С. і Маклеод К.Ф.: Аутофагія: клітинні та молекулярні механізми. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W і He YW: Макроаутофагія в розвитку та функції Т-лімфоцитів. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N, and Lafont F: Убіквітилація та аутофагія в боротьбі з бактеріальними інфекціями та відповідними реакціями. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M і Klein L: Аутофагія та утворення Т-клітин у тимусі: їжте себе, щоб пізнати себе. Клітинний цикл 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Вінярська М., Біл Дж., Новіс Д. і Голаб Дж.: Протеолітичні шляхи, що беруть участь у модуляції рівнів CD20. Автофагія 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S і Philpott DJ: Білки Nod зв'язують бактеріальне відчуття та аутофагію. Автофагія 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K і Reiner NE: Кількісний аналіз злиття фаголізосом в інтактних клітинах: інгібування мікобактеріальним ліпоарабіноманнаном і порятунок 1,25-дигідроксивітаміном D{{3} }фосфоінозитид 3- кіназний шлях. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Юк Дж.М., Шин Д.М., Лі Х.М., Ян К.С., Джин Х.С., Кім К.К., Лі З.В., Лі Ш., Кім Дж.М. та Джо Е.К.: Вітамін D3 індукує аутофагію в моноцитах/макрофагах людини через кателіцидин. Клітинний мікроб-господар 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 поєднує аутофагію, апоптоз і диференціацію. Автофагія 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Негативна регуляція аутофагії. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Чандра Г, Селварадж П, Джавахар М.С., Банурекха В.В. і Нараянан П.Р.: Вплив вітаміну D3 на фагоцитарний потенціал макрофагів із живими мікобактеріями туберкульозу та лімфопроліферативну відповідь при туберкульозі легень. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Абу-Амер Y і Бар-Шавіт Z: Порушення диференціації макрофагів кісткового мозку при дефіциті вітаміну D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C, and Mathieu C: 1,25-Дигідроксивітамін D3 зменшує запальну та Т-клітинну стимулюючу здатність макрофагів через IL-10-залежний механізм. Імунобіологія 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Токуда Н і Леві Р.Б.: 1,25-Дигідроксивітамін D3 стимулює фагоцитоз, але пригнічує експресію антигену HLA-DR і CD13 у мононуклеарних фагоцитах людини. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM і Stephens DS: Антимікробні пептиди та ендотоксин пригнічують вивільнення цитокінів і оксиду азоту, але посилюють реакцію респіраторного вибуху в людських і мишачих макрофагах. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V, and Banchereau J: Дендритні клітини та цитокіни при запальних та аутоімунних захворюваннях людини. Цитокіновий фактор росту Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R і Hu J: Роль дендритних клітин в індукції регуляторних Т-клітин. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K and Nussenzweig M: Функція дендритних клітин in vivo під час стаціонарного стану: роль у периферійній толерантності. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Сінгх В.К., Мехротра С. і Агарвал С.С.: парадигма цитокінів Th1 і Th2. Його значення для аутоімунітету та алергії. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Альбертс Б., Джонсон А., Льюїс Дж., Рафф М., Робертс К. і Уолтер П. Адаптивна імунна система. В: Молекулярна біологія клітини. Андерсон М і Гранум С (ред.). Нью-Йорк, Garland Science, стор 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C, and Drexhage HA: 1- ,25-Дигідроксивітамін D3 (1,25(OH)(2)D(3)) перешкоджає дозріванню повністю активні незрілі дендритні клітини з моноцитів. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Адлер Г. С. і Стейнбрінк К. Толерогенні дендритні клітини у здоров’ї та хворобах: друг і ворог! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J і Yong VW: Переважання поляризації Th2 вітаміном D через STAT6-залежний механізм. J Нейрозапалення 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K і Sansom DM: 1,25- дигідроксивітамін D3 та інтерлейкін-2 поєднуються, щоб пригнічують вироблення Т-клітинами запальних цитокінів і сприяють розвитку регуляторних Т-клітин, що експресують CTLA-4 і FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Афзалі Б., Мітчелл П., Лехлер Р.І., Джон С. і Ломбарді Г. Серія трансляційних міні-оглядів клітин Th17: індукція виробництва інтерлейкіну -17 регуляторними Т-клітинами. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W, and Pieber TR: Добавки вітаміну D і регуляторні Т-клітини у начебто здорових суб’єктів: лікування вітаміном D аутоімунних захворювань? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Петерсон Р.А.: Регуляторні Т-клітини: різноманітні фенотипи, невід'ємні для імунного гомеостазу та пригнічення. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC, and Schultze JL: Регуляторні дендритні клітини: існує більше, ніж просто імунна активація. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Манке К., Рінг С., Бедке Т., Караханова С. та Енк А. Г.: Взаємодія регуляторних Т-клітин з антигенпрезентуючими клітинами в стані здоров’я та хвороби. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A і Kolls JK: Вітамін D3 послаблює відповіді Th2 на Aspergillus fumigatus, встановлені CD4 плюс Т-клітинами пацієнтів з кістозним фіброзом і алергічним бронхолегеневим аспергільозом. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N and Geisler C: Вітамін D контролює сигналізацію Т-клітинного рецептора антигену та активацію Т-клітин людини. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O and Peterlik M: Регуляторні ефекти 1,25-дигідроксивітаміну D3 на виробництво цитокінів лімфоцитів периферичної крові людини. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Чому Т-клітини експресують рецептор вітаміну D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y і Dong C: Вітамін D пригнічує вироблення цитокінів Th17, індукуючи експресію гомологічного білка C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S and Youssef S: 1,25-Дигідроксивітамін D(3) покращує аутоімунітет Th17 через транскрипційна модуляція інтерлейкіну- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A, and Hawrylowicz CM: 1, 25- Дигідроксивітамін D3 сприяє експресії CD200 периферичними та резидентними Т-клітинами людини. . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D і Daynes RA: Ліганди TLR, які стимулюють метаболізм вітаміну D3 в активованих мишачих дендритних клітинах, можуть функціонувати як ефективні ад’юванти слизової оболонки для підшкірно введених вакцин. Вакцина 26(5): 601-613, 2008.

105 Іванов А.П., Драгунський Є.М., Чумаков К.М.: 1,25- Дигідроксивітамін D3 посилює системну та слизову імунну відповідь на інактивовану поліовірусну вакцину у мишей. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Ю. С., Брюс Д., Фроіку М., Вівер В. і Канторна М. Т.: Збій у самонаведенні Т-клітин, зниження внутрішньоепітеліальних лімфоцитів CD4/CD8 і запалення в кишечнику мишей KO з рецептором вітаміну D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR та Choi I: Різноманітні функції VDUP1 у клітинній проліферації, диференціації та захворюваннях. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Фалларіно Ф. і Громанн У.: Використання стародавнього інструменту для розпалювання та поширення імунної толерантності: IDO як індуктор і підсилювач регуляторних функцій Т-клітин. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Дельгадо М. Створення толерогенних дендритних клітин нейропептидами. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Спадоні І, Ілієв І. Д., Россі Г. та Решіньо М.: Дендритні клітини виробляють TSLP, який обмежує диференціацію клітин Th17, сприяє розвитку Treg і захищає від коліту. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Кларк Д. А.: Сигнальні молекули толерантності. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F і Münz C: нецитотоксичні функції природних клітин-кілерів: пряме обмеження патогенів і допомога адаптивному імунітету. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM and Ugolini S: Innate or adaptive immunity? Приклад природних клітин-кілерів. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Брейді Дж., Каротта С., Тонг Р.П., Чан К.Дж., Хаякава Ю., Сміт М.Дж. та Натт С.Л.: Взаємодія багатьох цитокінів контролює дозрівання NK-клітин. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M і Cavaillon JM: Природні клітини-кілери (NK) у антибактеріальному вродженому імунітеті: ангели чи дияволи? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L, and Vivier E: Натуральні клітини-кілери та дендритні клітини: "l'union fait la force". Кров 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L і Liberman UA: 1,25(OH)2D3 підвищує цитотоксичність і екзоцитоз у лімфокін-активованих клітинах-кілерах. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Зафірова Б., Венсвен Ф.М., Гулін М. і Поліч Б.: Регулювання функції та диференціювання імунних клітин рецептором NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Джаміль К. М. та Хаку С. І.: взаємодія KIR/HLA та патогенний імунітет. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Бен-Еліягу С.: Чи можемо ми справді знати, чи стресор збільшує чи зменшує активність природних клітин-кілерів? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Мерон Дж., Тішлер Ю., Шаашуа Л., Розенн Е., Леві Б., Меламед Р., Готліб Н., Матцнер П., Горскі Л. та Бен-Еліяху С.: PGE(2) пригнічує активність NK in vivo безпосередньо та через гормони надниркових залоз: Ефекти що не можна відобразити оцінкою цитотоксичності NK ex vivo. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Імуномодулююча роль 1,25-дигідроксивітаміну D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Канено Р., Дуарте А. Дж. і Бореллі А. Активність природного вбивці при експериментальному приватному рахіті. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: інгібування цитотоксичності та диференціювання природних клітин-кілерів людини та активованих лімфокінами клітин-кілерів вітаміном D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C і Demignon J: Вплив кальцитріолу на цитотоксичність лімфоцитів периферичної крові. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE і Lefebvre P: Модуляція хемотаксису еозинофілів, індукованого аутокринними клітинами NK, хемотаксисом еозинофілів, індукованим інтерлейкіном-15 і вітаміном D3: можливий перехресний вплив NK-кеозинофілів через IL-8 у патофізіології алергії риніт. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F, and Durantez A: Регулювання цитотоксичності природних кілерів за допомогою 1,25- дигідроксивітаміну D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T, and Uchino H: 1, 25-Дигідроксивітамін D3 посилює регуляцію рецептора інтерлейкіну-2 (p55) інтерлейкіном-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Кесада Дж.М., Серрано І., Боррего Ф., Мартін А., Пенья Дж. і Солана Р.: Вплив кальцитріолу на природні клітини-кілери від гемодіалізованих і здорових суб’єктів. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P, and Darcy F: 1,25- Дигідроксивітамін D3 регулює синтез -глутамілтранспептидази та глутатіону в первинних астроцитах щурів. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M, and Flores-Arce M: Додавання вітаміну D модулює цинк у крові та тканинах, глутатіон печінки та біохімічні параметри крові у щурів з діабетом на дієті з дефіцитом цинку. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Балог Г, де Боланд А.Р., Боланд Р. і Барджа П. Вплив 1,25(OH)2-вітаміну D(3) на активацію природних клітин-кілерів: роль протеїнкінази С і позаклітинного кальцію. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Лі К.Н., Кан Х.С., Чон Дж.Х., Кім Е.М., Юн С.Р., Сон Х., Лю С.Й., Піао Ч.Ж., Кім СУ, Хан Ю.Х., Сон С.С., Лі Ю.Х., Сон К.С., Кім Ю.М., Ю.Д.Й. та Чой І. VDUP1 необхідний для розвитку природних клітин-кілерів. Імунітет 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT клітинна самореактивність: еволюційний головний ключ імунного гомеостазу? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y та Fowke KR: Інваріантні клітини NKT: регуляція та функція під час вірусної інфекції. Патогени PLOS 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Механізми, що лежать в основі впливу вітаміну D на імунну систему. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B, and Gorski J: Динаміка розвитку DN iNKT тимуса після вибору. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S і Cantorna MT: Рецептор вітаміну D необхідний для розвитку клітин iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A та Borggrefe T: Важлива роль медіаторної субодиниці MED 1 у незмінному розвитку природних Т-клітин-кілерів. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB і Teyton L: Біологія клітин NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Бреннан П.Дж., Татітурі Р.В.В., Брігл М., Кім Е.Й., Тулі А., Сандерсон Дж.П., Гадола С.Д., Хсу Ф.Ф., Бесра Г.С. та Бреннер М.Б.: незмінні природні Т-клітини-кілери розпізнають ліпідний власний антиген, індукований сигналами мікробної небезпеки. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N, and Maizel AL: Requirements for induction of vitamin D-mediated gen regulatory in normal human B- лімфоцити. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM і LeRoith T: Регуляторні Т-клітини при артерівірусній та коронавірусній інфекціях: чи захищають вони від хвороби чи посилюють її? Віруси 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC, and Rowe M: Перехід від латентної інфекції до продуктивної в В-клітинах, інфікованих вірусом Епштейна-Барра, пов’язаний із сенсибілізацією до знищення NK-клітин. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM та Wiltrout RH: Роздвоєння особистості клітин NKT при злоякісних, аутоімунних та алергічних розладах. Імунотерапія 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H, and Taniguchi M: Розвиток і функціонування природних Т-клітин-кілерів, що продукують TH{{ 3}} і TH17-цитокіни. Біологія PLoS 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B, and Al-Shamkhani A: Інваріантні NKT-клітини сприяють CD8 плюс цитотоксичні Т-клітинні відповіді, індукуючи експресію CD70 на дендритних клітинах . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S і Monneaux F: Лікування ритуксимабом долає зменшення кількості регуляторних клітин iNKT у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J і Cantorna MT: Регуляція вітаміном D імунної функції в кишечнику: чому Т-клітини мають рецептори вітаміну D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S і Cantorna MT: Епігенетичне зменшення клітин iNKT після внутрішньоутробного дефіциту вітаміну D у мишей. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L and Joyce S: IL-15 регулює гомеостаз і кінцеве дозрівання клітини NKT. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T і Schluns K: Транс-презентація IL-15 кишковими епітеліальними клітинами сприяє розвитку CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W та Liu Y: Нові функції мишачих клітин B1: активна фагоцитарна та мікробіцидна здатність. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L і Cao X: Регуляторні дендритні клітини програмують B-клітини на диференціацію в регуляторні B-клітини CD19hiFc IIbhi через IFN- і CD40L. Кров 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL і Kearney JF: Пов’язаний з кателіном антимікробний пептид по-різному регулює функцію Т- і В-клітин. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K і Hancock RE: Нове розуміння модуляції кателіцидину адаптивного імунітету. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S і Lipsky PE: Модулюючі ефекти 1,25-дигідроксивітаміну D3 на диференціацію В-клітин людини. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A and Worm M: 1,25-Дигідроксивітамін D3 порушує активацію NF-kB у наївних В-клітинах людини. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Галлі Г, Піттоні П, Тонті Е, Мальцоне С, Уемацу Ю, Тортолі М, Майоне Д, Вольпіні Г, Фінко О, Нуті С, Таваріні С, Деллабона П, Раппуолі Р, Касораті Г і Абріньяні С: інваріантні клітини NKT підтримують специфічні відповіді В-клітин і пам'ять. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A, and Karlsson MC: Запальний цитокін IL-18 індукує самореактивні вроджені реакції антитіл, що регулюються природним кілером T - клітини. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G and Dellabona P: Фолікулярні допоміжні клітини NKT індукують обмежені відповіді В-клітин і формування зародкового центру за відсутності CD4( плюс ) Допомога Т-клітин. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ та Singh RR: Гомеостатична регуляція В-клітин маргінальної зони інваріантними природними Т-клітинами-кілерами. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ та Singh RR: Інваріантні клітини NKT інгібують аутореактивні B-клітини контактно- та CD1d-залежним способом. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F і Faveeuw C: Роль В-лімфоцитів маргінальної зони в інваріантній активації клітин NKT. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC і Mauri C: Презентація ліпідного антигену CD1d плюс B-клітинами має важливе значення для підтримки незмінних природних Т-клітин-кілерів. Імунітет 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S і Cheetham T: Поліпшення статусу вітаміну D у дорослих з дефіцитом вітаміну D пов’язане з покращеною окислювальною функцією мітохондрій у скелетних м’язах. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S і Dirksen RT: Симбіоз саркоплазматичної мережі та мітохондрій: двонаправлена ​​передача сигналів у скелетних м’язах. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L і Lindh JD: Вітамін D та інфекції дихальних шляхів: систематичний огляд і мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD та Andersson J: Добавки вітаміну D3 у пацієнтів із частими інфекціями дихальних шляхів: рандомізоване та подвійне сліпе інтервенційне дослідження . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE і Hawrylowicz CM: Вітамін D і захворювання легенів. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R, and Chan A: Низький рівень вітаміну D і підвищена імунореактивність проти вірусу Епштейна-Барра перед першим клінічним проявом множинних склероз. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Мілі М. А., Ньюсом С., Грінберг Б. М., Вінгерчук Д., Калабрезі П. і Леві М.: низький рівень вітаміну D у сироватці крові та рецидивуючі запальні захворювання спинного мозку. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL і Ascherio A: Вітамін D і розсіяний склероз: епідеміологія, імунологія та генетика. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Смолдерс Дж., Шуурман К.Г., ван Стрієн М.Е., Меліф Дж., Хендріккс Д., Хол Е.М., ван Іден С., Лучетті С. і Хуітінга І.: Експресія рецептора вітаміну D і метаболічних ферментів у тканині мозку, ураженій розсіяним склерозом. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ і Duarte AL: 25-Рівні гідроксивітаміну D3 у пацієнтів із системним червоним вовчаком і його зв’язок із клінічними параметрами та лабораторними дослідженнями. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S і Belz GG: Вітамін D для профілактики захворювань? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (німецькою мовою)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS і Trump DL: Вітамін D і рак: клінічні аспекти. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K and Badenhoop K: Порушення активації та асоціації вітаміну D з гаплотипами CYP24A1 при диференційованій карциномі щитовидної залози. Щитовидна залоза 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A та Sypniewska G: 25(OH)D3 у пацієнтів з раком яєчників та його кореляція з виживанням. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya, Abou-Raya S та Helmii M: Вплив добавок вітаміну D на запальні та гемостатичні маркери та активність захворювання у пацієнтів із системним червоним вовчаком: Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.