Вітамін D, старіння клітин і хронічні захворювання нирок: чого не вистачає в цьому рівнянні?

Анотація:Із збільшенням тривалості життя в багатьох країнах також зростає поширеність вікових захворювань. Передбачається, що хронічна хвороба нирок стане другою причиною смерті в деяких країнах до кінця століття. Важлива проблема схвороби нирокце відсутність біомаркерів для раннього виявлення пошкодження або прогнозування прогресуванняниркова недостатність. Крім того, поточні методи лікування лише уповільнюють прогресування захворювання нирок, тому потрібні кращі засоби. Доклінічні дослідження показали участь активації механізмів клітинного старіння в природному старінні таураження нирок. Інтенсивні дослідження шукають нові методи лікуванняхвороби нирока також для лікування старіння. У цьому сенсі багато експериментальних доказів підтверджують, що лікування вітаміном D або його аналогами може мати плейотропний захисний ефект уураження нирок. Крім того, дефіцит вітаміну D був описаний у пацієнтів із захворюваннями нирок. Тут ми розглядаємо нещодавні докази зв’язку міжГлікозид цистанхета захворювання нирок, пояснюючи основні механізми дії вітаміну D, приділяючи особливу увагу модуляції механізмів клітинного старіння.

Ключові слова: вітамін D; клітинне старіння; біологічне старіння;передчасне старіння; хронічні захворювання нирок

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ДІЗНАТИСЯ 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE ДЛЯХРОНІЧНИЙЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК

1. Введення

Останні десятиліття стали свідками різкого збільшення очікуваної тривалості життя в усьому світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), до 2030 року кожен шостий чоловік буде старше 60 років, а до 2050 року цей показник зросте до 22%. На жаль, таке збільшення тривалості життя людини пов'язане зі зростанням захворювань, пов'язаних з віком, таких як цукровий діабет 2 типу, хвороба Альцгеймера, серцево-судинні захворювання та хронічнізахворювання нирок(ХХН). Серед цих захворювань ХХН є однією з найбільш швидкозростаючих глобальних причин смерті, і очікується, що вона стане п’ятою за поширеністю причиною смерті в усьому світі до 2040 року, підвищившись наприкінці століття до другої позиції [1]. ХХН є поширеним, прогресуючим і необоротним розладом [2]. Спосіб життя та медикаментозне втручання (наприклад, інгібітори SGLT2 та інгібування АПФ або блокада рецепторів ангіотензину ІІ типу 2) наразі є наріжним каменем лікування ХХН. Проте вони недостатньо запобігають прогресуванню захворювання. Таким чином, існує великий попит на кращі варіанти лікування, які зупиняють прогресування ХХН і навіть повертають назад ХХН. Крім того, бракує методів лікування гострогоураження нирок(ГПН), які можуть запобігти або затримати розвиток ХХН [3–5]. Крім того, ХХН залишається недостатньо діагностованою та недостатньо лікуваною, а біомаркери необхідні для раннього виявлення ураження нирок або для кращого прогнозування прогресування [3–5]. Нарешті, ХХН характеризується передчасним старінням скелетної, імунної та серцево-судинної систем. Навіть у дітей із захворюваннями нирок розвивається атеросклероз, демонструючи двонаправлений зв’язок між старінням і ХХН [1], що свідчить про те, що ХХН можна розглядати як клінічну модель передчасного старіння.

Старіння є природним і складним процесом, що призводить до порушення фізіологічних функцій усіх клітин, тканин і, нарешті, органів, що призводить до втрати гомеостазу. Ознаки фенотипу старіння включають геномну нестабільність, вкорочення теломер, епігенетичні зміни, втрату протеостазу, порушення регуляції шляхів сенсора поживних речовин, мітохондріальну дисфункцію, виснаження стовбурових клітин, змінений міжклітинний зв’язок, хронічне запалення, дисбіоз і старіння [6,7]. Ці зміни також відбуваються при вікових захворюваннях, які мають подібні патогенні процеси, як описано у ХХН. Нині інтенсивні дослідження зосереджені на розшифровці механізмів старіння та пошуку нових терапевтичних стратегій лікування вікових розладів та збільшення тривалості життя [8,9]. Цікаво, що деякі з цих терапевтичних варіантів можуть також полегшити пошкодження нирок, як ми обговорюємо нижче.

Ендокринна система вітаміну D є важливим регулятором різноманітних фізіологічних функцій в організмі людини. Окрім його ролі у підтримці балансу кальцію та здоров’я кісток, було виявлено, що він має численні нешкілетні ефекти. Багато імунних клітин, включаючи дендритні клітини, макрофаги, Т- і В-клітини, можуть виробляти вітамін D і експресувати рецептор вітаміну D, демонструючи взаємозв’язок вітаміну D та імунної системи [10,11]. Нещодавні доклінічні дослідження підкреслили сприятливий ефект лікування вітаміном D або його аналогами при запальних захворюваннях через протизапальну дію, включаючи його здатність модулювати експресію генів, залучених до регуляції імунної системи або прозапальних факторів [12]. ,13]. Нирки є основними регуляторами ендокринної системи вітаміну D, відіграючи ключову роль у регуляції системного активного рівня вітаміну D. Тубулярні епітеліальні клітини відповідають за продукцію активної форми вітаміну D, 1,25(OH)2VD3 або кальцитріолу [14–20]. У пацієнтів із ХХН відбувається поступове зниження здатності нирок виробляти 1 -гідроксилазу, що призводить до зниження активації вітаміну D. Це призводить до зниження рівня вітаміну D у крові, що може призвести до різних ускладнення здоров'я. Дефіцит вітаміну D пов’язаний з кількома захворюваннями, включаючи рак, хворобу Альцгеймера, цукровий діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання, аутоімунні захворювання та старіння [14–20].

Тут ми розглядаємо останні дані про взаємозв’язок між вітаміном D, ХХН і старінням. Крім того, розглядаються нові докази щодо плейотропних ефектів лікування ХХН вітаміном D або його аналогами, описуючи механізми, що лежать в основі вітаміну D, приділяючи особливу увагу модуляції механізмів клітинного старіння.

2. Клітинне старіння при біологічному старінні та вікових розладах

Під час природного біологічного процесу старіння як зовнішні, так і внутрішні агенти можуть спричиняти накопичувальні пошкодження в клітинах, що призводить до активації механізмів клітинного старіння [21]. Клітинне старіння – це процес, коли клітини зменшують свою проліферативну здатність і більше не здатні ділитися, у зв’язку з такими унікальними характеристиками, як сплощена та збільшена морфологія, підвищена експресія інгібіторів клітинного циклу та підвищена активність β-галактозидази, пов’язана зі старінням [22] . Слід зазначити, що надмірне накопичення старіючих клітин у різних органах і біологічних системах призводить до функціонального зниження [6,7]. Фенотип старіння характеризується аберантним секретомом, відомим як асоційований зі старінням секреторний фенотип (SASP). Компоненти SASP включають прозапальні цитокіни, профібротичні фактори та позаклітинні везикули [23–25]. Ці фактори, що виділяються старіючими клітинами, можуть діяти на навколишні клітини, викликаючи вторинне старіння [22], таким чином сприяючи посиленню та прогресуванню пошкодження. Подальші дослідження в цій галузі дають можливість розробити нові терапевтичні підходи, включаючи інгібітори клітинного циклу або компоненти SASP, а також усунення старіючих клітин.

Під час біологічного та передчасного старіння механізми, пов'язані зі старінням, активуються у всіх типах клітин всього організму. Це означає значні наслідки для імунної системи, викликаючи дві основні події. По-перше, спостерігається незначне запалення, відоме як запалення [26], а по-друге, спостерігається зниження вроджених і адаптаційних функцій, яке називається імуностарінням [27,28]. Це підкреслює актуальність поглиблення розуміння взаємозв’язку між імунними клітинами та старінням. Тим не менш, старіння необхідне для правильного підтримання тканин, органів і фізіологічних процесів, таких як ембріогенез, розвиток і загоєння ран [22,29,30]. Крім того, молекулярні та клітинні механізми, пов’язані зі старінням, також можуть бути активовані у відповідь на пошкодження та задіяні як у дезадаптивних реакціях, так і в ендогенних механізмах відновлення, як описано при пошкодженні нирок [2]. Складність цих механізмів підкреслює важливість майбутніх досліджень у цій галузі.

Старіння: молекулярний погляд

Клітинне старіння є ознакою старіння. Цей процес може бути викликаний різними типами пошкоджень, включаючи активацію онкогенів, шлях реакції на пошкодження ДНК (DDR) [31], вкорочення теломер, пошкодження мітохондрій, вірусну або бактеріальну інфекцію, виробництво активних форм кисню (АФК), дисбаланс поживних речовин і механічне навантаження [22,32]. Для старіючих клітин характерна постійна зупинка клітинного циклу у фазах G1 або G2, опосередкована активацією білка-супресора пухлини р53, інгібіторів циклінзалежних кіназ CDKN2A/p16 і CDKN1A/p21, а також ретинобластоми{ білки родини {11}} (RB1) [21]. Активація клітинного старіння провокує кілька внутрішньоклітинних метаболічних і функціональних змін, включаючи дисфункцію мітохондрій і окисно-відновний дисбаланс разом із перепрограмуванням транскрипції, що призводить до зміни фенотипу. Як було зазначено раніше, однією з ключових особливостей старіючих клітин є специфічний секретом, SASP. Багато компонентів SASP регулюються транскрипційними факторами NF-κB і C/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33–35], що свідчить про те, що націлювання на активацію цих транскрипційних факторів можна використовувати як стратегію проти старіння. SASP містить ядро ​​факторів росту, цитокінів і хемокінів, але його склад залежить від типу клітини та тригерного стимулу. Хоча ознаки транскриптому старіння були виявлені [36], нещодавнє дослідження, засноване на протеоміці, показало відсутність кореляції між транскриптомом і протеомом [37]. Тим не менш, автори ідентифікували основний SASP, що складається з білків GDF15, STC1, SERPIN і MMP1, які можна використовувати як маркери старіння плазми [36]. Необхідні подальші дослідження для подальшої ідентифікації та визначення маркерів старіння, які можуть відрізнятися залежно від тканини та патологічного стану.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop